AT165045B

AT165045B - Verfahren zur Herstellung von Imidazolinen

Info

Publication number: AT165045B
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1946-03-13
Filing date: 1947-03-21
Publication date: 1950-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Imidazoline
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2- (N-Aryl-Naralkyl-aminoalkyl)-imidazolinen. Diese Verbindungen wie z. B. das 2- (N-Phenyl-N-benzyl- aminomethyl)-imidazolin sind antiallergisch wirksam.

Nach dem Verfahren des Stammpatentes werden die genannten Imidazoline dadurch erhalten, dass man auf einen reaktionsfähigen Ester von 2-Oxyalkyl-imidazolinen ein N-Aryl-aralkylamin einwirken lässt.

Es wurde nun gefunden, dass die gleichen Imidazoline auch gewonnen werden, wenn man N-Aryl-N-aralkyl-amino-alkancarbonsäuren oder ihre Derivate mit aliphatischen 1, 2-Diaminen umsetzt.

Als Derivate der Säuren können z. B. Imido- äther, Imidhalogenide, Thioamide, Thioimido- äther, Amide, Ester, Halogenide und Amidine verwendet werden. Sofern diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe zu benützen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, dass sie im Laufe der Umsetzung entstehen. So ist es besonders vorteilhaft, an Stelle der Thioamide die entsprechenden Nitrile in Gegenwart von Schwefelwasserstoff umzusetzen.

Dabei kann der Schwefelwasserstoff auch im Verlaufe der Reaktion aus Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Phosphorpentasulfid, Alkalisulfide, Ammoniumsulfiden, Eisensulfid oder Aluminiumsulfid, gegebenenfalls in Gegenwart von geringen Mengen Wasser, gebildet werden. Besonders überraschend ist, dass nicht die Menge Schwefelwasserstoff benötigt
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ist.

Die Versuchsbedingungen können je nach den Ausgangsstoffen verschieden sein. So lässt sich die Umsetzung in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Kondensationsmitteln bei niederer oder höherer Temperatur und verschiedenen Drucken durchführen. Ferner kann die eine Reaktionskomponente im Über- schuss verwend t wrn, eme vorteilhafte Aus- führungafb m des Verfahrens besteht z. B. darin, dass bei der Umsetzung der N-Aryl-N-aralkylamino-alkancarbonsäuren ein Überschuss an 1,2Diaminen zur Anwendung gelangt.

Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel Verwendung finden.

Beispiel 1 : 25-6 Teile Phenyl-benzyl-amino-
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stündiges Erhitzen mit einer mit Ammoniak und Schwefelwasserstoff gesättigten abs. alkoholischen Lösung bei 120 C) werden mit 21 Teilen 55% igem Äthylendiamin langsam auf 130 0 auf geheizt.

Sobald eine Reaktion feststellbar ist, kühlt man auf 1000 und setzt zwecks Absaugen von entstehendem Ammoniak und Schwefelwasserstoff leichtes Vakuum an. Nach dem Nachlassen der Gasentwicklung wird ganz zur Trockne verdampft, abgekühlt, mit 200 Teilen n-Salzsäure verrührt und abfiltriert. Das Filtrat alkalisiert man hierauf mit Ammoniak, wobei ein Öl ausfällt, das in Chloroform aufgenommen wird.

Die über Pottasche getrocknete ChloroformLösung hinterlässt beim Eindampfen das 2- (N-Phenyl-N-benzyl-aminomethyl)-imidazolin.

Nach Umlösen aus Essigester schmilzt es bei 120-121 o.

Beispiel 2 : In eine auf 0" gekühlte Lösung von 2-6 Teilen 98% igem Äthylendiamin in 50 Teilen abs. Alkohol werden unter Rühren 15-3 Teile Benzylphenylglycin-thioimidoäthyl- äther-dihydrochlorid (erhalten aus Phenyl-benzylamino-acetonitril und Aethylmercaptan in Chloroform durch Einleiten von zwei Molaequivalenten
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Äther) eingetragen. Die Reaktionsmischung lässt man einige Stunden bei 00, dann bei Raum- temperatur stehen. Hierauf wird auf 60 erwärmt, von entstandenem Ammoniumchlorid abfiltriert und das mit Salzsäure leicht congosauer gestellte Filtrat eingedampft. Umkristallisieren aus 80 Teilen abs.

