DE1219025B

DE1219025B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Alkyl-, Alkenyl- oder -Aralkylsteroiden der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1219025B
Application number: DEA41379A
Authority: DE
Inventors: Robert Eugene Schraub; Martin Joseph Weiss
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1962-07-18
Filing date: 1962-10-12
Publication date: 1966-06-16

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche KL: 12 ο-25/05

Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:

A41379IVb/12o 12. Oktober 1962 16. Juni 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylsteroiden der Pregnanreihe.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

CH₃

Cs C7

R₂

worin Ri einen Alkyl-, niederen Alkenyl- oder einkernigen Aralkylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, die Nitrogruppe, Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom, R3 Wasserstoff oder einen Methylrest, die Gruppierung —Ci-C₂— den zweiwertigen Rest

— CH₂-CH₂- oder -HC = CH und die Gruppierung

C3 C5 C?

\4/

den dreiwertigen Rest

O = C C

R₂

CH₂,

R₂

O = C

CH₂

R₂ Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkyl-, Alkenyl- oder -Aralkylsteroiden der Pregnanreihe

Anmelder:

American Cyanamid Company, Township of Wayne, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. I. M. Maas und Dr. W. Pfeiffer, Patentanwälte, München 23, Ungererstr.

Als Erfinder benannt:

Robert Eugene Schraub, Concord, Paramus, N. J.; Martin Joseph Weiss, Oradell, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 18. Juli 1962 (210 860)

Alkyl —O—C C CH₂

V/ V/

Ra

CH₂ i CH₂

CH₂

R₂

	O = C C H	I	CH Ra	■	R₂	I
CH₂ I	CH₂ I	-O —CH	I			CH₂ /
CH₂	I CH-		I C
				609 579/43T

Alkanoyl-CK

C C

CH₂

R₂

bedeutet.

Zu den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen gehören beispielsweise na-Methylpregna-M-dien-S^O-dion, 17a-Methylpregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion, 17ά - Methylpregnal,4,6-trien-3,20-dion, na-Methyl-oa-trifluormethylprogesteron, Ha-Methyl-lQ-norprogesteron, 17a-Methyl-6a-nitroprogesteron und Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

Alkyl — O

20

AB C

Die 17-Steroidenolatsalze (A) können auf verschiedene Weise hergestellt werden, wie im Reaktionsschema der F i g. 1 erläutert wird. Diese Verbindungen werden durch Behandeln von geeigneten Pregn -16 - en - 20 - onen (G), 17a - Acyloxypregnan-20-onen (D), 17/S-Acyloxy-17a-pregnan-20-onen (E), 17a-Halogenpregnan-20-onen (I), 17j8 - Halogen-17a - pregnan - 20 - onen (J), 17a - Hydroxypregnan-20-onen (F) oder 17/?-Hydroxy-17a-pregnan-20-onen (K) mit einem Alkalimetall oder einem Erdalkalimetall, vorzugsweise Lithium, Calcium oder Barium, in flüssigem Ammoniak, einem primären Alkylamin (z. B. Äthylamin, Isopropylamin) oder einem N-Alkylanilin (z. B. N-Methylanilin) erhalten. Behandeln des Pregn-20-on-17-metallderivates (A) mit dem geeigneten Alkylierungs-, Alkenylierungs- oder Aralkylierungsmittel liefert dann das gewünschte 17a-substituierte Pregnan-20-on (H).

worin R4 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid der allgemeinen Formel (Ring D.)

35 CH₃ CH₃

40

worin R OH, O-Acyl oder Halogen bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von eventuell vorhandenen, gegen Metalleinwirkung nicht inerten funktionellen Gruppen, mit einem Alkalioder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, einem primären Alkylamin oder einem N-Alkylanilin behandelt und dann mit einem Alkyl-, niederen Alkenyl- oder einkernigen Aralkylhalogenid umsetzt.

Soweit man heute weiß, sind die Pregna-20-on-17-metallderivate Enolatsalze, in welchen das Steroidenolation eine negative Ladung aufweist, die zwischen der 17-Stellung und dem Sauerstoffatom der 20-Carbonylgruppe verteilt ist. Die unten angegebene Struktur A ist kennzeichnend für diese Annahme. Diese Derivate können auch als Resonanzhybride bezeichnet werden, die sich aus dem Beitrag der zwei Hauptresonanzformen ergeben, die nachfolgend durch die Strukturen B und C dargestellt werden. In diesen Strukturen bedeutet M ein Alkali- oder Erdalkalimetall. Im Fall der Alkalimetalle ist M einwertig und im Fall der Erdalkalimetalle zweiwertig. Im letzteren Fall sind zwei Steroidanionen an jedes zweiwertige Kation angelagert, obwohl aus Gründen der Bequemlichkeit in den unten angegebenen Strukturen nur ein solches Anion gezeigt ist.

Metall

(J)

(K)

Die bisher in der Literatur beschriebenen Methoden zur Herstellung von 17a-Methylpregnan-20-onen sind komplex und schwierig, bedingen viele Stufen und ergeben geometrische Isomere (Fieser und Fieser in »Steroids«, S. 560 bis 562). Im Gegensatz dazu ergibt das erfindungsgemäße Verfahren z. B. 17a-Methyl- und andere wie vorstehend definierte 17a-substituierte Progesterone in zwei oder drei Stufen, allgemein in guter Ausbeute, aus leicht zugänglichen und verhältnismäßig preiswerten Ausgangsmaterialien, wie beispielsweise 16-Dehydro-20-ketonen der Pregnanreihe.

Intermediär geschützte, unter den Reaktionsbedingungen nicht inerte Gruppen werden nach in der Steroidchemie an sich bekannten Verfahren danach wieder ih Freiheit gesetzt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind allgemein weiße, kristalline Substanzen, die durch die üblichen Verfahren des Kristallisierens und der Chromatographie isoliert werden.

Die verschiedenen Reaktionen werden durch das Reaktionsschema der F i g. 2 a bis 2 g erläutert. Die breite Anwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch Fig. 2h veranschaulicht.

