DEP0027239DA - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A ähnlichen Verbindungen - Google Patents

Description

Seitdem die Struktur des Vitamin A (I) von Karrer aufgeklärt wurde, haben mehrere Forscher versucht, diese wichtige Verbindung synthetisch herzustellen.

Bisher scheint dies jedoch noch nicht gelungen zu sein; einige in der Fachliteratur erschienene kurze Mitteilungen, aus welchen das Gegenteil hervorzugehen scheint, konnten von späteren Forschern nicht bestätigt werden.

Es hat sich nun herausgestellt, daß man Stoffe gewinnen kann, welche in ihrer Struktur dem Vitamin sehr verwandt sind und zum Teil sogar auch die biologische Wirkung dieses Vitamins aufweisen. Man geht dazu von Ketonen der allgemeinen Formel <Formel> aus, in der

R = die (Beta)-Jonylidengruppe <Formel> oder eine leicht in die (Beta)-Jonylidengruppe überführbare Gruppe

X > CY- oder > CY-CY'=CY''-,

Y, Y' und Y'' = Wasserstoff oder Alkyl und

R' = Alkyl bedeuten.

Diese Ketone setzt man mit Organometallverbindungen oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel <Formel> in der wenigstens eine der Gruppen Z und Z' eine Gruppe ist, die Wasserstoff am benachbarten Kohlenstoffatom aktivieren kann, um; falls nur Z eine derartige Gruppe vorstellt, bedeutet Z' Wasserstoff, Halogen oder einen substituierten oder nicht substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Hydroxylgruppe. Auch können Z und Z' zusammen eine zweiwertige Gruppe, die Wasserstoff am benachbarten Kohlenstoffatom aktivieren kann, bedeuten.

Als Organometallverbindungen können verwendet werden: Alkylmagnesiumhalogenide, Zinkdiakyl, Alkaliacetylenide, Aethylbromacetat (in Anwesenheit von Zink als die Organometallverbindung BrZnCH(sub)2-COOC(sub)2H(sub)3 in statu nascendi) und dergleichen; als Verbindungen der Formel <Formel>, kommen Cyanessigsäure, Cyancrotonsäure, Cyanacetamid und dergleichen in Betracht.

Beispiel 1.

Vitamin A-säure

Ein Gemisch aus 5,2 g des Ketons (II)

3,4 g Bromessigester und 1,5 g Zinkspäne wird in 24 cm(exp)3 trocknem thiophenfreiem Benzol am Rückflußkühler in einer reinen Stickstoffatmosphäre eine Stunde gekocht. Die erhaltene braune Masse wird abgekühlt, wonach sie mit einem geringen Überschuß 2n-Essigsäure geschüttelt wird. Die Farbe ändert sich in gelborange. Die benzolische Schicht wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und im Hochvakuum zur Entfernung von Spuren Bromessigester erhitzt. Der Rückstand wird mit 3,0 g wasserfreier Oxalsäure 1 1/2 Stunden im Vakuum (2 mm) auf 90-95° erhitzt. Die erhaltene Masse wird mit Äther extrahiert und der Extrakt nach dem Waschen, Trocknen und Abdestillieren des Äthers in 20 cm(exp)3 Aethanol aufgenommen und mit Kaliumhydroxyd, aufgelöst in wenig Wasser, durch 72stündiges Stehen bei Zimmertemperatur verseift. Die nach Eingießen in Wasser erhaltene Emulsion wird mit Äther gewaschen, angesäuert und die freie Säure in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand aus einem Gemisch aus 3 cm(exp)3 Aethanol und 0,6 cm(exp)3 Wasser unkristallisiert, wobei 0,65 g eines in gelben Nadeln kristallisierenden Stoffes mit Schmelzpunkt von 181,5° (korr.) (Lambda) max=343 m (My) und log. (Epsilon) max=4,65 erhalten werden. Die Vitamin A-säure hat die Strukturformel und unterscheidet sich vom Vitamin A nur dadurch, daß die CH(sub)2OH-Gruppe durch die Carboxylgruppe ersetzt worden ist. Eine biologische Eichung ergab, daß dieser Stoff bei subkutaner

Injektion als Natriumsalz die halbe Wirkung des reinen Vitamins A besitzt.

