DE961167C

DE961167C - Verfahren zur Reduktion von Verbindungen mit konjugierten Doppel- und Dreifachbindungen der Vitamin A-Reihe

Info

Publication number: DE961167C
Application number: DEO3088A
Authority: DE
Inventors: William Oroshnik
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1952-08-08
Filing date: 1953-08-04
Publication date: 1957-04-04

Description

AUSGEGEBEN AM 4. APEIL1957

O 3088 IVb/12 ο

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion einer mit einer Doppelbindung konjugierten Dreifachbindung zu einer Doppelbindung. Eine Verbindung mit konjugierten Doppel- und Dreifachbindungen in einer Kohlenstoffkette wird im folgenden als konjugiertes »En-in« bezeichnet.

Die Reduktion einer Dreifachbindung zu einer Doppelbindung in konjugierten »En-inenur wurde bisher im allgemeinen durch katalytisch^ Hydrierung durchgeführt. Dieses Reduktionsverfahren war jedoch nicht besonders zufriedenstellend, da sowohl die Dreifachbindung als auch die Doppelbindung zu einfachen Bindungen reduziert werden, wenn die Reduktion nicht nach Aufnahme von ι Mol Wasserstoff je Mol konjugiertes »En-in« abgebrochen wird. Bei Anwendung der katalytischen Hydrierung muß deshalb die Menge Wasserstoff, die bei der Reduktion aufgenommen wird, sorgfältig bemessen und kontrolliert werden, um eine Reduktion der Dreifachbindung über eine Doppelbindung hinaus zu verhüten. Aber auch bei der nötigen Vorsicht bei der Durchführung der Hydrierung bleibt die katalytische Hydrierung eines konjugierten »En-ins« noch unbefriedigend, da der Wasserstoff die Tendenz hat, sich in 1, 4-Stellung an das konjugierte System anzulagern.

Zur Reduktion von Verbindungen mit Dreifachbindungen oder Verbindungen, die nicht mit anderen Doppelbindungen konjugierte Doppelbindungen ent-

halten, wurden Chrom(II)-salze in saurer Lösung verwendet. Fumarsäure und Maleinsäure wurden so unter Verwendung von Chrom (II)-salzen in saurer Lösung zu Bernsteinsäure reduziert, die Reduktion von Zimtsäure mit diesem Reagens verläuft jedoch nicht erfolgreich. Zimtsäure wurde reduziert, indem man sie in alkalischer Lösung einer Suspension von Chrom(II)-hydroxyd zusetzte, und Natriumphenylpropiolat konnte in gleicher Weise zu Hydrozimtsäure

ίο reduziert werden. Bei der Reduktion von Vinylacetylen zu Butadien wurde eine schwach saure Lösung von Chrom(II)-sulfat verwendet. Diacetylen wurde in einer wäßrigen Lösung einer Verbindung des zweiwertigen Chroms in Gegenwart einer Substanz reduziert, die Wasserstoff Meiert.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Dreifachbindungen von Verbindungen der folgenden Formel

in der R₂ und R₄ Wasserstoff oder Methyl, R₁2,6,6-Trirnethylcyclohexen-(i)-yl(i)-alkenreste, die Oxygruppen enthalten, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung, die auch Oxygruppen enthalten können, und R₃ den 2, 6, ö-Trimethylcyclohexen-^-yMen-^-methyl-

rest oder gesättigte aliphatische Ätherreste bedeuten, jedoch nur einer der Reste R₁ und R₃ ein substituierter 2, 6, ö-Trimethylcyclohexenrest ist, dtirch eine Suspension von Chrom(II)-hydroxyd in Gegenwart einer flüssigen Verbindung mit einem aktiven Wasserstoffatom bei einem p_H-Wert von mindestens 7 zu Doppelbindungen reduzieren lassen.

' Der p_H-Wert der Lösung liegt vorzugsweise zwischen 7 und 10. Die Lösung kann mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, vorzugsweise mit Natriumhydroxyd, alkalisch gemacht werden.

