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Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiadiazin-l, l-dioxydverbindungen
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Diejenige Verfahrensvariante, bei welcher das Aminodisulfonylchlorid zuerst in das Amid übergeführt, das Amid dann formyliert und die Verbindung cyclisiert wird, wird bevorzugt, wenn ein Benzothiadiazin- 1, 1-dioxyd ohne Substituenten am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung hergestellt werden soll. Die zweite Verfahrensvariante, bei welcher das Aminodisulfonylchlorid zuerst acyliert, dann in das Amid übergeführt und anschliessend cyclisiert wird, wird bevorzugt, wenn ein Benzothiadiazin-l, l-dioxyd mit einem Substituenten in der 3-Stellung hergestellt werden soll.
Die Chlorsulfonierung von Verbindung I wird in Gegenwart eines Alkalimetallhalogenids, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumchlorid durchgeführt. Für alle praktischen Zwecke kann Natriumchlorid verwendet werden, da es leicht verfügbar und billig ist und die Reaktion in seiner Gegenwart glatt verläuft. Da die Reaktion zwischen diesen Bestandteilen eine sehr heftige ist, wird vorgezogen, die Anilinverbindung zur Chlorsulfonsäure tropfenweise unter Rühren und Kühlung zuzusetzen. Nachdem das ganze Anilinderivat zugegeben ist, wird das Alkalimetallchlorid in kleinen Portionen zugesetzt, um eine langsame Entwicklung von Chlorwasserstoff zu ermöglichen. Anschliessend wird die Mischung auf ungefähr 100 bis 2000 C, vorzugsweise in einem Ölbad, erhitzt.
Das Disulfonylchlorid, II, kann dann in das Disulfamylderivat III, durch Behandlung mit Ammoniak übergeführt werden. Das Ammoniak wird, zur Bildung des entsprechenden Aminobenzoldisulfonamids, im Überschuss zugesetzt und kann vorteilhafterweise in Form von wässerigem oder alkoholischem Ammoniumhydroxyd, flüssigem Ammoniak oder durch Auflösen des Disulfonylchlorids in einem organischen Lösungsmittel und Einleiten von Ammoniakgas in die Lösung zur Bildung der Diamidverbindung zugesetzt werden. Die Diamidverbindung wird dann mit Ameisensäure oder Äthylorthoformiat auf ungefähr 100 bis 150 C erhitzt, wonach das Lösungsmittel vorzugsweise durch Destillation entfernt wird und die Benzothiadiazin-l. l-dioxydverbindung IV erhalten wird, welche sowohl eine Nitro- als eine Sulfonylgruppe im Benzolkern gebunden enthält.
Die Ameisensäure oder das Äthylorthoformiat wird im Überschuss über ein Moläquivalent angewendet.
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Der Nitrosubstituent in Verbindung IV kann dann zur entsprechenden Aminogruppe in an sich bekannter Weise reduziert werden. Die Reduktion kann vorteilhafterweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Platin oder Palladium als Katalysator durchgeführt werden. Platinoxyd erwies sich als besonders geeignet für diese Reaktion, obwohl andere Katalysatoren wie Platin auf einem Träger ebenfalls für die Reduktion der Nitro- zur Aminogruppe unter Bildung der Verbindung VII verwendet werden können.
Anderseits kann die Aminodisulfonylchloridverbindung II mit einem organischen Säurechlorid oder - anhydrid acyliert werden, wobei die Säure vorzugsweise eine niedere aliphatische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure od. dgl., eine einkernige Arylmonocarbonsäure, wie Benzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure od. dgl. darstellt. Diese Reaktion verläuft bei Raumtemperatur sehr glatt und ergibt die N-Acyl-disulfonylchloridverbindung V, welche eine Nitro- sowie eine Sulfonylchloridgruppe im Benzolkern gebunden enthält.