Fig. 2a

F i g. 2 c

H₃CO

Fig. 2d

H₃CO

CH₃

LLi(CA₁Ba) 2. R-X

CH₃

A: Ri = CH₃ BrRi = C₂H₅ C: Ri = C₃H₇ D: Ri = C₄H₉ ErRi = C₈Hi₇ F: Ri = CH₂C₆H₅ G: Ri = C₃H₅(AlIyI) A: Ri = CH₃ BrRi = C₂H₅ CrRi = C₃H₇ D: Ri = C₄H₉ E: Ri = CsHr? F: Ri = CH₂C₆H₅ G: Ri = C₃H₅(AlIyI)

CH₃ CH₃

LLi

2. C₂H₅J H₃CO

CH₃

1. Ca(Ba, Na, Li)

2. Ri-X

A: Ac = Acetyl B: Ac = Caproyl

CH₃

LLi

2. Ri — X

A: Ri = CH₃ BrR_x = C₂H₅ CrRi = C₃H₇ DrRi = CH₂C₆H₅ E: Ri = C₃H₅(AlIyI) H₃CO

F i g. 2 e

Fortsetzung

CH₃

H₃CO

CH₃

A: Ri = C₂H₅ B: Ri = C₃H₇

CH₃

H₃C'

CH₃

LBa

2. C₂H₅J

1.Li
2.Ri-X

CH₃

H⁺

H₃CO

CH₃

A: Ri = C₂H₅ B: Ri = C₃H? C: Ri = CH₃

Fig. 2f '

CH₃

H₅C₂O

LBa(Ca)₁
2.RiJ

CH₃

C₂H₅O

A: Ri = CH₃ B: Ri = C2H5

H⁺

C₂H₅O

l.Ca

2. RiX

r- Ri

A: Ri = CH₃ B: Ri = C₂H₅

Fortsetzung

H⁺

10

CH₃

CF₃

A: Ri = CH₃ B: Ri = C₂H₅

Fig. 2g

HO

CH₃

A: Ri = C₂H₅ B: Ri = C₃H₇

1.Li

2. RiX

H⁺

HO

CH₃

A: Ri = C₂H₅ B: Ri = C₃H₇

Fig. 2h

Fortsetzung

CH₃

AcO

CH₃

1.Li

2. CH₃J HO

-CH₃

AcO

CH₃
/\l/\— Halogen

1. Li(Ba)

2. CH₃J

A: Halogen = Br
B: Halogen = Cl

AcO

CH₃

1.Li 2. CH₃J

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen progestative Wirkung und sind wertvoll an Stelle von bekannten progestativen Steroiden, wie beispielsweise Progesteron, bei der Behandlung von z. B. habituellem Abort. Diese Verbindungen sind weiterhin wertvoll, da sie bei oraler Verabreichung wirksam sind. Wenn beispielsweise 17a-Äthylprogesteron an mit D'strogen behandelte geschlechtsunreife weibliche Kaninchen einmal täglich 5 Tage lang oral verabreicht wurde, und die Uteri für die histologische Untersuchung präpariert wurden, wurde festgestellt, daß eine Gesamtdosis von 5 mg in der Wirkung einer gesamten Dosis von 5 mg an 17a-Acetoxyprogesteron einem sehr bekannten, klinisch wertvollem progestativen Mittel äquivalent war. Bei der gleichen oralen Prüfung zeigte 17a-Propylprogesteron eine ähnliche Wirkung. Die vorliegenden Verbindungen sind auch wervoll zur Schwangerschaftsverhütung durch orale Verabreichung.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Äthylendioxy-17a-methylpregn-5-en-20-on

60

Eine Lösung mit 40 g 3-Äthylendioxy-pregna-5,16-dien-20-on (F. Sondheimer und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 77, S. 192 [1955]) in 750 ml gereinigtem Tetrahydrofuran wird in stetigem Strom unter Rühren zu einer Lösung von 1,55 g Lithium in etwa 2000 ml flüssigem Ammoniak (getrocknet durch vorherige Zugabe von kleinsten Stückchen Lithium, bis die blaue Farbe bleibt) zugegeben. Gegen das Ende der Zugabe verschwindet die blaue Farbe allmählich, bis ganz am Ende der Zugabe die Farbe völlig verschwunden ist. Es ergibt sich eine milchige Lösung des Enolatsalzes, des 3-Äthylendioxypregn-5-en-20-on-17-lithiumderivats. Eine Lösung von 40 ml Methyljodid in 70 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von weiteren 40ml Methyljodid wirddieLösung 18 Stunden gerührt. 20 g Ammoniumchlorid werden zugegeben, gefolgt von 1000 ml Wasser und 1000 ml Äther. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, worauf ein Feststoff hinterbleibt. Umkristallisieren aus Aceton ergibt 27g (65%) 3-Äthylendioxy-17a-methyl-pregn-5-en-20-on in _λ zwei Ausbeuten vom F. = 157 bis 162°C. Weiteres Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70⁰C) erhöht den Schmelzpunkt auf 167 bis 170⁰C. Das Material zeigt keine merkliche UV-Absorption bei 20y/ml; [a]²i = -31,6° (0,95% in CHCl₃); λ™ 5,86, 9,07 μ.

Beispiel 2

Herstellung von S-Äthylendioxy-Ha-methylpregn-5-en-20-on

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 0,216 g Calcium in etwa 300 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise

Zugabe einer Lösung von 1,92 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 110 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet, was eine Suspension des Enolatsalzes, des 3-Äthylendioxy-pregn-5-en-20-on-17-calciumderivats ergibt. Die Reaktionsmischung wird darin mit 5 ml Methyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, wonach eine Lösung von 2,0 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugesetzt wird. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und an Silicagel chromatographiert. Die anfangs durch eine Lösung von 5% Äther in Benzol eluierte Festsubstanz wird aus Aceton—Petroläther (Siedebereich 60 bis 7O⁰C) umkristallisiert, was weiße Prismen vom F. = 165 bis 171⁰C ergibt. Vermischen mit einer Probe aus Beispiel 1 ergibt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 3
Herstellung von 17a-Methylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 1,439 g Barium in etwa 500 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 3,74 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 170 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet, was eine Suspension des Enolatsalzes, des 3-Äthylen-. dioxypregn-5-en-20-on-17-bariumderivats ergibt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 10 ml Methyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, wonach eine Lösung von 4,0 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugegeben wird. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und an Silicagel chromatographiert. Der anfangs durch eine Lösung von 5% Äther in Benzol eluierte Feststoff wird aus Aceton—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70⁰C) umkristallisiert, was weiße Prismen von 3-Äthylendioxy-17<z-methylpregn-5-en-20-on vom F. = 163 bis 169 ⁰C ergibt. Vermischen mit einer Probe aus Beispiel 1 zeigt keine Schmelzpunktdepression. Eine Lösung von 15 g 3-Äthylendioxy-17a-methylpregn-5-en-20-on in 950 ml Reagensmethanol mit einem Gehalt von 93 ml 8%iger Schwefelsäure (Volumen/ Volumen) wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trübung konzentriert, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit zweimal 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wässerfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Aceton—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70⁰C) umkristallisiert, was 10,9 g (82%) 17a-Methylprogesteron vom F. = 120 bis 125 ⁰C ergibt. Umkristallisieren aus Äther—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70⁰C) ergibt weiße Kristalle vom F. = 130 bis 133°C; [a]l⁵ = +112° (0,92% in CHCl₃); A£g^0H = 242ηΐμ (_e = 15 800); ASS = 5,86, 5,95, 6,16 μ.