Beispiel 2.

Axerophthylidenessigsäure

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird durch Kondensation von 3,20 g C(sub)18-Keton II mit 2,10 g (Gamma)-Bromcrotonsäure-methylester und 0,85 g Zinkspäne der Axerophthylidenessigsäure-methylester der Formel erhalten, der bei eines Druck von 10(exp)-4 mm zwischen 158° und 166° destilliert. Durch Verseifung entsteht hieraus Axerophthylidenessigsäure.

Beispiel 3.

Kondensation des C(sub)18-Ketons mit Acetylen

In auf -60° gekühltem flüssigen Ammoniak werden 2,9 g Natrium gelöst, Acetylengas wird durchgeleitet bis sich das Mononatriumacetylen gebildet hat. Hierauf wird unter fortgesetztem Einleiten von Acetylen eine Lösung von 25,8 g C(sub)18-Keton II in 300 cm(exp)3 Aether tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch färbt sich braun. Es wird über Nacht stehen gelassen, wobei infolge der Temperatursteigerung das Ammoniak verdunstet.

Hiernach wird angesäuert mit 2 n -Essigsäure, wobei die Farbe des Gemisches rot-Orange wird; dann wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen und einer chromatographischen Reinigung unterworfen. Als Hauptprodukt gewinnt man ein Kondensationsprodukt aus 1 Mol C(sub)18-Keton mit 1 Mol Acetylen, gelbe ölartige Flüssigkeit, die bei Molekulardestillation bei 91° siedet: als Nebenprodukt kann ein Kondensationsprodukt auf 2 Mol C(sub)18-Keton mit 1 Mol Acetylen isoliert werden. Dieses ist ein durch Chromatographie zu reinigendes gelbes Öl, das jedoch nicht ohne Zersetzung destillierbar ist.

Beispiel 4.

Kondensation des C(sub)18-Ketons mit Lithiumyalkyl.

Eine Lösung von 25,8 g C(sub)18-Keton wird unter Eiskühlung und fortgesetztem Rühren tropfenweise einer Lösung von Lithiumaethyl,hergestellt aus 2 g Lithium und 16 g Aethyljodid in 25 cm(exp)3 Benzol zugesetzt. Nach Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser, Extraktion mit Äther, und Destillation im Hochvakuum gewinnt man ein bei einem Druck von 10(exp)-3 mm bei 160 - 170° überdestillierendes Öl. In ähnlicher Weise kann man das Methylderivat des C(sub)18-Ketons herstellen, wobei man die Reaktion mit Lithiummethyl in Äther statt in Benzol ausführt. Dieses Produkt ist ein Öl, das im Hochvakuum bei 155-165° überdestilliert. Die oben beschriebenen Aethyl- und Methylderivate des C(sub)18-Ketons können auch dadurch hergestellt werden, daß man statt der Lithiumalküle Magnesiumalkylhalogenide verwendet, w0durch aber außer der Bildung des normalen Reaktionsproduktes auch eine Addition an weiter auseinander gelagerten Doppelbindungen (1,4-Addition) stattfindet. Die Trennung der verschiedenen Produkte gelingt dann nur mit Hilfe einer kostenspieligen Chromatographie.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A ähnlichen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel <Formel>, in der

R = die (Beta)-Jonylidengruppe <Formel>

oder eine leicht in die (Beta)-Jonylidengruppe überführbare Gruppe,

X = > CY- oder > CY-CY'=CY''-,

Y, Y' und Y'' = Wasserstoff oder Alkyl und

R' = Alkyl

bedeutet, umsetzt mit Organometallverbindungen oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel in der wenigstens eine der Gruppen Z und Z' eine Gruppe ist, die Wasserstoff am benachbarten Kohlenstoffatom aktiviert; falls nur Z eine derartige Gruppe ist, bedeutet Z' Wasserstoff, Halogen oder einen substituierten oder nicht substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Hydroxylgruppe; auch können Z und Z' zusammen eine zweiwertige Gruppe, die Wasserstoff am benachbarten Kohlenstoffatom aktiviert, bedeuten

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Keton die Verbindung verwendet.