DE931283C - Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ThiobarbitursaeurederivatenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursäurederivaten Als Kurznarkotika haben sich in der chirurgischen Praxis in der Hauptsache 5, 5-disubstituierte Thiobarbitursäurederivate bewährt. Bei den bisher angewandten 5, 5-disubstituierten Thiobarbitursäurederivaten hat sich jedoch gezeigt, daß mitunter die rückläufige Narkoseperiode nicht frei von Erregungs- und Unruheerscheinungen ist.
- Demgegenüber wurde nun gefunden, daß sich neue 5, 5-disubstituierte Thiobarbiturs.äurederivate herstellen lassen, welche diese Nachteile nicht besitzen, wenn man solche Malonester bzw. Cvanessigester, die durch zwei Crotylreste C-substituiert sind, in an sich bekannter Weise mit zum Thiobarbitursäureringschluß geeigneten Kondensationspartnern zu 5, 5-disubstituierten Thiobarbitursäurederivaten ringschließend kondensiert.
- Bei Anwendung der neuen 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate tritt nach Beendigung des Eingriffs ein besonders rasches Erwachen des Patienten aus der Narkose ein, eine Eigenschaft, welche die neuen Mittel für die Anwendung in der ambulanten Praxis geeignet macht.
- Während so beipielsweise bei Anwendung der aus der britischen Patentschrift 457 76a bekannten 5-Allyl-5-methallylthiobarbiturs.äure bei Versuchen an Kaninchen bei einer Dosierung von 6o mg/kg bei nicht ausreichender Narkosetiefe die Tiere erst nach Zoo Minuten wieder völlig erholt waren, wird bei Applikation der gleichen Dosis der erfindungsgemäß hergestellten 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäure tiefe Narkose erzielt, die bereits wieder nach 70 Minuten völlig abgeklungen ist.
- Diese günstigen pharmakologichen Eigenschaften der neuen Verbindungen waren keineswegs vorauszusehen, da es sich gezeigt hat, daß z. B. die bekannte 5-Crotyl-5-n-A""@-butenyl-.thiobarbitursäure sich als schweres Krampfgift erwiesen hat und keinerlei brauchbare narkotische Eigenschaften besitzt.
- Zur Herstellung der neuen 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate verfährt man im einzelnen derart, daß man Dicrotylmalonester mit Thioharnstoff in Gegenwart von Alkalialkoholaten in an sich bekannter Weise zu den Alkalisalzen der 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäuren ringschließend kondensiert. Dabei kann man so verfahren, daß man mit molaren Mengen der Reaktionspartner arbeitet; man kann aber auch mit gleich gutem Erfolg sowohl den Thioharnstoff als auch das Alkalialkoholat in molarem Überschoß anwenden.
- An Stelle des entsprechenden Malonesters kann man auch von Dicrotylcyanessigester ausgehen, der bei der in an sich üblicher Weise durchgeführten Kondensation mit Thioharnstoff in Gegenwart von Alkalialkoholaten in 4-Imino-5, 5-dicrotylthiobarbitursäure übergeht und durch nachträgliche partielle Hydrolyse mit hinreichend konzentrierten Säuren leicht in die 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate überführbar ist.
- Weiter kann man auch dadurch zu den genannten 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivaten gelangen, daß man die entsprechenden, auf übliche Weise hergestellten 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate durch Schwefelung mit Phosphorpentasulfid oder ähnlich wirkenden Mitteln und Erhitzen in höhensiedenden inerten Lösungsmitteln in die entsprechenden 5, 5-D@icrotylthiobarbitursäurederivate überführt.
- Beispiel i Zu einer Mischung von 2.68g Dicrotylmalonsäurediäthylester (1 Mol) und 9z g Thioharnstoff (z,2 Moll läßt man bei 7o bis 8o° eine Lösung von 27,6 g Natrium (z,2 Mol) in 4oo ccm Methanol tropfen und rührt anschließend noch 5 Stunden bei 70 bis 80°. Man kühlt ab, verdünnt mit Zoo g gestoßenem Eis und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Die Mischung wird ausgeäthert, die Ätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft. Den Rückstand dampft man mehrfach mit Benzol ab. Die dann zurückbleibende Masse wird aus der gleichen Menge Benzol umkristallisiert. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Li.groin und Petroläther gewaschen und bei 5o bis 6o° getrocknet. Ausbeute 124g; F. 1o4°.