B e i sp i el 4

Herstellung von S-Methoxy-na-methylpregna-3,5-dien-20-on

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 69 mg Lithium in etwa 200 ml flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 1,6 g 3-Methoxypregna-3,5,16-trien-20-on (A. L. Njissbaum und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 26, S. 3925 [1961]) in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das erhaltene Enolatsalz, das 3-MethoxypregnaO,5Hlien-20K>n47-lithiumderivat wird mit überschüssigem Methyljodid behandelt, und nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur ,wird das Rohprodukt mit Äther isoliert und an Silicagel chromatographiert. Der mit 2¹/2% Äther in Benzol eluierte Feststoff wird aus Methanol

ίο umkristallisiert, was weiße Kristalle vom: F. = 123 bis 128 ⁰C ergibt. Dieses Material ist in jeder Beziehung identisch mit dem im Beispiel 5 erhaltenen.

Beispiel 5
Herstellung von 17a-Methylprogesteron

Eine Lösung von 14,8 g 17a-Acetoxyprogesteron in 148 ml Methylorthoformiat (Orthoameisensäuremethylester), 112,5 ml Dioxan, 0,75 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0,75 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur 15 Minuten stehengelassen. Die Lösung wird unter Rühren in 1000 ml Wasser gegossen, und der gelbe Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Das luftgetrocknete Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, das eine Spur Pyridin enthält, und ergibt 10,1 g der Verbindung na-Acetoxy-S-methoxypregna-S^-dien-20-on vom F. = 178 bis 182°C; /l£S = 5,74, 5,83, 6,03, 6,14 μ.

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren

, wird eine Lösung von 105 mg Calciummetall in wasserfreiem flüssigem Ammoniak mit einer Tetrahydrofuranlösung von na-Acetoxy-S-methoxypregna-3,5-dien-20-on bis zum Verschwinden der Farbe behandelt. Zum erhaltenen Enolatsalz, dem 3-Methoxypregna - 3,5 - dien - 20 - on -17 - calciumderivat, wird überschüssiges Methyljodid zugefügt und die Reaktionsmischung 18 Stunden gerührt. Zur erhaltenen weißen Suspension wird überschüssiges Ammoniumchlorid zugegeben. Die Mischung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verfeilt. Die Methylenchloridpase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann verdampft, was 310 mg eines gummiartigen Rückstandes ergibt, der beim Kristallisieren aus Methanol 90 mg S-Methoxy-na-methylpregna-3,5-dien-20-on als kristallines Material vom F. = 105 bis 115°C ergibt, λ™ = 5,90, 6,03, 6,13 μ.

Die Hydrolyse dieses Produktes mit verdünnter, wäßrig-methanolischer Salzsäure ergibt 17a-Methylprogesteron vom F. = 117 bis 125 ⁰C nach Umkristallisieren aus Methanol. Sie wird folgendermaßen durchgeführt: Eine Suspension von 140 mg 3 - Methoxy -17a - methylpregna - 3,5 - dien - 20 - on in 4,4 ml Methanol, das 0,22 ml 2n-Salzsäure enthält, wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, wobei die Auflösung in etwa 1 Stunde vollständig ist. Nach Verdünnen mit Wasser wird die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Verreiben des Rückstandes mit Petroläther ergibt weiße Kristalle, die mit dem im Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch sind. Vermischen dieser Substanz mit Progesteron ergibt eine Schmelzpunktdepression und Vermischen mit authentischem 17a-Methylprogesteron ergibt keine Schmelzpunktdepression.

Beispiel 6

Herstellung von S-Methoxy-lVa-methylpregna-3,5-dien-20-on

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 0,.5 g Natrium in etwa 400 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 4,2 g 17a-Äcetoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on (Beispiel 5) in 50 ml Tetrahydrofuran bis zum Verschwinden der blauen Farbe behandelt. Die Reaktionsmischung, die das Enolatsalz, das 3-Methoxypregna-3,5-dien-20-on-17-natriumderivat enthält, wird dann mit 10 ml Methyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Danach wird eine Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugefügt. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und aus Methylalkohol umkristallisiert, was weiße Kristalle vom F. = 130 bis 135°C ergibt. [a]f = -40° (0,94% in CHCI3); A»£°^H = 239 ταμ (ε = 17 100); λ™ = 5,89, 6,04, 6,14 μ.

Hydrolyse dieses Materials auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise ergibt 17a-Methylprogesteron, das in jeder Beziehung mit dem im Beispiel 3 erhaltenen Produkt identisch ist.

B eispiel 7
Herstellung von 17a-Äthylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 2,70 g Lithium in etwa 3000 ml flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 80 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 1100 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die Farbe verschwindet. Das erhaltene Enolatsalz, das S-Äthylendioxy-pregn-S-en^O-on-17-lithiumderivat, wird dann mit 95 ml Äthyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und aus Äther—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70° C) kristallisiert, was weiße Kristalle des 3-Äthylendioxy-17a-äthylpregn-5-en-20-ons vom F. = 164 bis 167°C ergibt. Dieses Material hat keine UV-Absorption bei 20y/ml; [a]l^s = +11° (0,99% in CHCl₃); Imax = 5,85, 9,00 μ.

Eine Lösung von 22,4 g 3-Äthylendioxy-17a-äthylpregn-5-en-20-on in 1000 ml Methanol mit einem Gehalt von 120 ml 8%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure wird 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann verdampft, bis sich Festsubstanz bildet. Es wird Wasser zugegeben und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, was das Rohprodukt gibt. Umkristallisieren aus Äther—Petroläther (Siedebereich 60 bis 70°C) ergibt 17a-Äthylprogesteron vom F. = 148 bis 149⁰C.

Beispiel 8

Herstellung von na-ÄthyW-methoxypregna-3,5-dien-20-on

60

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 2,15 g Bariummetall in etwa 350 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 4,3 g 17a-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on (Beispiel 7) in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Enolatsalz, das 3-Methoxypregna-3,5-dien-20-on-17-bariumderivat, wird dann mit 20 ml Äthyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, wonach eine Lösung von 5,0 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, was das obige Produkt vom F. = 130 bis 140⁰C; ^°^H = 239'πΐμ (ε = 20 000);A= 5,9, 6,02, 6,12 μ, ergibt.

Beispiel 9

Herstellung von na-Äthyl-S-methoxypregna-3,5-dien-20-on

Behandeln von 17a - Caproyloxyprogesteron (E. B a t r e s und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 21, S. 239 [1956]) mit Methylorthoformiat nach dem Verfahren des Beispiels 5 ergibt 3-Methoxy-17a-caproyloxypregna-3,5-dien-20-on als weiße Kristalle; A£ä^0H = 239 πΐμ (ε = 19 500).

Behandeln von S-Methoxy-Ua-caproyloxypregna-3,5-dien-20-on mit einer Lösung von Bariummetall in flüssigem Ammoniak nach dem Verfahren des Beispiels 1 und anschließende Behandlung des Enolatsalzes, des 3-Methoxypregna-3,5-dien-20-on-17-bariumderivats, mit überschüssigem Äthyljodid ergibt 17a - Äthyl - 3 - methoxy - pregna - 3,5 - dien - 20 - on als weiße Kristalle vom F. = 130 bis.140⁰C, das nach der Infrarotanalyse und dem Mischschmelzpunkt mit dem im Beispiel 8 erhaltenen Material identisch ist.

