AT167630B - Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Vitamin A-Reihe - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Vitamin A-Reihe Seit der Aufklärung der Struktur des Vitamins A 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 oder eine Gruppe, die sich leicht in die   ss-Jony-   
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



  Eine Verbindung, welcher die Struktur des   "C, 6-Ketons" (Formel 1)   zugeschrieben wurde, ist von Karrer und Mitarbeitern, die das Säurechlorid der Jonylidenessigsäure mit Methylzinkjodid kondensierten (Helv. Chim. Acta 17, 3 [1934]), beschrieben worden ; diese Verbindung hat einen dem   ss- jomon   ähnlichen Geruch und gibt kein kristallinisches Semicarbazon. 



   Das   erfindungsgemäss   herstellbare Produkt mit 16 C-Atomen ist nahezu geruchlos und gibt ein kristallinisches Semicarbazon vom F =   1680-     - 1690   C. Wahrscheinlich war das Produkt Karrers ein Gemisch verschiedener Isomere, da das Säurechlorid nicht aus reiner kristallisierter ss-Jonylidenessigsäure, sondern aus einem hauptsächlich flüssigen Gemisch von Isomeren (durch Kondensation von   ss-Jonon   mit Äthylbromacetat und nachheriger Verseifung hergestellt) gewonnen wurde. 



   Eine Verbindung der vermutlichen Struktur der Formel 2 ist von Heilbron und Mitarbeitern (J. chem. Soc. 1936, 561) beschrieben worden. 
 EMI2.1 
 



  Der Schmelzpunkt der kristallisierten Verbindung der bei   1440 C liegt,   ist für ein Keton dieser Gruppe unwahrscheinlich hoch. Kondensation mit Äthylbromacetat und Zink verwandelt sie in einen Ester, der keine Vitamin A-Wirkung zeigt ; auch die freie Säure ist unwirksam. 



   Das   erfindungsgemäss   herstellbare Keton mit 18 C-Atomen ist ein dickes, gelbes Öl. Kondensation mit Äthylbromacetat gibt einen Ester, der eine sehr starke biologische Wirkung hat ; auch die freie Säure ist sehr wirksam. 



   Aus Vorhergehendem ergibt sich, dass die Synthese   des C-Ketons"nach   Heilbron nicht zum erwünschten Ziele geführt hat. Dies wird weiter bestätigt durch die Angabe von Heilbron, wonach seine Ursubstanz, die, wie er meinte, ss-Jonylidenäthanal (R = CH-CHO) war, ein Absorptionsspektrum hatte, das völlig von dem Erwarteten verschieden war (s. Heilbron in "Vitamins and Hormones",   1944,   p. 180). 



   Beispiel 1 : Einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (hergestellt aus   12#3 g   Magnesium) in 100 cm3 absolutem Äther werden 
 EMI2.2 
   150 cm3   über Natrium getrocknetes Anisol zugesetzt. Hierauf wird das Gemisch in einem Ölbad erhitzt, bis die Innentemperatur   90   C   beträgt ; dabei wird ein Teil des Äthers abdestilliert. 



   Hierauf lässt man unter Rühren eine Lösung von 69   g ss-Jonylidenacetonitril   (hergestellt durch Kondensation   von ss-Jonon   mit Cyanessigsäure nach Wittig und Hartmann, s. Ber. der deutschen Chem. Ges. 72, 1387 [1939]) in 90   cm3   Anisol in einem Zeitraum von einer halben Stunde zutropfen, wobei sich die Lösung braun färbt. 



  Anschliessend wird noch eine halbe Stunde auf   900 C   erhitzt. Nach Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit einem geringen Überschuss (ungefähr 270   cm3)   2 nSchwefelsäure versetzt, worauf die ätherische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird im Vakuum abdestilliert, wobei   40#5 g   eines gelben, bei 0-001 mm Hg zwischen 90   und 100   C überdetsillierenden Öls gewonnen wird.