Alkohol führt zum Hydrochlorid des 2-(N-Phenyl-N-benzyl-aminomethyl)-imidazolin vom F. 227-229.

An Stelle des mit Äthylmercaptan gewonnenen Thiomidoäthers kann auch der mit abs. Alkohol herstellbare Imidoäther als Ausgangsstoff verwendet werden.

Beispiel 3 : 12 Teile Benzylphenylglycin - verden in 50 Teilen Methanol gelöst und mit 1#5 Teilen Äthylendiamin neutralisiert. Man
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Temperatur unter gleichzeitigem Zutropfen von 20 Teilen Äthylendiamin. Es entweicht zunächst der Methylalkohol, dann Äthylendiamin-hydrat und schliesslich rauchendes Äthylendiamin. Der hinterbleibende gelbe Honig wird in abs. Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure-Lösung eben congosauer gestellt. Man nutscht von wenig ausgefallenen Aethylendiamin-dihydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein. Nun wird der kristallisierte Rückstand mit 500 Teilen Wasser verkocht, die filtrierte Lösung mit Ammoniak alkalisiert und das ausgeschiedene Öl in Äthylenchlorid aufgenommen.

Der ÄthylenchloridAuszug hinterlässt nach dem Trocknen und Eindampfen das 2- (N-Phenyl-N-benzyl-amino- methyl)-imidazolin, das in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure versetzt das Hydrochlorid vom F. 227-229 0 ergibt.

An Stelle des Benzylphenylglycins kann auch ein entsprechender Ester z. B. der mitDiazomethan herstellbare Methylester vom F. 57-58 ver- wendet werden. Anderseits lässt sich dasselbe Endprodukt ausgehend von einem Säurehalogenid des Benzylphenylglycins durch Umsetzung mit Äthylendiamin gewinnen.

Statt Benzyl-phenylglycin oder seine genannten Derivate mit Äthylendiamin umzusetzen, kann man auch von den entsprechenden intermediär entstehenden Acylverbindungen ausgehen und diese mit Wasser abspaltenden Mitteln, wie Calciumoxyd, erhitzen.

Beispiel 4 : 22-2 Teile Phenyl-benzyl-aminoacetonitril, 7-7 Teile Äthylendiamin und 70Teile Alkohol werden unter Eiskühlung mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Die Mischung wird sodann in einem Bombenrohr langsam auf 90-100 erhitzt und zwei bis drei Stunden bei dieser
Temperatur geschüttelt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, zuletzt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in
Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter
Ruhren in 220 Vol.-Teile 0,5 n-Salzsäure ein- getragen und das Methylenchlorid abgetrennt.

Au der wässerigen Lösung fällt nach kurzer Zeit das 2- (N-Phenyl-N-benzyl-aminomethyl)-imida- zolin-hydrochlorid in Form von farblosen
Kristallen, die bei 227-2290 schmelzen. Wird die Schmelzprobe in ein Bad von 200 eingetaucht und rasch aufgeheizt, so schmilzt die Verbindung bei dz
Bei der obigen Umsetzung ist es nicht notwendig, das Gemisch mit Schwefelwasserstoff zu sättigen.
Man kann Mengen verwenden, die theoretisch nicht genügen, um das gesamte Nitnl in das
Thioamid überzuführen.

Statt in einem Bombenrohr zu arbeiten, kann man auch das oben angegebene Gemisch von Nitril, Alkohol und Äthylendiamin unter Durchleiten von Schwefelwasserstoff in einem Kolben unter Rückflusskühlung auf dem Wasserbade erhitzen. An Stelle von Äthylalkohol lassen sich auch andere Alkohole und andere Lösungsmittel wie z. B. Toluol oder Xylol verwenden.

Das Äthylendiamin kann durch monosubstituierte 1, 2-Diamine ersetzt werden, wobei am Imidazolin-Stickstoff substituierte Verbindungen erhalten werden.

Beispiel 8 ton eine Lösung von 22-2 Teilen Phenyl-benzyl-amino-acetonitril und 6. 8 Teilen Äthylendiamin (98') ig) in 70 Teile Alkohol wird C 5 Teile Schwefelwasserstoff eingeleitet. Hierauf kocht man gelinde während vier Stunden auf dem Wasserbad. Nach erfolgter Reaktion wird wie im Beispiel 4 ang.. o, be aufgearbettet, wobei die gleiche Verbirung erhalten wird.