- Die so erhaltene 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäure stellt wahrscheinlich ein Gemisch cis-trans-isomerer Formen dar, da nach mehrmaligem Umkristallisieren eine Spitzenfraktion vom F. 11.4' abscheidbar ist; ein Wirkungsunterschied zwischen dem Produkt vom F. 104° und dem vom F. 114° besteht nicht.
- Aus den eingeengten Mutterlaugen wird eine zweite Kristallfraktion erhalten. Ausbeute 16g, Aus der dann zurückbleibenden Mutterlauge können etwa 30.g nicht umgesetzter Dicrotylmalonsäurediäthylester zurückgewonnen werden. Der für diese Darstellung benötigte Dicrotylmalonsäurediäthylester ' wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer Mischung aus 16o g Malonsäurediäthylester (1 Mol) und 297 g Crotylbramid (2,2 Mol) tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 46 g Natrium (2 Mol) in 1 1 Alkohol und rührt weiter bis zur neutralen. Reaktion. Man gießt in Wasser, äthert aus, trocknet und verdampft die Ätherlösung und destilliert den Rückstand im Vakuum. Ausbeute 192 g; Kpg 136 bis 138o.
- Beispiel e Zu einer Mischung von 207 g Dicrotylcyanessigsäuremethylester (1 Mol) und 9z g Thioharnstoff (z,2 Mol) läßt man bei 7o bis 8o° eine Lösung von 27,6 g Natrium (t,z Mol) in 400 ccm Methanol tropfen und rührt anschließend noch 5 Stunden bei 7o bis 8o°. Man dampft den Alkohol im Vakuum ab, gibt zum so erhaltenen Natriumsalz der 5, 5-Dicrotyl-4-imino-thiobarbitursäure 50o ccm 2o°/oige Schwefelsäure und kocht 4 Stunden lang. Dann kühlt man ab, äthert aus und arbeitet die Ätherlösung wie im Beispiel 1 auf.
- Aus der eingeengten Mutterlauge wird eine zweite Kristallisation erhalten. Ausbeute 21 g. Der. für die Darstellung benötigte Dicrotylcyanes.sigsäuremethylester wird folgendermaßen hergestellt: Zu einer- Mischung aus 99 g Cyanessigsäuremethylester (1 Mol) -und 297 g Crotylbromid (2,2 Moll tropft man bei Zimmertemperatur eine Lösung von 46g Natrium (2 Moll in 1 1 Methanol und rührt weiter bis zur neutralen Reaktion. Man gießt inWasser, äthert aus, trocknet und verdampft die Ätherlösung und destilliert den Rückstand im Vakuum. Ausbeute 140 g; Kp7 12o bis z22,°.
- Beispiel 3 Zu einer Lösung von 23,6g Dicroty lbarbitursäure in 15o ccm Benzol gibt man in kleinen Portionen 309 Phosphorpentasulfid. Dann kocht man 3 Stunden, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Ausbeute 15 g; F. 1o4°.
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 5, 5-disubstituierten Thiobarbitursäurederivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicrotylmalonester bzw. -cyanessigester in an sich bekannter Weise mit zum Thiobarbitursäureringschluß geeigneten Kondensationspartnern zu 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivaten ringschließend kondensiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicrotylmalonester mit Thioharnstoff und Natriumalkoholaten in an sich bekannter Weise zu 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäure ringschließend kondensiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dicrotylcyanessigester mit Thioharnstoff und Natriumalkoholaten in an sich bekannter Weise zu 4-Imino-5, 5-.dicrotylthiobarbitursäure ringschließend kondensiert und die letztere durch darauffolgende Behandlung mit hinreichend konzentrierten Säuren zu 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäure hydrolysiert.
- 4.. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als kondensierendes Mittel Natriumethylat in Methanol benutzt.
- 5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, tlaß man 5, 5-Dicrotylbarbitursäure durch Behandeln mit Schwefel abgebenden Mitteln, wie Phosphorpentasulfid, in an sich bekannter Weise in 5, 5-Dicrotylthiobarbitursäurederivate überführt. Angezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 457762; deutsche Patentschrift Nr. 489 25 i ; »Die Pharmazie«, Bd. VIII (z953) S- 325; »Journal of the American Pharmaceutical Association«, Bd. 34 (19.a.5), S. 183 ff.
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