Beispiel 10
Herstellung von 17a-Äthylprogesteron

Eine Lösung von 7,93 g 17a-Hydroxyprogesteron, 211 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, 66 ml 2,2-Dimethoxypropan, 66 ml Dimethylformamid und 2,64 ml Methanol werden 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur abgekühlten Lösung wird Natriumbicarbonat gegeben und diese dann unter Rühren in ein großes Volumen Wasser gegossen. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, was das na-Hydroxy^-methoxypregna-3,5-dien-20-on als weiße Kristalle vom F. = 145 bis 156⁰C ergibt.

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 121 mg Lithium in etwa 300 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 3,243 g 3-Methoxy-17a-hydroxypregn-3,5-dien-20-on in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das erhaltene Enolatsalz, das 3-Methoxypregna-3,5-dien-20-on-17-lithiumderivat, wird mit 12 ml Äthyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Danach wird eine Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Verreiben des Rückstandes mit Methanol, gefolgt von Filtrieren, ergibt na-Äthyl-S-methoxypregna-S^-dien-20-on vom F. = 133 bis 143 ⁰C. Dieses Material ist in jeder Hinsicht mit demjenigen im Beispiel 8 erhaltenen identisch.

Eine Lösung von 2,40 g 17a-Äthyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on in 100 ml Reagensmethanol mit einem Gehalt von 25 ml 3 η-Salzsäure wird 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum bis zur Trübung konzentriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Behandeln des Rückstands mit Methanol, gefolgt von Filtrieren, ergibt das obige Produkt. Umkristallisieren dieses Produktes aus Methanol ergibt weiße Kristalle von 17a-Äthylprogesteron vom F. = 146 bis 147 ⁰C. Dieses Material ist in jeder Beziehung mit demjenigen nach Beispiel 7 erhaltenen identisch.

Beispiel 11
Herstellung von 17a-Propylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung vor 97,2 mg Lithium in etwa 300 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 2,5 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 70 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Die Reaktionsmischung, die das Enolatsalz, das 3-Äthylendioxypregn-5-en-20-on-17-lithiumderivat, enthält, wird dann mit 10,52 ml n-Propyljodid in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt und danach eine Lösung von 2 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugegeben. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und an Florosil chromatographiert. Die mit Benzol eluierten Festsubstanzen werden aus Methylenchlorid—Petroläther (30 bis 6O⁰C) umkristallisiert, was weiße Kristalle von 3-Äthylendioxy-17a-propylpregn-5-en-20-on vom F. = 148 bis 15O⁰C ergibt; *££ = 5,88, 9,05 μ; [α]ί⁵ = -42,6° (c = 0,633 in CHCl₃).

Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise wird eine Lösung von 251 mg 3-Äthylendioxy-17a-propylpregn-5ren-20-on in 32 ml Methanol mit einem Gehalt von 3,76 ml 8%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Trübung eingeengt und Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne konzentriert. Das Rohprodukt wird aus Äther— Petroläther (30 bis 6O⁰C) umkristallisiert, was weiße Kristalle von 17a-Propylprogesteron vom F. = 150 bis 151°C ergibt; [_a]f = +92° (c = 0,652 in CHCl₃); SS⁰" 240 ( 16 210) ££

SS
6,16 μ.

= 240 ηΐμ (ε = 16 210); λ££ = 5,88, 5,96,

Beispiel 12
Herstellung von 17a-Butylprogesteron

60

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 236 mg Lithium in etwa 400 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 6 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 190 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Die Reaktionsmischung, die das Enolatsalz, das 3 - Äthy lendioxypr egn -5-en-20-on-17- lithiumder ivat, enthält, wird dann mit 7,06 ml n-Butylbromid behandelt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, wonach eine Lösung von 4,5 g Ammoniumchlorid in 300 ml Wasser zugegeben wird. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid isoliert und an synthetischem Mg-Silikat (bekannt unter dem HandelsnamenFlorisil) chromatographiert. Die mit Benzol in den Säulenvolumina 21 bis 33 eluierten Festsubstanzen werden aus Methanol umkristallisiert, was weiße Kristalle von 3-Äthylendioxy-17a-butylpregn-5-en-2Ö-on vom F. = 96 bis 102⁰C ergibt. AS = 5,9, 9,02μ.

Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise wird eine Lösung von 350 mg 3-Äthylendioxy-17a-butylpregn-5-en-20-on in 45 ml Methanol mit einem Gehalt von 5,25 ml 8%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Trübung konzentriert; es wird Wasser zugesetzt und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus Methanol—Wasser umkristallisiert, was weiße Kristalle von 17a-Butylprogesteron vom F. = 103 bis 106⁰C ergibt. Weiteres Umkristallisieren aus Petroläther (30 bis 6O⁰C) erhöht den Schmelzpunkt auf 114 bis 115⁰C; [a]² _D ⁵ = +93° (c = 0,740 in CHCl₃); λ "£°^Η = 240 πΐμ (ε = 17 000); S?;= 5,88, 5,96, 6,16 μ.

Beispiel 13 Herstellung von 17a-Octylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 270 mg Lithium in etwa 300 ml flüssigem. Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 7 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 250 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Reaktionsgemisch, das das Enolatsalz, das 3-Äthylendioxy-. pregn-S-en^O-on-n-lithiumderivat, enthält, wird dann mit 12 ml Octyljodid in 12 ml Tetrahydrofuran behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Danach werden 10 g Ammoniumchlorid, gefolgt von 200 ml Wasser, und 200 ml Äther zugegeben. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und auf einer Diatomeenerdesäule mit dem System Heptan—2-Methoxyäthanol verteilt. Der im ersten Säulenvolumen eluierte Feststoff wird aus Methanol umkristallisiert, was weiße Kristalle von 3-Äthylendioxy-17a-octylpregn-5-en-20-on vom F. = 93 bis 95⁰C ergibt. Das Material hat keine merkliche Ultraviolettabsorption bei 20y/ml; [et]S⁵ = -35,4° (l,00/o in CHCl₃); λSS¹ = 5,86, 6,27, 9,00 μ.

Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise wird eine Lösung von 1 g S-Äthylendioxy-na-octylpregn-5-en-20-on in 125 ml Methanol mit einem Gehalt an 15 ml 8%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Rohmaterial wird an Silicagel chromatographiert. Das Produkt wird mit 5% Äther in Benzol extrahiert, was 17a-Octylprogesteron mit [a}%⁵ = +62,5° (0,75% in CHCl₃)US⁰¹¹= 241 ηΐμ(ε= 15 800); ^S¹= 5,85, 5,91, 6,12 μ ergibt.

