DE2328131C3 - Neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-F↓2↓↓α↓ und seinen Analogen - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-F↓2↓↓α↓ und seinen AnalogenInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
OAc
worin Ac einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeutet, und Ri, Rj und Rj die in Formel C u
angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem
OH (A)
Diisobuiylaluminiünihydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
behandelt und das erhaltene Lactol der allgemeinen Formel B
(B)
§
R1
R1
worin Ri, R2 und R3 die in Formel C angegebene Bedeutung haben, mit dem Wittig-Reagens der allgemeinen
Formel
PhjP = CH-X-COOH
umsetzt, wobei Ph ein« Phenylgruppe bedeutet und X die in Formel C angegebene Bedeutung hat.
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur
Herstellung von Prostaglandin F3* und seinen Analogen.
Nach einer bekannten Synthese (E. J. Corey et al., J.
y/ Am. Chem. Soc, Band 93 [1971], Seite 1491) wird das
Lauon der Formel
I OH
δ— co—< ο
in mehreren Stufen in Prostaglandin F2a umgewandelt.
Die bekannte Synthese kann durch das folgende Reaktionsschema verdeutlicht werden:
OTHP
I-
OH
i
OTHP
OTHP
(VI)
OTHP 0TPH
(IH)
OH
COOH
COOH
ο >-< ο
THP
Nach Verseifung (a) des Lactons der Formel I wird mit Dihydropyran in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure
(b) der Bis-Tetrahydropyranyläther (IH) hergestellt.
Die Reduktion des Lactons (III) mit Diisobutylaluminiumhydrid
(c) ergibt das Lactol der Formel IV. Mit dem Wittig-Reagens aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid
und Methansulfinylmeihylnatrium (d) wird
das Zwischenprodukt der Formel V erhalten, aus dem durch Hydrolyse (e) der Tetrahydropyranylgruppen
PGF2n(Vl) entsteht.
Die vorstehend beschriebene Synthese umfaßt 5 Stufen, wobei Zwischenprodukte durchlaufen werden,
die säureempfindlich und daher schwierig zu handhaben sind.
■55
bO
b5 Es ist die Aufgabe der Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung des physiologisch wertvollen
Prostaglandins Fix und seiner Analogen bereitzustellen.
Bei der Bearbeitung der Synthese wurde nun gefunden,
daß es möglich ist, drei Stufen der 5stufigen bekannten Synthese einzusparen. Das neue Verfahren ist für die
Herstellung von Prostaglandin Fi,. und seiner Analogen
geeignet.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Lacton der allgemeinen Formel A mit überschüssigem
Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-teri.-butoxy-aluminiumhydrid
bei Temperaturen zwischen -100 und 0°C, vorzugsweise bei -80 bis -400C, in einem
aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Glyme, behandelt Bei dieser Behandlung wird nicht nur die Lactongruppe reduziert,
sondern es wird auch die Estergruppe quantitativ gespalten unter Ausbildung eines Triols der allgemeinen
Formel B.
Das Triol kann in üblicher Weise mit einem Wittig-Reagens in Prostaglandin F2., oder ein Analoges
des Prostaglandins Fz·« (C) überführt werden.
Das Wittig-Reagens kann durch die folgende Formel gekennzeichnet werden:
Ph3P = CH-X-COOH,
COOK
wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X
Rest der oberen Seitenkette im Prostaglandin J
einem Analogen des Prostaglandins Fax steht.
Typische Reste X sind zum Beispiel
Rest der oberen Seitenkette im Prostaglandin J
einem Analogen des Prostaglandins Fax steht.
Typische Reste X sind zum Beispiel
-(CH2),-wobei
«eine ganze Zahl von 1-5 bedeutet,
-CH2-O-CH2-
CH3
-CH2-C-CHj-
-CH2-C-CHj-
CH3
C2H5
-CHa-C-CH2-
-CHa-C-CH2-
C2H5
für den ax oder
Das Wittig-Reagens kann während der Reaktion aus Carboxy-X-triphenylphosphoniumbromid in einem
aprotonischen Lösungsmitlei, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit einer wasserfreien Base
freigesetzt werden. Als wasserfreie Basen kommen beispielsweise Nairiumhydrid, Kalium-tert.-buiylat ur.d
Butyl-Iithium in Frage. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von O bis 10O0C, vorzugsweise bei 30 bis
80° C. durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Umsetzungen seien anhand des folgenden Reaktions^chemas veranschaulicht:
In der Formel A bedeutet Ac den Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Beispiele
für Reste aliphatischer Carbonsäuren sind der Acetyl-, Propionyl-, Butyryi-, Valeryl-, Hexanoyl- und Heptanoylrest.
Es sind aber auch Acvlreste langkei tiger, verzweigter und durch Halogen, ^.mino oder Hydroxy
substituierter aliphatischer Carbonsäuren möglich. Als Reste aromatischer Carbonsäuren seien der Benzoyl-,
p-Toluyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-Phenylbenzoylrsst usw.
r\ erwähnt.