Die Acylierung der Verbindung II kann bei Raumtemperatur oder, wenn gewünscht, unter Erwärmung durchgeführt werden. Es wird mindestens ein Moläquivalent des Acylierungsmittels verwendet, obwohl, wenn gewünscht, auch ein Überschuss angewendet werden kann, wobei diese Reaktionskomponente als Lösungsmittel für die Verbindung II dient. Wenn zufolge hoher Kosten oder begrenzter Verfügbarkeit des Acylierungsmittels die Verwendung eines andern Lösungsmittels in der Reaktionsmischung erwünscht ist, kann dies selbstverständlich geschehen. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan oder andere inerte organische Lösungsmittel, welche die Verbindung II lösen, ohne in irgendeiner Weise die Acylierungsreaktion zu stören.
Die acylierte Verbindung V kann dann in das entsprechende Amid durch die oben beschriebene Methode unter Verwendung von wässerigem oder alkoholischem Ammoniumhydroxyd, flüssigem Ammoniak oder Ammoniakgas übergeführt werden, und die so erhaltene N-Acyl-disulfamylverbindung wird auf etwa 150 bis 250 C erhitzt, um das cyclisierte Produkt VI zu bilden, welches ebenfalls eine Nitro- sowie eine Sulfamylgruppe im Benzolkern gebunden enthält.
Die Nitrogruppe in dem cyclisierten Produkt VI kann dann in die Aminogruppe durch Reduktion in der oben für die Reduktion der Verbindung IV zur Verbindung VII beschriebenen Weise übergeführt werden.
Eine andere Verfahrensvariante, welche sich ebenfalls als besonders geeignet für die Herstellung von Verbindungen erwies, welche Amino- (oder Nitro-) und Sulfamylsubstituenten in der 6-bzw. 7-Stellung und ausserdem einen andern Substituenten als Wasserstoff an dem Stickstoffatom der 2-Stellung enthalten, kann wie folgt, veranschaulicht werden :
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Die Chlorosulfonierung der Verbindung VIII wird im wesentlichen in der gleichen Weise durchgeführt wie die oben beschriebene Chlorosulfonierung der Verbindung I. Das so erhaltene 2-Amino-5-chlor-4nitrobenzolsulfonylchlorid wird dann mit einem niederen Alkylamin umgesetzt, welches in einem Überschuss von zwei Äquivalenten angewendet wird, wobei vorzugsweise erhitzt wird, um die Reaktion unter Bildung des 4-Chlor-2- (N-alkylsulfamyl)-5-nitroanilins zu vervollständigen.
Dieses Reaktionsprodukt X wird dann mit Äthylorthoformiat in einem Überschuss von einem Moläquivalent bei ungefähr 100 bis 150 C behandelt, wobei das cyclisierte Produkt XI, 2-Alkyl-7-chlor-6-nitro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1- dioxyd erhalten wird. Dann kann der Nitrosubstituent reduziert und gleichzeitig das Chlor entfernt werden, wie oben beschrieben wurde.
Die 2-Alkyl-6-aminoverbindung wird dann chlorosulfoniert, um die 7-Sulfonylchloridgruppe einzuführen, und diese Gruppe wird dann durch Behandlung mit Ammoniak im wesent-
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lichen nach der gleichen Methode, wie sie für die Umwandlung des Disulfonylchlorids II in das entsprechende Disulfamylderivat III beschrieben wurde, zum Sulfamylsubstituenten umgewandelt, wobei das erwünschte 2-Alkyl-6-amino-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd gebildet wird.
Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindung XIII aus der Verbindung X besteht in der Erhitzung der Verbindung X mit Natriumsulfit unter Bildung von Natrium-4-amino-5- (N-alkylsulfamyl)- 2-nitrobenzolsulfonat. Dieses Produkt kann dann erst mit Chlorsulfonsäure und hierauf mit Ammoniak in der oben beschriebenen Weise zur Umwandlung der Verbindungen I und II zum Sulfamylderivat in 2-N-Alkylsulfamyl-5-nitro-4-sulfamylanilin übergeführt werden, welches nach Behandlung mit Äthylorthoformiat in der oben beschriebenen Art und anschliessender Erhitzung zum2-Alkyl-6-nitro-7-sulfamyl- 1, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd cyclisiert wird. Dieses cyclisierte Produkt kann dann reduziert werden, um die Nitrogruppe in die Aminogruppe des Derivates XIII überzuführen.