609 579/437

Beispiel 14

Herstellung von 17a-Benzylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 387 mg Lithium in etwa 400 ml 5 flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 10 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 350 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Reaktionsgemisch, das das Enolatsalz, das 3-Äthylendioxy- pregn-S-en^O-on-n-lithiumderivat, enthält, wird dann mit 15 ml Benzylchlorid in 10 ml Tetrahdrofuran behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Danach werden 10 g Ammoniumchlorid, gefolgt von 250 ml Wasser und 300 ml Äther, zugegeben. Das Rohprodukt wird mit Äther isoliert und an Silicagel chromatographiert. Die mit 5% Äther in Benzol eluierten Festsubstanzen werden aus Äther—Petroläther (60 bis 7O⁰C) umkristallisiert, was weiße Kristalle von 17a-Benzyl-3-äthylendioxypregn-5-en-20-on vom F. = 175 bis 180⁰C ergibt. Dieses Material hat keine merkliche Ultraviolettabsorption bei 20 y/ml; [a]l⁵ = —26° (1,0% in CHCI3); λ%°* = 5,86, 6,20, 9,10, 14,20 μ.

Eine Lösung von 500 mg 17<z-Benzyl-3-äthylendioxypregn-5-en-20-on in 62,5 ml Methanol mit einem Gehalt von 7,5 ml 8%iger (Volumen/Volumen) Schwefelsäure wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann verdampft, bis sich Festsubstanz bildet. Es wird Wasser zugegeben und der Feststoff" durch Filtrieren gesammelt, was 440 mg 17a-Benzylprogesteron vom F. = 175 bis 180⁰C ergibt. Zweimaliges Umkristallisieren aus Aceton ergibt weiße Kristalle vom F. = 194 bis 196°C; [α]? = +26° (0,97% in CHCl₃); λ™£^Η = 241 πΐμ (ε = 16 000); A*S = 5,93, 6,15, 13,34, 14,00 μ.

Beispiel 15

Herstellung von 17a-Benzylprogesteron

40

Zu einer Lösung von 162 mg Lithium in 500 ml wasserfreiem Ammoniak werden 2,25 g 17a-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on (Beispiel 5) in 27 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben, um die blaue Farbe zum Verschwinden zu bringen. Die milchig-weiße Mischung, die das Enolatsalz, das 3-Methoxypregna-3,5-dien~20-on-17-lithiumderivat, enthält, wird mit 3 ml redestilliertem Benzylchlorid, das in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst ist, behandelt und 20 Stunden gerührt.

Zur erhaltenen viskosen Flüssigkeit werden 2 g Ammoniumchlorid, gefolgt von 100 ml Wasser, zugegeben: Nach Extraktion der wäßrigen Schicht mit 100 ml Methylenchlorid wird sie mit weiteren 50 ml Methylchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

Verdampfen des Lösungsmittels hinterläßt einen braunen Sirup, der an einer Silicagelsäure chromatographiert wird. Während der Chromatographie wird der Methylenoläther zum ungesättigten Keton hydrolysiert und letzterer beim Eluieren mit 5% Äther in Benzollösung gesammelt. Das 17<x-Benzylprogesteron (umkristallisiert aus Äther—Petroläther, was ein Material vom F. = 194 bis 197⁰C ergibt) hat ein Infrarotspektrum, das identisch mit demjenigen des nach Beispiel 14 hergestellten Materials ist. Der Mischschmelzpunkt zeigt keine Depression.

Beispiel 16
Herstellung von 17a-Allylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 10,0 g 3-Äthylendioxypregna-5,16-dien-20-on in 350 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Lösung von 387 mg Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak zugegeben, bis die blaue Farbe verschwindet. Zum Enolatsalz, dem 3-Äthylendioxypregn-5-en-20-on-17-lithiumderivat, wird eine Tetrahydrofuranlösung von 9,5 ml Allylchlorid dann tropfenweise zugegeben und die Mischung 16 Stunden gerührt. Dann werden 10 g Ammoniumchlorid zugegeben und anschließend Wasser. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, was einen bernsteinfarbenen Gummi ergibt. Der Gummi wird mit heißem Äthanol verrieben, und die unlöslichen Anteile werden heiß abfiltriert. Das äthanolische Filtrat wird zur Trockne verdampft und der erhaltene Gummi (6,3 g) an einer Silicagelsäule mit einem Säulenvolumen von 400 ml, die mit Benzol gewaschen worden war, chromatographiert. Der Gummi wird in einer Benzollösung auf die Säule gegeben, und 400 ml Fraktionen werden gesammelt. Die Säule wird mit 800 ml Benzol und 1200 ml 3% Äther-in-Benzol gewaschen. Diese Eluate werden verworfen. Die nächste Fraktion (6) wird mit 5% Äther in Benzol erhalten und enthält 480 mg eines rohen Glases. Material von besserer Qualität (1,63 g) wird mit dem gleichen Lösungsmittelsystem in den anschließenden vier Fraktionen erhalten. Weitere 450 mg von schlechterem Material werden in den nächsten vier Fraktionen ebenfalls mit 5% Äther erhalten. Das Rohprodukt (1,63 g) wird durch Anreiben mit Petroläther (Siedebereich 20 bis 40⁰C) kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert, was na-Allyl-S-äthylendioxypregn-S-en^O-on vom F. = 108 bis 117°C ergibt. X™* = 5,88, 6,08, 10,81 μ.

1,4 g 17a-Allyl-3-äthylendioxypregn-5-en-20-on werden in 10 ml Äthanol, die 2 ml Wasser und 1 ml konzentrierte Salzsäure enthalten, gelöst. Die Lösung wird 45 Minuten zum Rückfluß erhitzt, zur Trockne verdampft und mit Wasser angerieben, was ein festes Produkt ergibt. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Äthanol—Wasser und Äthanol allein ergibt 17a-Athylprogesteron vom F. = 150 bis 152⁰C.

Beispiel 17

Herstellung von na-Methyl-oa-trifmormethylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von na-Acetoxy-S-äthoxy-o-trifluormethylpregna - 3,5 - dien - 20 - on (W. O. G ο d t fredsen und S. Vangedal, Acta Chem. Scand., 15, S. 1786 [1961]) in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Lösung von Calcium in flüssigem Ammoniak zugegeben, bis die blaue Farbe verschwindet. Zum erhaltenen Gemisch, das das Enolatsalz, das S-Äthoxy-o-trifluormethylpregna-3,5-dien-20-on-17-calciumderivat, enthält, wird Methyljodid zugegeben und die Reaktionsmischung 22 Stunden gerührt, wonach Ammoniumchlorid zugegeben wird. Isolieren mit Methylenchlorid ergibt 3-Äthoxy-17a-methyl-6-trifluormethylpregna-3,5-di-

en-20-on mit 2™^H= 256 πΐμ (ε = 21200); = 5,88, 6,02, 6,09 μ

Auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise wird S-Äthoxy-na-methyl-o-trifluormethylpregna-S^-dien-20-on (Beispiel 17) mit methanolischer Salzsäure hydrolysiert, was das Produkt XXIXA mit = 234 ΐημ (<? = 16 00Ö) ergibt.

