DE2505884C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-4-androstenen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-4-androstenen

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DE2505884C2
DE2505884C2 DE19752505884 DE2505884A DE2505884C2 DE 2505884 C2 DE2505884 C2 DE 2505884C2 DE 19752505884 DE19752505884 DE 19752505884 DE 2505884 A DE2505884 A DE 2505884A DE 2505884 C2 DE2505884 C2 DE 2505884C2
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methyl
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Bernhard Dipl.-Chem. Dr. 4750 Unna Krieger
Rainer Dipl.-Chem. Dr. 4619 Bergkamen Philippson
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0037—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

worin
1- Oj.
n=C7 und
,== C,
einfache oder doppelte Kohlenstoffbindungen und
Wasserstoff oder Hydroxy
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 3,I7-Diketo-4-andmsten mit Lithiummethyl oder einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Kaliumsalzes eines tertiären Alkohols umsetzt.
JO
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17#-hydroxy-17«-methyI-4-androstenen der allgemeinen Formel
C6"" C7 und
Cq Cn einfache oder doppelte Kohlenstoffbindungen.
R Wasserstoff oder Hydroxy
bedeuten, durch Umsetzung entsprechender 3,17-Diketo-4-androstene mit Lithiummethyl oder einem Mcthylmagnesiumhalogenid in Gegenwart eines Kaliumsalzes eines tertiären Alkohols. '
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind entweder selbst wertvolle Arzneimittel oder Zwischenprodukte /ur Herstellung derselben.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von i7\-Methvliestostcron aus 4-Androsicn-3.l7-ciion bekannt.
Androstcndion^-morHicnolälhylätii'jr. der /. 13. aus Androstendion mil Äthyl-orthoformiai und alkoholischer Salzsäure in Benzol hergestellt werden kann (Serini et al.. Hcr.diseh. Chcm.Oes. 71 [1938] 1766), wird mil Meth>lmagnesiumbromid /um 3-F.nolälher des 17-Methyltestosterons umgesetzt und anschließend der 3-Enoläther sauer gespalten (DE-PS 8 57 195).
Androstendion wird in der Wärme mit Pyrrolidin zum 3-(N-Pyrrolidyl)-3,5-androstadien-17-on umgesetzt und mit Methylmagnesiumbromid methyliert. Anschließend wird die Pyrrolidylgruppe sauer, z. B. mit einer Pufferlösung von Natriumacetat/Wasser/Eisessig und Methanol abgespalten (US-PS 30 70 162).
Diese Methoden der Einführung einer Alkylgruppe in die 17-Stellung von /14-3,17-Diketosterotder. lassen sich auch auf substituierte und weitergehend ungesättigte Steroide, wie 11/}-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion oder 4,9(11)-Androstadien-3,17-dion anwenden (US-PS 35 16 991).
Allen diesen Verfahren ist jedoch gemeinsam, daß die 3-Ketogruppe vor der Alkylierung erst entweder durch Enolätherbildung oder durch Enaminierung geschützt werden muß. Nach erfolgter Alkylierung in 17-Stellung muß die Schutzgruppe wieder abgespalten .verden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von 17/}-Hydroxy-17a-meihyl-4-androstenen aus Androsten-dion bereitzustellen.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man die Methylierung in Gegenwart eines Kaliumsalzes eine« tertiären Alkohols in einem Reaktionsschritt ausführt.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist insofern überraschend, als aus den Untersuchungen von Ringold (Tetrahedron Letters 15 [1962] 669) über die Dekonjugation von «,^-ungesättigten Steroiden bekannt ist, daß 44-3-Ketosteroide, wie 17*-Methyltestosteron, in Gegenwart von Kalium-tertiärbutylat in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, zu den entsprechenden /l5-3-Ketosteroiden isomerisieren.
Als Methylierungsmitiel sind Lithiummethyl und Methylmagnesiumhalogenide, wie Methylmagnesiumbromid und Methylrnagnesiumjodid geeignet.
Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind 3,17-Diketosteroide der Androstanreihe, entsprechend der allgemeinen Formel des Patentanspruchs.