CH, CH,

H₂

H₅

CH, Das verwendete Chrom(II)-hydroxyd wird möglichst frisch hergestellt, und während des Verlaufes der Reaktion werden Vorsichtsmaßnahmen getroffen, die eine Berührung der Reaktionsmischung mit Luftsauerstoff ausschließen.

Vorzugsweise wird das bei dieser Reduktion verwendete Chrom(II)-hydroxyd in situ gebildet; ein zufriedenstellendes Verfahren für seine Herstellung besteht in der Zugabe eines Chrom(II)-salzes, wie Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)-sulfat oder Chrom(II)-acetat, zu einer Lösung von Alkali oder umgekehrt. Das Chromsalz kann trocken und fest, als wäßrige Lösung oder in irgendeinem anderen geeigneten Medium, auch als feuchte Paste zugesetzt werden. Chrom(II)-acetat ist das bevorzugte Salz, da es am beständigsten und am leichtesten zu handhaben ist, Chrom(II)-hydroxyd kann entweder in Gegenwart der zu reduzierenden Verbindung oder vor Zugabe derselben in dem Reaktionsmedium gebildet werden. Das Chrom(II)-salz kann auch zunächst mit dem zu reduzierenden Material vermischt und erst anschließend mit Alkali versetzt werden. Da bei der Reduktion mit Chrom(II)-hydroxyd keine unerwünschten Nebenwirkungen eintreten, wird die Verwendung eines großen Überschusses bevorzugt, um eine vollkommene Reduktion der Dreifachbindung zu einer Doppelbindung und die maximale Ausbeute an Dien zu gewährleisten.

Es wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Reduktion die Dreifachbindung bei den angewandten Ausgangsverbindungen nicht weiter als bis zur Doppelbindung reduziert wird und daß keine i, 4-Addition von Wasserstoff an das konjugierte System stattrindet. Die Reduktion verläuft gemäß diesem Verfahren glatt, das Produkt ist verhältnismäßig rein und wird in hohen Ausbeuten erhalten.

τ-, ...

Beispiel 1

Die als Ausgangsmaterial benötigte Verbindung der Formel (I) wurde wie folgt hergestellt:

CH,

= CH —C-CsC-CH = C-CH₂-CH₂OCH₃

¹ OH

(I)

H,

Eine Lösung von 13,6 g i-Methoxy-3-methyl-3-hexen-5-cn in 250 ml trockenem Äther wurden mit einem 2%igen Überschuß von ätherischem Äthylmagnesiumbromid behandelt. Nach i5stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung gekühlt und eine Lösung von 23,3 g /Wonon in 50 ml Äther langsam zugesetzt. Die Mischung wurde 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit Ammoniumacetatlösung hydrolysiert. Die Ätherschicht wurde entfernt, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde dann bei einem Druck von 0,001 mm Hg destilliert und die bei 115 bis 130° übergehende Fraktion gesammelt. Es wurden 20 g eines gelben, viskosen Öles erhalten, das einen Brechungsindex bei 20⁰ von 1,5212 und ein Ultraviolettabsorptionsspektrum, ein Maximum bei.

2350 Ä und einen molaren Extinktionskoeffizienten von 19 500 bei dieser Wellenlänge besaß. Analyse Verbindung (I):

berechnet ..C = 79,69 «/„, H = 10,19 »/„,

Methoxyl = 9,8i%; gefunden ..C = 79.59%. ^H = 9-94%.

Methoxyl = 9,72 %.