D;; Reste Ri und R2 sind verschieden und bedeuten
ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe, wobei einer der Reste Ri oder R2 eine
Hydroxygruppe darstellen muß.
ju Der Substituent R3 steht für den Rest der unteren
Seitenkette des Prostaglandins Fa, oder eines Analogen
des Prostaglandins F^. R3 kann u. a. folgende Bedeutungen
einnehmen:
J5 Pentyl-,
1-Methylpentyl-,
i ,S - Dimethyipentyi-,
Heptyl-,
n-Propoxymethyl-,
•to n-Pentyloxymethyl-,
•to n-Pentyloxymethyl-,
Phenoxymethyk
Für R3 können auch beliebige andere organische
Reste stehen, die gegen das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid
oder Lithium-tri-frL-butc.y-aluminiumhydrid
beständig sind.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin F2tund seinen Analogen
der allgemeinen Formel C
R2
Rj
R3
OAc
Ri
(A)
OH
COOH
(C)
OH
worin Ri und R2 verschieden sind und ein Wasserstofiatom,
«ine Methyl- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei einer der R;ste Ri oder R2 eine Hydroxygruppe
darstellen muß, und R3 und X für die Reste der Seitenketten des Prostaglandins F2„ oder eines Analogen
des Prostaglandins F2a stehen, dadurch gekenn-
zeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel A O
(A)
IO
OAc
worin Ac einen aliphatischen oder aromatischen Acylrest bedeutet, und Ri, R2 und R3 die Jn Formel C
angegebene Bedeutung haben, mit überschüssigem Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid
behandelt und das erhaltene Ceioi der allgemein
OH
R2
(B)
OH
II)
worin Ri, R2 und R3 die in Formel C angegebene
Bedeutung haben, mit dem Wittig-Reagens der auge- J5
meinen Formel
Ph3P = CH-X-COOH
umsetzt, wobei Ph eine Phenylgruppe bedeutet und X die in Forme! C angegebene Bedeutung hat. aq
a) Zi! einer Lösung von 120 mg 2-[3<%-Biphenyl-carbonyloxy-5a-hydroxy-2^-(3a-hydroxy-trans-l-octen-lylJ-cycIopent-lÄ-ylj-essigsäure-j'-lacton
in 5 ml trockencm Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei
-60° C I ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylalu-
miniumhydrid in Toluol gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von
0,5 ml Isopropylalkohol beendet. Nach Zusatz von 5 ml Wasser bei O0C wurde die Mischung 15 Minuten gerührt
und anschließend 3mal mit je 20 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit
gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck wurden ca. 120 mg 2-[3«5«-Dihydroxy-20-(3«-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-la-yl]-acetaldehyd-y-halbacetal
im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol erhalten.
b) Zu einer Lösung von 1,04 g4-Carboxybutyl-triphenylphosphoniumbromid
in 3 ml absolutem Dimeihylsulfoxid wurden 4,25 ml einer Lösung von Methansulfinylmethylnatrium
in Dimethylsulfoxid (aus 106 mg Natriumhydrid und 4,25 ml Dimethylsulfoxid bei 7O0C)
gegeben.
Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von Ϊ2ϋ mg 2-[3Ä,5a-Dihydroxy-2^-(3a-hydroxy-trans-l-octen-l-yO-cyclopent-la-ylJ-acetaldehyd-y-halacetal
im Gemisch mit p-Phenylbenzylalkohol in 2 ml Dimethylsulfoxid getropft, und die Mischung wurde 2 Stunden bei
500C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 ml Eiswasser gegossen, 3mal mit Äther extrahiert und der Extrakt
verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit einer 10%igen Zitronensäurelösung auf pH 4 angesäuert und 4mal mit
einem Gem.sch aus Äther und Hexan (1 :1) extrahiert.
Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde an 10 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol (5 :1) Chromatographien.
Man erhielt 60 mg reines Prostaglandin F:,.
Ausbeute: 63%.
Gemäß obigem Beispiel können zum Beispiel folgende Prostaglandinanaloge hergestellt werden:
16-MethyI-prostaglandin-F^,
16,16-DimethyI-prostaglandin-F^,
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F2a,
(15R)-15-Methyl-prostaglandin-F2a,
20-Äthyl-prostaglandin-Fj.,,
17-Oxa-prostaglandin-F2.->,
17-Oxa-20-äthyl-prostaglandin-F2i.
16- Phenoxy-17,18,19,20-tetra-norprostaglandin-F2a.
16,16-DimethyI-prostaglandin-F^,
(15S)-15-Methyl-prostaglandin-F2a,
(15R)-15-Methyl-prostaglandin-F2a,
20-Äthyl-prostaglandin-Fj.,,
17-Oxa-prostaglandin-F2.->,
17-Oxa-20-äthyl-prostaglandin-F2i.
16- Phenoxy-17,18,19,20-tetra-norprostaglandin-F2a.
Claims (1)
- Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin Fzx und seinen Analogen der allgemeinen Formel CCOOHOHworin Ri und R2 verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder eine Hydroxygruppe bedeuten, wobei einer der Reste Ri oder Rj eine Hydroxygruppe darstellen muß, und R3 und X für dieReste der Seitenketten des Prostaglandins F^x oder eines Analogen des Prostaglandins F2^. stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lacton der allgemeinen Formel A
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