Beispiel 18

Herstellung von 17a-Äthyl-6a-trifluormethylprogesteron

IO

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von na-Acetoxy-S-äthoxy-o-trifluormethylpregna-3,5-dien-20-on in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer magnetisch gerührten Lösung von Barium in flüssigem Ammoniak zugegeben, bis die blaue Farbe verschwindet. Äthyljodid wird zur Mischung, die das Enolatsalz, das 3 - Äthoxy - 6 - trifluormethylpregna - 3,5 - dien - 20 - on-17-bariumderivat, enthält, zugegeben und die Reaktionsmischung 20 Stunden gerührt und danach Ammoniumchlorid zugegeben und das 3-Äthoxy-17a-äthyl-6-trifluormethylpregna-3,5-dien-20-on mit Äther isoliert. a£S^0H = 255 ΐη_μ (_β = 21000) und λ™ = 5,90, 6,01 und 6,10 μ.

Eine Lösung von 3-Äthoxy-17a-äthyl-6-trifluormethylpregna-3,5-dien-20-on in Methanol—3 n-Salzsäurelösung (3 : 1) wird 20 Minuten zur Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt und die organische Schicht nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und endlich mit Wasser gewaschen. Verdampfen der getrockneten organischen Schicht ergibt 17a-Äthyl-6a-trifluormethylprogesteron mit ASS^0H = 234 πΐμ (β = 15 800).

Beispiel 19 Herstellung von 17a-Äthyl-6a-methylprogesteron

Eine Lösung von 6,00 g oa-Methyl-lo-dehydroprogesteron (D. Burn und Mitarbeiter, J. Chem. Soc, S. 4092 [1957]) und 160 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml 2,2-Dimethoxypropan, 50 ml Dimethylformamid und 2 ml Methanol wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach Behandeln mit 900 mg Natriumbicarbonat wird die Lösung unter Rühren in 1,5 ml einer Mischung von gestoßenem Eis und Wasser gegossen. Der ausgeschiedene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, was 3-Methoxy-6-methylpregna-3,5,16-trien-20-on in Form von Kristallen vom F. = 134 bis 144⁰C ergibt; A£ä^0H = 239 πΐμ (ε = 28 000); XlIl = 5,99, 6,01, 6,12, 6,30 μ.

Eine Lösung von 147 mg Lithium in etwa 500 ml trockenem flüssigem Ammoniak wird durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 4,23 g 3-Methoxy-6-methylpregna-3,5,16-trien-20-on in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das Reaktionsgemisch, das das Enolatsalz, das 3-Methoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on-17-lithiumderivat, enthält, wird dann mit 5 ml Äthyl- ^ jodid behandelt und bei Zimmertemperatur 17 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von 5,0 g Ammoniumchlorid wird die Reaktionsmischung zwischen Äther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, was ^a-Äthyl-S-methoxy-o-methylpregna-3,5-dien-20-on ergibt.

200 ml einer Methanollösung, die 17a-Äthyl-3-methoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on enthält, werden mit 50 ml einer 4 n-Salzsäurelösung behandelt und 50 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt, bis ein öl sich abscheidet, und das Konzentrat zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die getrocknete organische Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Das mit einer Lösung von 5% Äther-in-Benzol eluierte Material wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert und ergibt das Ha-Äthyl-oa-methylprogesteron in Form von weißen Nadeln vom F. = 142 bis 144⁰C; λ£*^0Η = 240ΐημ (e = 15 500); A^= 5,90, 5,98, 6,20 μ.

Beispiel 20
Herstellung von 17a-Äthyl-6a-methylprogesteron

Eine Lösung von 3,00 g na-Hydroxy-oa-methylprogesteron und 80 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 25 ml 2,2-Dimethoxypropan, 25 ml Dimethylformamid und 1 ml Methanol wird bei Rückflußtemperatur 3 Stunden erhitzt. Zur abgekühlten Lösung wird Natriumbicarbonat zugegeben und diese dann in ein großes Volumen zerstoßenes Eis und Wasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, was na-Hydroxy-S-methoxy-o-methylpregna-S^-dien-20-on in Form von weißen Kristallen vom F. = 130 bis 145°C ergibt; λ™ = 2,81, 5,90, 6,02, 6,14, 8,25, 8,52 μ.

Zu etwa 200 ml flüssigem Ammoniak werden kleine Stücke Barium zugegeben, bis die blaue Farbe 15 Minuten anhält. Zum getrockneten Ammoniak werden dann 757 mg Barium zugegeben und die blaue Mischung 30 Minuten gerührt, wonach das Metall sich löst. Eine Lösung von 17-Hydroxy-

3 - methoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien - 20 - on in trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugegeben, bis die blaue Farbe des Reaktionsgemisches verschwindet. Es werden 1,44 g des Steroids benötigt. Dann werden 5 ml Äthyljodid zum erhaltenen Enolatsalz, dem S-Methoxy-o-methylpregna^S-dien-20-on-17-bariumderivat zugegeben und die Reaktionsmischung 6 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehengelassen. Dann werden 5,0 g Ammoniumchlorid, gefolgt von 100 ml Äther und 100 ml Wasser, zugegeben. Die getrocknete ätherische Lösung wird verdampft, was das 17a-Äthyl-3-methoxy-6-methylpregna-3,5-dien-20-on ergibt.

Dieses Produkt wird mit 20 ml Methanol und

4 ml 3 n-Salzsäurelösung 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wiederholt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und das in den ersten Extraktionen mit einer 5%igen Lösung von Äther in Benzol eluierte Material aus verdünntem Methanol umkristallisiert, was 17a-Äthyl-6a-methylprogesteron in Form von weißen Nadeln vom F. = 133 bis 141⁰C ergibt. Die Identität dieses Materials mit demjenigen aus Beispiel 19 wird durch den Vergleich der Spektren und den Mischschmelzpunkt gezeigt.

Beispiel 21

Herstellung von na-Propyl-oa-methylprogesteron

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 220 mg Lithium in etwa 500 ml 5 trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 6,00 g 3-Methoxy-6-methylpregna-3,5,16-trien-20-on (Beispiel 19) in 75 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Die das Enolatsalz, das 3-Methoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien - 20 - on -17 - lithiumderivat, enthaltende Reaktionsmischung wird dann mit 10 ml n-Propyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 7,0 g Ammoniumchlorid wird die Reaktionsmischung zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, was S-Methoxy-oa-methyl-na-propylpregna-3,5-dien-20-on ergibt.

200 ml einer Methanollösung, die 3-Methoxy-17a-propyl-6a-methylpregna-3,5-dien-20-on enthält, wird bei Rückflußtemperatur 1 Stunde mit 50 ml 4 n-Salzsäurelösung erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, bis die Lösung trüb wird. Die konzentrierte Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der getrocknete Extrakt wird zur Trockne gebracht, was das 17a-Propyl-6a-methylprogesteron ergibt. λ£^^ΟΗ=240ηΐμ (f = 15 000); ;^_a ^Bx^r= 5,90, 5,99, 6,21 μ.