Eine Lösung von 17,4 g Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser wurde zu einer gekühlten Lösung von 6,5 g der Verbindung der Formel (I) in 100 ml Äthanol zugesetzt. Eine wäßrige Paste von Chrom(II)-acetat, die g dieses Salzes enthielt, wurde dieser Mischung unter Rühren und mäßiger Kühlung zugesetzt. 50 ml Methanol wurden verwendet, um das Salz in die

Mischung zu spülen. Das Chrom(II)-hydroxyd fiel als eine schwarzbraune bis rotbraune gelatinöse Masse aus, und die Mischung wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur etwa 3 Tage gerührt, mit Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser sorgfältig

CH₃ gewaschen, die Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde bei einem Druck von ο,οοι mm Hg destilliert und ergab 6,i g einer Verbindung, die bei no.bis 115° überging und folgende Formel hatte:

Ί L

= CH-C-CH = CH-CH = CH-Ch₂-CH₂-OCH₃ OH

H,

Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5266 bei 20⁰ und zeigte eine Ultraviolettabsorption mit einem Maximum bei 2435 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 24 000 bei dieser Wellenlänge. Für das Produkt wurden

berechnet

gefunden C = 79,19%. H = ΐο,76%, Methoxyl = 9.74%;

C = 79,ο8%, H = 10,67 %, Methoxyl = 9,54%·

Die Ausgangsverbindung der Formel (II)
CH₃ CH₃

Beispiel 2

CEL CH,

EL/ N=CH-CH = C-CsC-CH₂-C-CH =

^H2\y^CH3 Oh

kann durch AHyfiimlagerung und Wasserabspaltung aus der /Wonolgruppe in dem Diol der Formel

(II)

CH₃ CH₃

CH_a CH,

CH = CH — C — C = C — CH₉ — C — CH = CH_P

CH,

OH

hergestellt werden. Eine Lösung von 25 g dieses Diols in 600 ml Eisessig, der 10 % wasserfreies Kaliumacetat enthielt, wurde 1 Tag unter Stickstoff bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wurde sie in Wasser gegossen und das abgeschiedene Öl mit Petroläther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Einengen der Petrolätherlösung wurde das Produkt bei einem Druck von 0,001 mm Hg destilliert. Die bei 120 bis 130° übergehende Fraktion hatte einen Brechungsindex von 1,5830 bei 23° und zeigte eine Ultraviolettabsorption mit einem Maximum bei 3110 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 35 000 bei dieser Wellenlänge. Für das Produkt wurden

berechnet ..C = 84,45%, H = 9,92%; gefunden .. C = 84,25%, H = 9,94%.

10,2 g der Verbindung der Formel (II) wurden zu einer Lösung von 22,3 g Natriumhydroxyd in 150 ml 110 33%igem wäßrigem Äthanol zugesetzt. Eine wäßrige Paste von Chrom(II)-acetat, die 14 g des Salzes enthielt, wurde zugesetzt, wobei Methanol zum Hineinspülen verwendet wurde. Das Gesamtvolumen der purpurfarbenen Reaktionsmischung betrug 350 bis 115 400 ml. Nach 2tägigem Rühren unter Stickstoff war die Farbe leuchtendgrün. Das Produkt mit der Formel

CH₃ CH₃

H₅/ V= CH — CH = C — CH = CH ^- CH₉-C — CH = CH,

CH, CEL

CH, OH

wurde aus der Reaktionsmischung in der im Beispiel ι beschriebenen Weise abgetrennt. 7,5 g eines bei 110 bis 125⁰ bei einem Druck von 0,001 mm Hg übergehenden Produktes wurden erhalten. Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5770 bei 22,5° und zeigte eine Ultraviolettabsorption mit einem Maximum von 2990 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 25 000 bei dieser Wellenlänge. Für das Produkt wurden

berechnet ...C = 83,86%, H = 10,56%; gefunden ... C = 83,90%, H = 10,53%.

Die Ausgangsverbindung der Formel (III)

CH₃ CH₃

Beispiel 3

CH

= CH — CH = C-C = C-CH₂CH₂-CH₂-CH

(III)

wurde durch Allylumlagerung und Wasserabspaltung aus einem i-Hexinyl-(i)-/3-ionol der Formel

CH₈ CH₃

CH,

OH

hergestellt. Eine Lösung von 19,2 g /Monon in 50 ml Äther wurden zu einer Lösung von 0,1 Mol Hexinyl-

magnesiumbromid in 300 ml Äther zugesetzt. Nach !ständigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Lösung gekühlt und mit Ammoniumacetatlösung hydrolysiert. Nachdem das Produkt aus der Reaktionsmischung isoliert war, wurde es bei einemDruck von o,oommHg destilliert und die bei 100 bis 104⁰ übergehende Fraktion gesammelt. Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5004 bei 20°. Für das Produkt wurde

berechnet ...C = 83,15%, H = 11,02%; gefunden ... C = 82,80%, H = 11,07%.