Eine vierte neuartige Verfahrensvariante zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere derjenigen, bei denen die Amino- (oder Nitro-) und Sulfamylsubstituenten sich in der 7-bzw. 6-Stellung befinden, kann wie folgt veranschaulicht werden :
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Das 3-Chlor-4-nitroanilin wird mit Natriumsulfit vorteilhafterweise unter Rückfluss erhitzt und so in das Natrium-5-amino-2-nitrobenzol-sulfonat übergeführt. Bei dieser Reaktion wird vorzugsweise ein Überschuss an Natriumsulfit, gelöst in Wasser, angewendet.
Das so erhaltene Reaktionsprodukt, XV, wird dann chlorosulfoniert (Verbindung XVI) in das Disulfamylderivat XVII übergeführt, hierauf cyclisiert (Verbindung XVIII) ; der Nitrosubstituent in Verbindung XVIII kann hierauf in der oben für die Herstellung der Verbindung VII über die Verbindungen II, III und IV beschriebenen Weise zur entsprechenden Aminogruppe reduziert werden.
Die Alkalimetallsalze der erfindungsgemäss herstellbaren Benzothiadiazin-l, l-dioxydverbindungen können durch Auflösen der gewählten Verbindung in einer wässerigen oder alkoholischen Lösung des des Alkalimetallhydroxyds und, wenn gewünscht, Isolieren des Salzes durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Jedes beliebige übliche Alkalimetallsalz, wie das Natrium-, Kalium-, Lithiumsalz od. dgl. kann nach dieser oder andern üblichen Methoden der organischen präparativen Chemie hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren aminosubstituierten Benzothiadiazin-l. l-dioxydverbindungen ebenso wie die entsprechenden als Zwischenprodukte erhaltenen Nitroverbindungen sind neue Verbindungen, und beide Vertreter dieser Reihe von Verbindungen besitzen diuretische und bzw. oder natriuretische Eigenschaften.
Die Herstellung dieser Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen erläutert, ohne dass diese den Rahmen der Erfindung einschränken sollen.
Beispiel l : 6-Amino-7-Sulfamyl-l, 2, 4-Benzothiadiazin-l, l-dioxyd.
Stufe a : 64 g (0, 5 Mole) m-Nitroanilin werden tropfenweise unter Rühren zu 375 cm3 Chlorsulfonsäure in einen 3-Liter-, 3-Halsrundkolben, der in einem Eisbad gekühlt wird, zugegeben. 350 g Natriumchlorid werden während eines Zeitraumes von 1 bis 2 Stunden portionenweise zugesetzt, und die Mischung wird hierauf allmählich in einem Ölbad auf 1500 C erhitzt. Nach dreistündigem Erhitzen auf 150 bis 160 C wird der Kolben in einem Eisbad abgekühlt und der Inhalt mit einem Liter kaltem Wasser behandelt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernung des Äthers auf einem Dampfbad wird als Rückstand 5-Nitroanilin-2, 4-disulfonyl-
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itembad erwärmt, dann abgekühlt und das Produkt auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei Kristallisation aus verdünntem Alkohol wird 2, 4-Disulfamyl-5-nitroanilin in farblosen Nadeln erhalten, Fp. 260-262 C.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CgHgNSs <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 32% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 72% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 91% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 24, <SEP> 53% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 71% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 11%. <SEP>
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Stufe b : Eine Lösung von 5 g 2, 4-Disulfamyl-5-nitroanilin in 175 cm3 98 bis 100% iger Ameisensäure wird unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Nach gründlicher Kühlung werden die farblosen Nadeln auf dem Filter gesammelt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet, wobei 6-Nitro-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzo-
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<tb> l-dioxydAnalyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHOgS <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 45% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 1, <SEP> 98% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 30% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 27, <SEP> 73% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 28% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 17%. <SEP>
<tb>
Stufe c : Eine Lösung von 2, 7 g des so erhaltenen 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in 600 cm3 einer 50%igen Alkohol-Wasser-Mischung wird in Wasserstoffatmosphäre mit 400 mg Platinoxydkatalysator geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus einer 50% AlkoholWasser-Mischung ergibt 6-Amino-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd in Form farbloser Nadeln.