Als Kaliumalkoholate eignen sich die Alkoholate der tertiären Alkohole, die üblicherweise bei Äthinylierungsreaktionen verwendet werden. Besonders geeignet sind Kalium-tert.-butylat und Kalium-tert.-amylat.
Als Lösungsmittel eignen sich die für Methylierungsmethoden gebräuchlichen Solventien. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole, Äther wie Diethylether, Diisopropyläther, Gfycoldimelhyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einem Temperaturbereich von -20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, bevorzugt sind Reaklionstemperaturen zwischen 00C und +600C.
Die Aufarbeitung der Reaktionsmischungen erfolgt nach den üblichen Arbeitsmethoden, beispielsweise durch Einengen der Gemische im Vakuum oder durch Ausfallen der Umsetzungsproduklc mil Wasser oder verdünnten Mineralsäuren. Die erhaltenen Rohprodukte können in üblicher Weise, beispielsweise durch Chromatographie und/oder Kristallisation gereinigt werden.
Die nachfolgenden Hcispiclc sollen das criindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel I
1,1 g4-Androsten-3,17-dion werden in 11 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 1,34 g Kuiiumtertiärbutylat und rührt die Suspension 5 Minuten gut durch. Danach werden 800 mg Lithiummethyl als ätherische Lösung zugetropft und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 200C gerührt. Man gibt vorsichtig 30 ml Wasser hinzu und trennt anschließend die organische Phase ab. Sie wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhält 0,82 g 17f?-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 165-167°C.
Beispiel 2
1,14 g l,4-Androstadien-3,l7-dion werden in 11 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 1.344 g Kaliumtertiärbutylat und rührt 1 Stunde bei 200C. Die Suspension wird anschließend auf 0sC abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 880 mg Lithiummethyl als ätherische Lösung zugetropft und danach das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei O0C gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 1 und es werden 0,52 g 17/3-Hydroxy-17/x-methyl-l,4-androstadien-3-on erhalten.
Beispiel 3
1,14 g 4-Androsten-3,l7-dion werden in 11 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,344 g Kaliumtertiärbutylat versetzt und 30 Mini'ten bei 25°C gerührt. Dazu gibt man eine zuvor aus 470 mg Magnesium und Methylbro· mid in Tetrahydrofuran bereitete Methylmagnesiumbromidlösung und rührt 3 Stunden bei 35°C. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure versetzt, mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Man engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton am. Es werden 0,79 g 17/}-Hydroxy-17tt-methyl-4-androstLn-3-on vom Schmelzpunkt 161 — 163°C erhalten.
Analog Beispiel
gen hergestellt:
Beispiel 4
werden die folgenden Verbinrlun-
17/?-Hydroxy-17A-methyl-androsta-4,6-dien-3-on aus Androsta-4,6-dien-3,17-dion, Schmelzpunkt 185 bis 1910C. Ausbeute 72%,
11 Λ.17/J-Dihydroxy-17*-methyl-androsta-1.4-dien-3-on aus 1 la-Hydroxv-androsta-M-dien-S.W-dion. Schmelzpunkt 223 - 225° C. Ausbeute 69%.
I l/?,17/?-Dihydroxy-17i\-methyI-4-androsten-3-on tus I l/i-Hydroxy^-androstenO.^-dion, Schmelzpunkt 206 - 209° C. Ausbeute 71 %,
17/J-Hydroxy-171vmethyl-androsta-4,9(11)-dien-3-on
aus Androsta-4,9(1 l)-dh~n-3.17-dion. Schmelzpunkt 161 -165°C. Ausbeute 73% und
I li\,I7/}-Dihydroxy-17it-methyl-4-androsten-3-on aus I lÄ-Hydroxy-4-androsten-3.17-dion. Schmelzpunkt 159 - 160° C. Ausbeute 70%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-170-hydroxy-17A-methyl-4-androstenen der allgemeinen Formel
    OH
    15
DE19752505884 1975-02-11 1975-02-11 Verfahren zur Herstellung von 3-Keto-17beta-hydroxy-17alpha-methyl-4-androstenen Expired DE2505884C2 (de)

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