-
Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäurederivaten Als Kurznarkotika
haben sich in der chirurgischen Praxis in der Hauptsache 5, 5-disubstituierte Thiobarbitursäurederivate
bewährt. Bei den bisher angewandten 5, 5-disubstituierten Thiobarbitursäurederivaten
hat sich jedoch gezeigt, daß mitunter die rückläufige Narkoseperiode nicht frei
von Erregungs- und Unruheerscheinungen ist.
-
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß sich neue 5, 5-disubstituierte
Thiobarbiturs.äurederivate herstellen lassen, welche diese Nachteile nicht besitzen,
wenn man solche Malonester bzw. Cvanessigester, die durch zwei Crotylreste C-substituiert
sind, in an sich bekannter Weise mit zum Thiobarbitursäureringschluß geeigneten
Kondensationspartnern zu 5, 5-disubstituierten Thiobarbitursäurederivaten ringschließend
kondensiert.
-
Bei Anwendung der neuen 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate tritt
nach Beendigung des Eingriffs ein besonders rasches Erwachen des Patienten aus der
Narkose ein, eine Eigenschaft, welche die neuen Mittel für die Anwendung in der
ambulanten Praxis geeignet macht.
-
Während so beipielsweise bei Anwendung der aus der britischen Patentschrift
457 76a bekannten 5-Allyl-5-methallylthiobarbiturs.äure bei Versuchen an Kaninchen
bei einer Dosierung von 6o mg/kg bei nicht ausreichender Narkosetiefe die Tiere
erst nach Zoo Minuten wieder völlig erholt waren, wird bei Applikation der gleichen
Dosis der erfindungsgemäß hergestellten 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäure tiefe Narkose
erzielt, die bereits wieder nach 70 Minuten völlig abgeklungen ist.
-
Diese günstigen pharmakologichen Eigenschaften der neuen Verbindungen
waren keineswegs vorauszusehen, da es sich gezeigt hat, daß z. B. die bekannte
5-Crotyl-5-n-A""@-butenyl-.thiobarbitursäure
sich als schweres Krampfgift erwiesen hat und keinerlei brauchbare narkotische Eigenschaften
besitzt.
-
Zur Herstellung der neuen 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate verfährt
man im einzelnen derart, daß man Dicrotylmalonester mit Thioharnstoff in Gegenwart
von Alkalialkoholaten in an sich bekannter Weise zu den Alkalisalzen der 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäuren
ringschließend kondensiert. Dabei kann man so verfahren, daß man mit molaren Mengen
der Reaktionspartner arbeitet; man kann aber auch mit gleich gutem Erfolg sowohl
den Thioharnstoff als auch das Alkalialkoholat in molarem Überschoß anwenden.
-
An Stelle des entsprechenden Malonesters kann man auch von Dicrotylcyanessigester
ausgehen, der bei der in an sich üblicher Weise durchgeführten Kondensation mit
Thioharnstoff in Gegenwart von Alkalialkoholaten in 4-Imino-5, 5-dicrotylthiobarbitursäure
übergeht und durch nachträgliche partielle Hydrolyse mit hinreichend konzentrierten
Säuren leicht in die 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate überführbar ist.
-
Weiter kann man auch dadurch zu den genannten 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivaten
gelangen, daß man die entsprechenden, auf übliche Weise hergestellten 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate
durch Schwefelung mit Phosphorpentasulfid oder ähnlich wirkenden Mitteln und Erhitzen
in höhensiedenden inerten Lösungsmitteln in die entsprechenden 5, 5-D@icrotylthiobarbitursäurederivate
überführt.
-
Beispiel i Zu einer Mischung von 2.68g Dicrotylmalonsäurediäthylester
(1 Mol) und 9z g Thioharnstoff (z,2 Moll läßt man bei 7o bis 8o° eine Lösung von
27,6 g Natrium (z,2 Mol) in 4oo ccm Methanol tropfen und rührt anschließend noch
5 Stunden bei 70 bis 80°. Man kühlt ab, verdünnt mit Zoo g gestoßenem Eis
und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Die Mischung wird ausgeäthert, die Ätherlösung
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Den
Rückstand dampft man mehrfach mit Benzol ab. Die dann zurückbleibende Masse wird
aus der gleichen Menge Benzol umkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt,
mit Li.groin und Petroläther gewaschen und bei 5o bis 6o° getrocknet. Ausbeute 124g;
F. 1o4°.
-
Die so erhaltene 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäure stellt wahrscheinlich
ein Gemisch cis-trans-isomerer Formen dar, da nach mehrmaligem Umkristallisieren
eine Spitzenfraktion vom F. 11.4' abscheidbar ist; ein Wirkungsunterschied zwischen
dem Produkt vom F. 104° und dem vom F. 114° besteht nicht.
-
Aus den eingeengten Mutterlaugen wird eine zweite Kristallfraktion
erhalten. Ausbeute 16g, Aus der dann zurückbleibenden Mutterlauge können etwa 30.g
nicht umgesetzter Dicrotylmalonsäurediäthylester zurückgewonnen werden. Der für
diese Darstellung benötigte Dicrotylmalonsäurediäthylester ' wird folgendermaßen
hergestellt: Zu einer Mischung aus 16o g Malonsäurediäthylester (1 Mol) und 297
g Crotylbramid (2,2 Mol) tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 46 g Natrium
(2 Mol) in 1 1 Alkohol und rührt weiter bis zur neutralen. Reaktion. Man gießt in
Wasser, äthert aus, trocknet und verdampft die Ätherlösung und destilliert den Rückstand
im Vakuum. Ausbeute 192 g; Kpg 136 bis 138o.
-
Beispiel e Zu einer Mischung von 207 g Dicrotylcyanessigsäuremethylester
(1 Mol) und 9z g Thioharnstoff (z,2 Mol) läßt man bei 7o bis 8o° eine Lösung von
27,6 g Natrium (t,z Mol) in 400 ccm Methanol tropfen und rührt anschließend
noch 5 Stunden bei 7o bis 8o°. Man dampft den Alkohol im Vakuum ab, gibt zum so
erhaltenen Natriumsalz der 5, 5-Dicrotyl-4-imino-thiobarbitursäure 50o ccm 2o°/oige
Schwefelsäure und kocht 4 Stunden lang. Dann kühlt man ab, äthert aus und arbeitet
die Ätherlösung wie im Beispiel 1 auf.
-
Aus der eingeengten Mutterlauge wird eine zweite Kristallisation erhalten.
Ausbeute 21 g. Der. für die Darstellung benötigte Dicrotylcyanes.sigsäuremethylester
wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer- Mischung aus 99 g Cyanessigsäuremethylester
(1 Mol) -und 297 g Crotylbromid (2,2 Moll tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung
von 46g Natrium (2 Moll in 1 1 Methanol und rührt weiter bis zur neutralen Reaktion.
Man gießt inWasser, äthert aus, trocknet und verdampft die Ätherlösung und destilliert
den Rückstand im Vakuum. Ausbeute 140 g; Kp7 12o bis z22,°.
-
Beispiel 3 Zu einer Lösung von 23,6g Dicroty lbarbitursäure in 15o
ccm Benzol gibt man in kleinen Portionen 309 Phosphorpentasulfid. Dann kocht
man 3 Stunden, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und
der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute 15 g; F. 1o4°.