Statt Schwefelwasserstoff kann man auch äquivalente Mengen Natriumsulfid und Äthylendiamin-dihydrochlorid verwenden.

Beispiel 6 : Die Mischung von 22. 2 Teilen Phenyl-benzyl-aminoacetonitril mit 6-8 Teilen Äthylendiamin, 0-5 Teilen Schwefelkohlenstoff und 70 Teilen Alkohol, wird während einigen
Stunden in einem Bombenrohr auf 90-100 erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 4 angegeben ist, wobei 2- (N-Phenyl-N-benzyl- aminomothyl)-imidazolin-hydrochlorid erhalten wird.

An Stelle von Schwefelkohlenstoff können auch
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wie z. B. Phosphorpentasulfid mit Magnesiumoxyd und Natriumsulfat, kristallwasserhaltig, oder 1 Aluminiumsulfid mit kristallisiertem Natriumsulfat, und statt Alkohol Xylol oder Toluol verwendet werden.

Beispiel 7 : 27-6 Teile Phenyl-benzyl-aminoacetamidin-hydrochlorid werden mit 7 Teilen Äthylendiamin in Alkohol auf dem Wasserbad unter Rückflusskühlung bis zum Nachlassen der Ammoniakentwicklung erhitzt. Nach Neutralisieren mit alkoholischer Salzsäure wird von wenig Äthylendiamin-dihydrochlorid abfiltriert und durch Kühlen aus dem Filtrat das 2- (N-
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gewonnen.

Das als Ausgangsstoff verwendete Phenyl-benzyl- amino-acetamidin-hydrochlorid vom F. 165 kann
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chlorid durch Behandeln mit Benzylchlorid in Alkohol gewinnen.

Analog den obigen Beispielen lassen sich auch andere 2-(N-Aryl-N-aralkyl-aminoalkyl)-imidazoline herstellen, wie z. B. :
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methyl]-imidazolin-hydrochlorid. F. 168--169 .

2-[N-(4'-Methoxyphenyl)-N-benzyl-amino- methyl]-imidazolin-hydro-chlorid. F. 206-2080.
2- [N-2'-Äthoxyphenyl)-N-benzyl-amino- methyl]-imidazolin-hydrochlorid. F. 187-188 o.

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Beispiel 8 : 22-2 Teile Phenyl-benzyl-aminoacetonitril, 6-8 Teile Äthylendiamin (98% ig) und 0-25 Teile Schwefelwasserstoff werden auf dem siedenden Wasserbad während drei bis vier Stunden in einem Kolben unter Rückflusskühlung erhitzt. Sodann wird das Reaktionsprodukt zweima ! mit Alkohol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in heissem Essigester gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das Filtrat gekühlt.
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120-121 0 schmelzen.

Statt Schwefelwasserstoff kann eine entsprechende Menge Schwefelkohlenstoff oder ein anderes Schwefelwasserstoff abgebendes Mittel verwendet werden.
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Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat, erhalten z. B. durch Umsetzung von molekularen Mengen von Äthylendiamin und p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Alkohol, wird auf 160 bis 205'während zwei bis vier Stunden erhitzt.

Dabei entweicht Ammoniak. Die Reaktionsmasse wird in Methyläthylketon gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und gekühlt, wobei das 2- (N- Phenyl-N-benzyl-aminomethyl)-imidazolin-mono- p-toluolsulfonat ausfällt es bildet farblose
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Abanderung bes Verfahrens zur Herstellung von Inrdazolinen gemäss Stammpatent Nr. 162924, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Aryl-Naralkyl-amino-alkan-carbonsäuren oder ihre Derivate mit aliphatischen 1, 2-Diaminen umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die N-Phenyl-N-benzyl-aminoessigsäure oder ihre Derivate als Ausgangsstoffe verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Thioamide als Ausgangsstoffe verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrile mi den aliphatischen 1,2-Diaminen unter Zusatz VOL Schwefelwasserstoff umsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Thioimido- äther als Ausgangsstoffe verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Umsetzung der N-Aryl-N-aralkyl-amino-alkan- carbonsäuren einen Überschuss an 1, 2-Diaminen verwendet.