Eine Lösung von 15 g i-Hexinyl-(i)-/S-ionol in 150 ml

Eisessig, der 75 mg p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde ϊ Tag bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in === C — CH₂CH₂ —

Wasser gegossen und mit Petroläther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Es wurden 10,5'g der Verbindung der Formel (III), die bei einem Druck von 0,001 mm Hg bei 100 bis iio° übergingen, erhalten. Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5682 bei 20⁰ und zeigte eine Ultraviolettabsorption mit einem Maximum bei 3090 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 35 600 bei dieser Wellenlänge. Für das Produkt wurden

berechnet ...C = 89,03%, H = 10,97%; gefunden ... C = 88,85%, H = 11,01%.

5 g der Verbindung der Formel (III) wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, reduziert. Es wurden bei der Destillation bei einem Druck von 0,002 mm Hg bei 93 bis 102⁰ 4,9 g einer Verbindung der Formel

GH» CH,

CH,

H₂/ V= CH — CH = C — CH = CH — CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₃

!-CH,

erhalten. Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5544 ^Dei ²⁰° ^un(l zeigte eine Ultraviolettabsprption mit einem Maximum bei 2970 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 26 300 bei dieser Wellenlänge. Für das Produkt wurden

berechnet ...C = 88,30%, H = 11,70%; gefunden ...C = 87,99%, H = 11,41%·

Beispiel 4

Ein feuchter Kuchen «von Chrom(II)-acetat, der 34,5 g des Salzes enthielt, wurde unter Rühren zu einer Lösung von 17,5 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser zugesetzt. Das ausgefällte Chrom(II)-hydroxyd war purpurfarben. Es wurde ausreichend Methanol zu dieser Suspension zugesetzt, um das Volumen auf 350 ml zu bringen. Eine Lösung von 7,9 g der Verbindung der Formel (IV)

CH₃ CH₃

C-

OH

CH₃ CH₃

\/ I

Η,/Ν—CH,-CH = C-CH-C = C-C = CH-CHpOCH,

(IV)

in 50 ml Äthanol wurde dann der obigen Suspension zugesetzt und die Mischung 2 Tage bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt, mit Äther verdünnt,

CH₃ CH₃

H.
H₂I

CH, nitriert und nach dem Entfernen des Äthers bei einem Druck von 0,002 mm Hg destilliert. 7 g eines Reduktionsproduktes der Formel

CH₃

CH₃-CH = C-CH-CH = CH-C = CH-CH₉OCh,

H,

CH,

OH

das bei no bis ii8° überging, wurden erhalten. Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5190 bei 22,5°. Die Analyse ergab folgende Werte:

berechnet ...C = 79,19 %, H =

gefunden ... 0 = 79,63%, H = 10,74%, Methoxyl = 9,10 %.

Die Ausgangsverbindung der Formel (V)

CH₃ CH₃

Beispiel 5

CH, CH₃

[==CH —CH = C-C = C-CH = C-CH-CH₃

(V)

CH,

OH

wurde durch Allyiumlagerung und Wasserabspaltung aus einem Acetylendiol der Formel

CH, CH.

CH, CH,

= CH-C-C = C-CH-C = CH-CH,

OH

hergestellt. Das Diol wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 21,8 g eines Äthinyl-yS-ionols in 100 ml trockenem Äther wurde mit 0,2 Mol Äthylmagnesiumbromid in 200 ml trockenem Äther behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, und eine Lösung von 0,12 Mol frisch destilliertem Tiglinaldehyd wurde unter Rühren und Kühlen zugesetzt. Nach istündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Mischung gekühlt und mit Ammoniumacetatlösung hydrolysiert. Die Ätherlösung wurde entfernt, das Diol getrocknet und im Vakuum zu einem Sirup eingeengt.

