AT167629B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche dem Vitamin A verwandt sind - Google Patents

Description

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Seitdem die Struktur (I) des Vitamins A von Karrer aufgeklärt wurde, haben mehrere Forscher versucht, diese wichtige Substanz synthetisch herzustellen. 
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 zu sein. Einige in der Fachliteratur erschienene kurze Mitteilungen (z. B. Kuhn und Morris, Ber. d. deutsch. chem. Ges. 70, 853), aus welchen das Gegenteil hervorzugehen scheint, konnten von späteren Forschern nicht bestätigt werden (B. Karrer und A. Rüegger, Helv. Chim. Acta,   23,   214 [1940]). 



   In der deutschen Patentschrift Nr. 601070 ist die Reaktion des Ketons 
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 mit Acetylenalkaliamid beschrieben. Dieses Keton enthält aber keine konjugierten Doppelbindungen, wie sie für Verbindungen vom Typus des Vitamins A charakteristisch sind. Das von Bredereck (Vitamine und Hormone und ihre technische Darstellung [1936]) beschriebene Keton der Formel 
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 stellt darüber hinaus sogar ein Perhydroketon dar. 



   Anderseits ist es bekannt (Lüttringhaus, Ber. d. deutsch. chem. Ges. 67, 1602 [1934]),   dass i.. -   ungesättigte Ketone leicht zu der im vorliegenden Falle unerwünschten   1-4-Addition   Anlass geben. 



   Es wurde nun gefunden, dass man Stoffe gewinnen kann, welche in ihrer Struktur dem Vitamin A sehr verwandt sind und manchmal sogar die biologische Wirkung dieses Vitamins aufweisen, wenn man Ketone der allgemeinen Formel 
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 worin R die   -Jonylidengruppe   
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 oder eine Gruppe, die sich leicht in die   ss-Jony-   lidengruppe umwandeln lässt, wie z. B. die Pseudo-jonylidengruppe oder   die'x-Jonyliden-   gruppe,   R'eine   Alkylgruppe und   X = CY-   oder   =CY-CY'=CY"-bedeuten,   wobei Y, Y'und Y" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt, mit Organometallverbindungen umsetzt. 



   Die Herstellung der Ketone der oben angegebenen Formel erfolgt dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel R = X-Ac, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, X eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die eine   Kohlenstoffkette-enthält,   in welcher die Doppelbindungen in solcher Weise geordnet sind, dass sie mit den im Rest R vorhandenen Doppelbindungen eine ununterbrochene Reihe konjugierter Doppelbindungen bilden, und Ac die Carboxylgruppe oder einen funktionellen Abkömmling dieser Gruppe darstellen, mit Organometallverbindungen umsetzt. 



   Als Organometallverbindungen können verwendet werden : Alkylmagnesiumhalogenide, Zinkdialkyl, Acetylenalkalimetall, Äthylbromacetat, in Anwesenheit von Zink als Organometallverbindung BrZnCH2-COOC2Hs in statu nascendi usw. 
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 Rückflusskühler in einer reinen Stickstoffatmosphäre während einer Stunde gekocht. Die erhaltene braune Masse wird abgekühlt und sodann mit einem geringen Überschuss 2n-Essigsäure geschüttelt, wobei sich die Farbe in gelborange ändert. Die benzolische Schicht wird abgetrennt, ausgewaschen, getrocknet und im Hochvakuum zur Entfernung von Spuren Bromessig- 
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 Vakuum (2mm) auf   90#95  C   erhitzt.

   Die so erhaltene Masse wird mit Äther extrahiert, der Extrakt nach Auswaschen, Trocknen und Abdestillieren des Äthers in   20 cm3 Äthanol   aufgenommen und mit Kaliumhydroxyd, aufgelöst in wenig Wasser, durch Stehen bei Zimmertemperatur während 72 Stunden verseift. Die nach dem Ausgiessen in Wasser erhaltene Emul- sion wird mit Äther gewaschen, sodann   angesäuerl   und die erhaltene Säure in Äther aufgenommen. 