30 Beispiel 22

Herstellung von 17a-Äthyl-6-methylpregnenolon

Eine Lösung von 7,60 g von 6-Methyl-16-dehydropregnenolon (D. Burn und Mitarbeiter, J. Chem. Soc, S. 4092 [1957]), 1,68 g Dihydropyran und 500 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat in 100 ml Benzol wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden mechanisch gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der verbleibende Gummi wird an »Florisil« chromatographiert. Das mit Benzol eluierte Material wird aus Methanol umkristallisiert, was 3,75 g weiße Kristalle 6 - Methyl - 3ß - (T- tetrahydropyranyloxy) - pregna-5,16-dien-20-on vom F. 122 bis 125°C ergibt; ;.™^r = 6,00, 6,30, 9,70 μ.

Zu einer Lösung von 61 mg Lithium· in etwa 200 ml trockenem flüssigem Ammoniak wird eine Lösung von 1,81 g 6-MethyI-3jS-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregna-5,16-dien-20-on in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die blaue Farbe verschwindet nicht, und die Zugabe weiterer 800 ml des Steroids ist notwendig, um dies zu bewirken. Die erhaltene milchige Suspension des Enolatsalzes, des i-Methyl- 3ß - (2' - tetrahydropyranyloxy) - pregna - 5 - en - 20 - on-17-lithiumderivats, wird mit 5 ml Äthyljodid behandelt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden 2,0 g Ammoniumchlorid, gefolgt von 100 ml Wasser und 100 ml Äther, zugegeben. Die getrocknete ätherische Lösung wird zur Trockne gebracht, was das 17a-Äthyl-6-methyl-3jS-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregna-5-en-20-on ergibt.

100 ml einer methanolischen Lösung von 17a-Äthyl-6-methyl-3^-(2^/-tetrahydropyranyloxy)-pregna-5-en-20-on werden mit 5 ml 8%iger Schwefelsäurelösung 90 Minuten erhitzt. Der größte Teil des Methanols wird im Vakuum entfernt, und die restliche Mischung wird zwischen weiterem Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die getrocknete organische Phase wird zur Trockne gebracht und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Das durch eine I¹Iz⁰IoIgQ Lösung von Äther in Benzol eluierte Material wird aus Aceton^-Petroläther (Siedepunkt 60 bis 7O⁰C) kristallisiert, was weiße Kristalle vom F. == 208 bis 217°C ergibt. Mehrmaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelpaar ergibt 17a-Äthyl-6-methylpregnenolon als weiße Kristalle vom F.=217 bis 222°C, die keine wesentliche Absorption im UV zeigen;. λ** = 2,74, 2,82, 5,90, 9,35 μ.

Beispiel 23
Herstellung von 17a-Propyl-6-methylpregnenolon

Zu einer Lösung des, wie im Beispiel 22 beschrieben, aus einer Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak und einer Lösung von 6-Methyl-3ß-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregna-5,16-dien-20-on (Beispiel 22) hergestellten Enolatsalzes, des 6-Methyl-3^-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregn-5-en-20-on-17-lithium-derivats, in Tetrahydrofuran wird n-Propyljodid zugegeben. Nach 16stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur wird Ammoniumchlorid zugegeben und das 6-Methyl-17a-n-propyl-3/?-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregn-5-en-20-on durch Extraktion mit Äther, Trocknen des Ätherextrakts über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert.

Die Hydrolyse von 6-Methyl-17a-propyl-3/S-(2'-tetrahydropyranyloxy)-pregn-5-en-20-on wird in der im Beispiel 22 beschriebenen Weise durchgeführt, was o-Methyl-Ha-propylpregnenolon ergibt, das keine wesentliche Absorption im UV zeigt; λ£« = 2,83, 5,90, 9,35 μ.

Beispiel 24

Herstellung von 17a-Methyl-19-norprogesteron
Eine wasserfreie Tetrahydrofuranlösung von

20-on (J. S. M i 11 s,H. J. R i η g ο 1 d und C. D i e ras si, J. Amer. Chem. Soc, 80, S. 6118 [1958]) wird zu einer Lösung von Calcium in wasserfreiem flüssigem Ammoniak nach dem Verfahren des Beispiels 1 zugegeben, bis die Farbe verschwindet. Behandeln des erhaltenen Enolatsalzes, des 3-Äthoxy-19-nor-pregna-3,5-dien-20-on-17-calciumderivates, mit überschüssigem Methyljodid und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergibt S-Äthoxy-na-methyl-^-nor-pregna-3,5-dien-20-on als weiße Kristalle mit Λ££^ΟΗ=239ΐημ (ε = 20 000) und λ™= 5,88, 6,02, 6,10 μ.

Hydrolyse von 3 - Äthoxy - 17a - methyl -19 - norpregna - 3,5 - dien - 20 - on mit methanolisch-wäßriger Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 6 ergibt 17a-Methyl-19-nor-progesteron in Form von weißen Kristallen mit aS^0H = 240 πΐμ (ε =*= 16 000) und ASSi = 5,89, 5,98, 6,16 μ.

B e i s ρ i e 1 25
Herstellung von 17a-Äthyl-19-norprogesteron

Behandeln von 17/9- Acetoxy -17 - iso - 3 - äthoxy-19-nor-pregna-3,5-dien-20-on mit einer Lösung von Calcium und flüssigem Ammoniak nach dem Verfahren des Beispiels 1, Umsetzen des intermediären Enolatsalzes, des S-Äthoxy-W-nor-pregna-SjS-dien-20-on-17-calciumderivats, mit überschüssigem Äthyl-

jodid und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergibt 3-Äthoxy-17a-äthyl-19-nor-pregna-3,5-dien-20-on in Form von weißen Kristallen. λ™^ΟΗ=239τη_μ (e = 20 000); ^S =5,89, 6,02, 6,10 μ.

Hydrolyse von S-Äthoxy-lVa-äthyl-W-nor-pregna-3,5-dien-20-on mit methanolisch-wäßriger Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 6 ergibt 17a-Äthyl-19-nor-progesteron in Form von weißen Kristallen mit Λ£«^3θΗ=240ηι_μ (_e = 16 500); λ™= 5,90, 5,98 und 6,16 μ.