Das rohe Diol wurde in 750 ml Eisessig gelöst, die Lösung wurde 1 Tag unter Stickstoff stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das Wasserabspaltungsprodukt wurde durch Extraktion der wäßrigen Mischung mit Petroläther isoliert, die Lösung getrocknet und der Petroläther entfernt. Das-dehydratisierte Material wurde bei einem Druck von 0,001 mm Hg

destilliert, und es wurden 26,3 g eines bei 125 bis 140° übergehenden Produkts erhalten. Das destillierte Produkt hatte einen Brechungsindex von 1,5975 bei 19,5° und zeigte eine Ultraviolettabsorption mit einem Maximum von 3330 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 32 600 bei dieser Wellenlänge. Für dieses Produkt, welches das Acetat der Verbindung der Formel (V) ist, wurden

berechnet ...C = 80,93 °/₀, H = 9,26%; gefunden ...C = 80,91%, H = 9,36%.

Das Acetat wurde einige Stunden bei Zimmertemperatur in verdünntem, wäßrigem, alkoholischen Alkali stehengelassen, um die freie Verbindung der Formel (V) zu erhalten. Diese wurde dann durch Extraktion der Lösung mit Äther isoliert, die Ätherlösung wurde getrocknet, der Äther entfernt und das Rohmaterial unter vermindertem Druck destilliert. Das Destillationsprodukt hatte einen Brechungsindex

von 1,624 b^ei ²⁰° νηά zeigte eine Ultraviolettabsorption mit einem Maximum bei 3330 Ä und einem molaren Extinktionskoeffizienten von 30 300 bei dieser Wellenlänge. Für das Produkt wurden

berechnet ...C = 84,45%. H = 9,92%;
gefunden ...C = 84,30%, H = 9,87%.

7,5 g der Verbindung der Formel (V) wurden, wie im Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von

Die Verbindung dieser Fraktion hatte die Formel

CH₃ CH₃

H.

CH₃ Äquivalenten Chrom(II)-acetat reduziert. Das Reduktionsprodukt wurde bei einem Druck von 0,001 mm Hg destilliert. Eine Fraktion von 5,9 g ging bei 110 bis 120⁰ über und hatte einen Brechungsindex von 1,5930 bei 20⁰. Die Analyse ergab folgende Werte:

berechnet ...C = 83,86%, H = 10,56%; gefunden ... C = 84,10%, H = 10,64%.

CH,

ι= CH — CH = C — CH = CH — CH = C — CH — CH,

CH,

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Reduktion von Verbindungen mit konjugierten Doppel- und Dreifachbindungen der Vitamin Α-Reihe der Formel

,R₃

in der R₂ und R₄ Wasserstoff oder Methyl, R₁ 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(i)-yl-(i)-alkenreste, die Oxygruppen enthalten, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung, die auch Oxygruppen enthalten können, und R₃ den 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(2)-yliden-(i)-methylrest oder gesättigte aliphatische Ätherreste bedeuten, jedoch nur einer OH

der Reste R₁ und R₃ ein substituierter 2, 6, 6-Trimethylcyclohexenrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in bekannter Weise mit Chrom(II)-hydroxyd in Suspension in Gegenwart einer flüssigen Verbindung mit einem aktiven Wasserstoffatom bei einem p_H-Wert von mindestens 7 reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung mit einem aktiven Wasserstoffatom Wasser verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2587457; schweizerische Patentschriften Nr. 262 179, 253;
deutsche Patentschrift Nr. 844900.

Entgegengehaltene ältere Rechte: Deutsche Patente Nr. 855 399, 908 731, 871151.

© 6»«7/«7 10.56 (609 853 3. 57)