Fp. 323-324 C unter Zersetzung.
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Analyse <SEP> : <SEP> Berechnet <SEP> für <SEP> CHgNS <SEP> : <SEP> C <SEP> 30, <SEP> 43% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 2, <SEP> 92% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 28% <SEP> ; <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 30, <SEP> 62% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 16% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 20, <SEP> 16%. <SEP>
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Beispiel2 :6-Amino-3-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Stufe a : Eine Lösung von 5, 0 g 5-Nitroanilin-2, 4-disulfonylchlorid, erhalten wie in Beispiel 1, Stufe a, beschrieben, in 15 cm3 Essigsäureanhydrid, wird während 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Abkühlung wird das kristalline Produkt N-Acetyl-5-nitroanilin-2, 4-disulfonylchlorid gesammelt, mit 50 cm3 10%gem alkoholischem Ammoniak behandelt und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird während einer halben bis einer Stunde auf 200 C erhitzt, abgekühlt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert, wobei 3-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl-1,2-4-benzothiadiazin- 1, 1-dioxyd erhalten wird.
Stufe b : Eine Lösung von 3, 0 g des in Stufe a erhaltenen Produktes in 600 cm3 einer 50%igen AlkoholWasser-Mischung wird in Wasserstoffatmosphäre mit 400 mg Platinoxydkatalysator geschüttelt, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Kristallisierung des Rückstandes aus 50% Alkohol-Wasser ergibt 6-Amino-3-methyl-7-
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Durch Ersatz des in Beispiel 2, Stufe a, verwendeten Essigsäureanhydrids durch eine äquivalente Menge Buttersäureanhydrid und Einhalten des Verfahrens, das in Stufe a und b des Beispiels 2 beschrieben wurde,
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Durch Ersatz des in Beispiel 2, Stufe a, verwendeten Essigsäureanhydrids durch eine äquivalente Menge von n-Capronsäureanhydrid und Einhaltung des Verfahrens des Beispiels 2, Stufen a und b, erhält man
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Stufe a : Durch Ersatz des m-Chloranilins nach Beispiel 1, Stufe a, durch eine äquimolare Menge 3Nitro-N-methylanilin und Chlorsulfonierung nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 in Stufe a
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4-disulfonylchlorid1, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd.
Stufe c : Durch Ersatz des in Beispiel 1, Stufe c, verwendeten 6-Nitro-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-
1,1-dioxyds durch eine äquimolare Menge des in dem oben beschriebenen Schritt b erhaltenen Produktes und unter Einhaltung des Verfahrens, das in Stufe c des Beispiels 1 beschrieben ist, wird 6-Amino-4-methyl- 7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd erhalten.
Beis Beispiel 6: 6-Amino-2-methyl-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.
Stufe a : Durch Ersatz des in Beispiel 1 in Stufe a verwendeten m-Nitroanilins durch eine äquimolare
Menge 4-Chlor-3-nitroanilin und Einhaltung des Verfahrens, das dort für die Chlorosulfonierung des m-Nitroanilins beschrieben ist, wird 2-Amino-5-chlor-4-nitrobenzolsulfonylchlorid erhalten, das mit Äther extrahiert wird, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet wird.
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Nach Entfernung des Äthers auf dem Dampfbad wird der Rückstand in einem Eisbad gekühlt und mit 150 cm3 40%igem Methylamin in einem 2-Liter-Erlenmeyerkolben behandelt. Die Mischung wird auf dem Dampfbad während einer Stunde erhitzt, abgekühlt und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei Kristallisation aus verdünntem Alkohol wird 4-Chlor-2- (N-methylsulfamyl) -5-nitroanilin erhalten.
Stufe b : Eine Mischung von 10 g des so erhaltenen 4-Chlor-2- (N-methylsulfamyl) -5-nitroanilins und 25 cm3 Äthyl-orthoformiats wird während 30 Minuten auf 125-135 C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert, wobei 6-Chlor-2-methyl-6- nitro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd erhalten wird.