  Die ätherische Schicht wird ausgewaschen, getrocknet und eingedampft ; der Rückstand wird aus einem Gemisch von 3 cm3 Äthanol und   0-6 cm3   Wasser umkristallisiert, wobei   0. 65 g   eines in gelben Nadeln kristallisierenden Stoffes   vom F= 161-5  C (korr. ) À max = 343 m    und   10 g s max = 4, 65   erhalten wird. Die erhaltene Vitamin A-Säure hat die Strukturformel 
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 und unterscheidet sich vom Vitamin A nur dadurch, dass die CH2OH-Gruppe durch die Carboxylgruppe ersetzt worden ist. Eine biologische Eichung ergab, dass dieser Stoff bei subkutaner Injektion als Natriumsalz die halbe Wirkung des reinen Vitamins A besitzt. 



   Beispiel 2 : In ähnlicher Weise wie in Bei- 
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 erhalten, der bei einem Druck von 10-4 mm zwischen 158   und 166   C überdestilliert. Durch 

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 Verseifung entsteht hieraus Axerophtylidenessigsäure. 
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 ratisierung den Methylester der Vitamin A-Säure ergibt. Die Strukturformel der Säure 
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 unterscheidet sich von der der nach Beispiel 1 erhaltenen Säure dadurch, dass eine der an der
Seitenkette gebundenen Methylgruppen sich an einer anderen Stelle befindet. Die Säure selbst, welche durch Verseifung des Methylesters erhalten wird, zeigt keine Vitamin A-Wirkung. 



   Beispiel 4 : In   auf-60  C   gekühltes flüssiges Ammoniak werden   2. 9 g   Natrium gelöst ; sodann wird Acetylen durchgeleitet, bis sich das Mononatriumacetylen gebildet hat. Hierauf wird unter fortgesetztem Einleiten von Acetylen eine Lösung von   25-8 Cig-Keton   in   300 cm3   Äther tropfenweise zugesetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch braun färbt, und über Nacht stehen gelassen. Infolge der Temperatursteigerung verdunstet das Ammoniak. Hienach wird mit 2n-Essigsäure angesäuert, wobei die Farbe des Gemisches nach rotorange umschlägt, und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Petroleum- äther aufgenommen und einer chromatographischen Reinigung unterworfen.

   Als Hauptprodukt gewinnt man ein Kondensationsprodukt von 1 Mol des   Clg-Ketons   mit 1 Mol Acetylen ; als Nebenprodukt kann ein Kupplungsprodukt von 2 Mol des   Cig-Ketons mit l   Mol Acetylen isoliert werden. 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von   25-8g Cis-   Keton (II) wird unter Eiskühlung und fortgesetztem Rühren tropfenweise einer Lösung von Lithiumäthyl, hergestellt aus 2   g Lithium   und 16 g Äthyljodid, in 25 cm3 Benzol zugesetzt. Nach Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser, Extraktion mit Äther und Destillation im Hochvakuum gewinnt man das Kondensationsprodukt als ein bei einem Druck von mm bei   160#170  C   überdestillierendes Öl. 



   In ähnlicher Weise kann man das Methylderivat des   Cig-Ketons   herstellen, wobei man die Reaktion mit Lithiummethyl in Äther statt in Benzol ausführt. 
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 hergestellt werden, dass man statt des Lithiumalkyls die entsprechenden Alkylmagnesiumhalogenide verwendet, wodurch aber ausser der Bildung des normalen Reaktionsproduktes auch Addition an weitergelagerten Doppelbildungen (1,4-Addition) stattfindet. Die Trennung der verschiedenen Produkte gelingt dann nur mit Hilfe einer langwierigen Chromatographie. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche dem Vitamin A verwandt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man Ketone der allgemeinen Formel 
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 worin R die   3-Jonylidengruppe   
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 oder eine Gruppe, die sich leicht in   die ss-Jony-   lidengruppe umwandeln lässt, wie z. B. die 
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 Y, Y'und Y"Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellt, mit Organometallverbindungen umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Keton der Formel EMI3.9 als Ausgangsstoff verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Keton der Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 als Ausgangsstoff verwendet.