Beispiel 26

Herstellung von SjS-Hydroxy-lVa-methyl-5a-pregn-9(l l)-en-20-on

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird eine Tetrahydrofuranlösung, die 3,56 g 3^-Acetoxypregna-9(ll),16-dien-20-on (Callow und James, J. Chem. Soc, S. 4739 [1956]) enthält, tropfenweise zu einer Lösung von 217 mg Lithium in flüssigem Ammoniak gegeben, bis die blaue Farbe verschwindet. Eine Tetrahydrofuranlösung von 3 ml Methyljodid wird dann zum erhaltenen Enolatsalz, dem 3ß-Hydroxypregn-9(ll)-en-20-on-17-lithiumderivat, zugegeben. Es bildet sich eine klare Lösung, jedoch entwickelt sich in etwa 15 Minuten eine Trübung. Nach 2 Stunden werden nochmals 10 ml Methyljodid zugegeben und die Mischung 66 Stunden gerührt. Dann wird Ammoniumchlorid und endlich Wasser zugegeben. Die Mischung wird dreimal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte getrocknet und dann verdampft, was einen elfenbeinfarbenen Gummi ergibt, der an 200 g Silicagel chromatographiert wird. Es werden 125-ml-Fraktionen gesammelt. Die Säule wird mit Benzol, das steigende Mengen an Äther bis zu 15% Äther in Benzol enthält, eluiert. Es werden insgesamt 1750 ml dieser Waschflüssigkeiten gesammelt und verworfen. Das gewünschte Produkt wurde in vier Fraktionen als Gummi (640 mg) beim Eluieren mit 25% Äther in Benzol erhalten. Weitere 168 mg werden beim Eluieren mit 35% Äther in Benzol erhalten. Der Gummi (640 mg) wird mit Aceton verrieben, was Kristalle vom F. = 160 bis 170⁰C ergibt. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton erhöht den F. auf 184 bis 189 ⁰C. Das Material zeigt keine merkliche UV-Absorption in Methanol bei einer Konzentration von 20 y/ml; λ«£ = 2,78, 5,87, 9,64 μ.

Beispiel 27
Herstellung von 17a-Methylpregnenolon

Zu einer Lösung von 191 mg Lithium in etwa 300 ml trockenem flüssigem Ammoniak wird tropfenweise eine Lösung von 3,26 g 16-Dehydropregnenolonacetat in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben, bis die blaue Farbe verschwindet. Die erhaltene Lösung des Enolatsalzes, des Pregnenolon-17-lithiumderivates, wird mit 5 ml Methyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Nach der Zugabe einer Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser wird das Rohprodukt mit Äther isoliert. Dieses Produkt wird der Verteilungschromatographie auf Diatomeenerde unter Verwendung eines n-Heptan-Methanol-Systems unterworfen. Das in den Säulenvolumina 2 und 3 eluierte Material wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 70°C) umkristallisiert, was weiße Kristalle vom F. = 178 bis 180⁰C ergibt. Das Material zeigt keine wesentliche UV-Absorption bei 20_y/ml; A^ =2,87, 5,92, 9,25 und 9,42 μ.
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Beispiel 28

Herstellung von 17a-Methylpregnenolon

Zu etwa 500 ml trockenem flüssigem Ammoniak werden 140 mg Lithium zugegeben. Die erhaltene blaue Lösung wird mit einer Lösung von 17a-Brompregnenolonacetat (P. L. J u 1 i a η und W.J.Karp el, J. Am. Chem. Soc, 72, S. 362 [1950]) in trockenem Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. 5 ml Methyljodid in 5 ml Tetrahydrofuran werden zum erhaltenen Enolatsalz, dem Pregnenolon-17-lithiumderivat, zugegeben und die Reaktionsmischung magnetisch 18 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit 5,0 g Ammoniumchlorid und dann mit 100 ml Äther und 100 ml Wasser behandelt. Die Produkte werden aus der ätherischen Lösung auf die übliche Weise isoliert und an Silicagel chromatographiert. Das durch eine 5%ige Lösung von Äther in Benzol eluierte Material wird aus Methanol umkristallisiert, was Pregnenolonacetat vom F. = 149 bis 153 ⁰C ergibt.

Das durch eine 10%ige Lösung von Äther in

Benzol eluierte Material wird aus Petroläther (Kp. = 60 bis 70°C) umkristallisiert, was 17a-Methylpregnenolon als weiße Kristalle vom F. = 174 bis 177⁰C ergibt. Die Identität dieses Produktes mit demjenigen aus Beispiel 27 wird durch den Mischschmelzpunkt und durch den Vergleich der Spektra gezeigt.

Beispiel 29
Herstellung von 17a-Methylpregnenolon

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 1,281g Barium in etwa 350 ml trockenem flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 1,985 g 17a-Brompregnenolonacetat in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Die das Enolatsalz, das Pregnenolon-17-bariumderivat, enthaltende Reaktionsmischung wird dann mit 10 ml Methyljodid behandelt und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und danach eine Lösung von 4,0 g Ammoniumchlorid in 100 ml Wasser zugegeben. Das Rohprodukt wird mit Methylenchlorid isoliert und an »Florosil« chromatographiert. Die mit 5% Äther in Benzol eluierten Festanteile in den Säulenvolumina 23 bis 31 werden aus Methylenchlorid—Petroläther (60 bis 70⁰C) umkristallisiert, was weiße Kristalle vom F. -= 179 bis 183⁰C ergibt. Dieses Material ist in jeder Beziehung mit demjenigen aus Beispiel 27 identisch.

Beispiel 30
Herstellung von 17a-Methylpregnenolon

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von 650 mg Barium in flüssigem Ammoniak durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 17a-Chlorpregnenolonacetat (D. J. M a r s h a 1 1 und R. G a u d r y, Can. J. Chem., 38, S. 1495 [I960]) in trockenem Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das erhaltene Enolatsalz,

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das Pregnenolon-17-bariumderivat, wird dann mit 5 ml Methyljodid 16 Stunden gerührt. Isolieren des Produkts, wie im Beispiel 27 beschrieben, ergibt 17a-Methylpregnenolon vom F. = 179 bis 183°C. Der Mischschmelzpunkt und der Vergleich der Spektra zeigt die Identität dieses Materials mit demjenigen aus Beispiel 27.

Beispiel 31

Herstellung von 3-Methoxy-6,17a-dimethylpregna-3,5-dien-20-on

Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird eine Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak mit einer Lösung von 3-Methoxy-6-methylpregna-3,5,16-trien-20-on (Beispiel 19) in trockenem Tetrahydrofuran behandelt, bis die blaue Farbe verschwindet. Das erhaltene Enolatsalz, das 3-Methoxy - 6 - methylpregna - 3,5 - dien - 20 - on -17 - lithiumderivat, wird mit Methyljodid behandelt und 18 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Ammoniumchlorid wird das 3-Methoxy-6,17a-dimethylpregna-3,5-dien-20-on mit Äther isoliert; λ™ = 5,88, 6,02 und 6,10 μ.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Aralkylsteroiden der Pregnan-

reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes Steroid der allgemeinen Formel (Ring D)

worin R OH, O-Acyl oder Halogen bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von eventuell vorhandenen, gegen Metalleinwirkung nicht inerten funktionellen Gruppen, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, einem primären Alkylamin oder einem N-Alkylanilin behandelt und dann mit einem Alkyl-, niederen Alkenyl- oder einkernigen Aralkylhalogenid umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkali- oder Erdalkalimetall Lithium, Calcium oder Barium verwendet.