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und die Reduktion nach dem in Beispiel 1, Stufe c, beschriebenen Verfahren fortgesetzt, bis als Produkt 6-Amino-2-methyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd erhalten wird.
Stufe d : Das so erhaltene cyclisierte Produkt wird mit Chlorsulfonsäure behandelt und während zwei Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Behandlung des Produktes mit 25%igem Ammoniumhydroxyd ergibt 6-Amino-2-methyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
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einer Lösung von 30 g Natriumsulfit in 150 cm3 Wasser erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und das auskristallisierende Natrium-4-amino-5- (N-methylsulfamyl) -2-nitrobenzolsulfonat abfiltriert und getrocknet.
Stufe b : Eine äquimolare Menge des so erhaltenen Produktes wird an Stelle des in Beispiel 1, Stufe a, beschriebenen m-Chloranilins verwendet. Es folgt das Verfahren des Beispiels 1, Stufen a und b, unter Erzeugung von 2- (N-Methylsulfamyl)-5-nitro-4-sulfamylanilin.
Stufe c : Das in Stufe b erhaltene Produkt wird auf ungefähr 125-135 C mit einem Überschuss von Äthylorthoformiat während 30 Minuten erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol kristallisiert, wobei 2-Methyl-6-nitro-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1- dioxyd erhalten wird.
Stufe d : Eine Lösung des so erhaltenen Produktes in 600 cm3 einer 50%igen Alkohol-Wasser-Mischung wird in Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 400 mg Platinoxydkatalysator geschüttelt und die Reduktion nach dem in Beispiel 1, Stufe c, beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei 6-Amino-2-methyl-7-
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Durch Ersatz des 3-Nitro-N-methylanilins, das in Beispiel 5, Stufe a, verwendet wurde, durch eine äquimolare Menge 3-Nitro-N-äthylanilin und Einhaltung des in Stufen a-c des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrens erhält man 6-Amino-4-äthyl-7-sulfämyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd.
Beispiel 9 : 6-Amino-3, 4-dimethyl-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd.
Stufe a : Durch Ersatz des in Beispiel 2, Stufe a, verwendeten 5- Nitroanilin-2, 4-disulfonylchlorids durch
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Durch Ersatz eines gleichen Volumens von Benzoylchlorid an Stelle des in Beispiel 2, Stufe a, verwendeten Essigsäureanhydrids und Einhaltung des in den Stufen a und b des Beispiels 2 beschriebenen Ver-
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Durch Ersatz des in Beispiel 2, Stufe a, verwendeten Essigsäureanhydrids durch ein gleiches Volumen Phenylacetylchlorid und Einhaltung des Verfahrens, das in Beispiel 2, Stufen a und b, beschrieben wurde,
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bis einer Stunde mit einer Lösung von 30 g Natriumsulfit in 150 cm3 Wasser unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad abgekühlt und das Natrium-5-amino-2-nitrobenzolsulfonat, welches auskristallisiert, auf einem Filter gesammelt und getrocknet.
Stufe b : Eine äquimolare Menge des so erhaltenen Produktes wird an Stelle des in Beispiel 1, Stufe a, verwendeten m-Chloranilins verwendet und das in Beispiel 1, Stufen a und b, beschriebene Verfahren durch-
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Beispiel 13 : Natriumsalz von 6-Amino-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd.
6-Amino-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, l-dioxyd, erhalten wie in Beispiel 1 beschrieben, wird in alkoholischem Natriumhydroxyd gelöst und das Lösungsmittel hierauf im Vakuum abgedampft, wobei das Natriumsalz von 6-Amino-7-sulfamyl-l, 2, 4-benzothiadiazin-l, 1-dioxyd erhalten wird.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiadiazin-l, l-dioxydverbindungen mit einer der tautomeren Strukturen :
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worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe und R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine einkernige Arylgruppe bedeutet, sowie von deren nichttoxischen Alkalimetallsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :
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worin Rl die obige Bedeutung hat, mit Chlorsulfonsäure zu einem Nitroanilin-disulfonylchlorid der Formel :
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umsetzt, dieses in beliebiger Reihenfolge in das entsprechende N-Acylderivat bzw. Sulfonamidderivat über-
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