   Das so gewonnene   Cje-Keton   wird bei 50   C mit 100 cm3 Alkohol und einer auf 50   C erwärmten Lösung von 15 g Natriumacetat und 20 g Semicarbazidhydrochlorid in 50 cm3 Wasser versetzt, sodann gerührt, bis es homogen geworden ist und über Nacht stehen- 
 EMI2.3 
 
20 g des reinen Semicarbazons werden mit einer Mischung von 150 cm3 Alkohol, 30 cm3 Wasser sowie 20 konzentrierter Schwefelsäure übergossen und so lange geschüttelt, bis alles gelöst ist, was nach etwa 40 Stunden der Fall ist. Die Lösung wird mit Petroläther ausgeschüttelt ; die petrolätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand werden durch Destillieren im Vakuum zwischen   104#107    (0-01 mm Hg)   10-5 reine   Keton in Form einer hellgelben ölartigen Flüssigkeit gewonnen. 



   In ähnlicher Weise wird aus Methylmagnesiumbromid und   ss-Jonylidencrotonitril   (hergestellt durch Kondensation   von ss-Jonon mit   Cyancrotonsäure) das   Cis-Keton   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 gewonnen. Es stellt eine gelbe, ölartige Flüssigkeit vom Kp =   137-140'C (0-01 mm   Hg) dar, die mit Semicarbazid ein sehr hellgelb gefärbtes   Semicarbazon vom F = 188-6-189-6  C (korr. )   liefert   ;   X max = 347   Mjj,.   



   Beispiel 2 : In einen Rundkolben von 500 cm3 Inhalt mit Rührwerk, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaszuleitung bringt man unter 
 EMI3.1 
 Darauf setzt man innerhalb von etwa   3   Stunden eine Lösung von   47 g Methyljodid   in 100 cm3 absolutem Äther zu, rührt noch eine Stunde nach, verdünnt mit 200 cm3 absolutem Äther und lässt während 15 Minuten absetzen. Hierauf bringt man die klare Lithiummethyllösung mittels eines mit Glaswollfilterpfropfen versehenen Hebers in einen gleich ausgestatteten, zuvor mit Stickstoff gefüllten Kolben von   2 I   Inhalt. 



   Der klaren Lithiummethyllösung wird nun 
 EMI3.2 
 gebildeten Methylesters) in 900 cm3 absolutem Äther in einem Zeitraum von 25 Minuten zugesetzt. Die Reaktion setzt sofort ein. Das Reaktionsprodukt wird durch Eingiessen im Eiswasser zerlegt, die   ätherische Schicht   alkalifrei gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Als Rückstand erhält man 23 g   nahezu reines #C18-Keton".   
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 mit Bromessigester in Gegenwart von Zink) mit Lithiummethyl umsetzt. 



   Das   Czi-Keton   stellt ein gelbes Öl dar, das ein   Semicarbazon vom F = 190 #191  C (korr. )   bildet und die Vitamin A-Wirkung besitzt. 



   Beispiel 3 : Einer Lösung von Methylmagnesiumbromid, die aus 6 g Magnesium her- 
 EMI3.6 
 methylcrotonat mit Ammoniak) in Dibutyläther zugesetzt. 



   Das Gemisch wird in einem   stickstofferfüllten   Raum am Rückflusskühler gekocht bis die Gilmansche Reaktion mit Michlers Keton (s. J. Am. chem. soc. 47,2002 [1925]), auf Grignard'sche Verbindungen negativ geworden ist. 



   Das Reaktionsgemisch wird auf Eis und verdünnte Salzsäure ausgegossen ; die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung bzw. wieder mit Wasser gewaschen, 
 EMI3.7 
 
 EMI3.8 
 
 EMI3.9 
 die Ketonfraktion im Hochvakuum fraktioniert, wobei das   C1s-Keton   erhalten wird. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Vitamin A-Reihe, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
R = X-Ac worin R die ss-Jonylidengruppe oder eine Gruppe, die sich leicht in   die ss-Jonylidengruppe   überführen lässt, z. B. die Pseudo-Jonylidengruppe oder die   ; x-Jonylidengruppe,   X eine ungesättigte aliphatische Kette, in welcher die Doppelbindungen so angeordnet sind, dass sie mit den im Rest R vorhandenen Doppelbindungen eine ununterbrochene Reihe konjugierter Doppel- bindungen bilden, und die gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituiert ist, Ac die Carboxylgruppe oder ein funktionelles Derivat derselben, wie z.   B.-COOR',-CONH,-COOMe,     - COHal.   usw. bedeuten, mit Organometallverbindungen umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ac eine Nitrilgruppe bedeutet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Organometallverbindung Lithiummethyl benutzt wird.