DE2618176A1

DE2618176A1 - Neue 8-azaprostansaeurederivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2618176A1
Application number: DE19762618176
Authority: DE
Inventors: Shoichi Harigaya; Junichi Himizu; Katsuyuki Noguchi; Shigeyoshi Saijo; Osasi Takaiti; Masao Wada
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1975-04-26
Filing date: 1976-04-26
Publication date: 1976-11-04
Also published as: NL7604437A; FR2354765B1; DK187276A; GB1523178A; AU1337876A; FR2354765A1; AT350745B; ES447349A1; ATA301776A; SE7604714L

Description

27 990 n/wa

TANABE SEIYAKU COMPANY, LIMITED, OSAKA/JAPAN

Neue 8-Azaprostansäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 8-Azaprostansäurederivate und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine. Verbindung der Formel;

R OH

COOH

(D

S 0 9 8 LS 7110 1 '

1 2

worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl darstellt und R Wasserstoff bedeutet, oder R Methyl

2 3

darstellt, wenn R Wasserstoff bedeutet und R Methyl darstellt. Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung (I).

Das 8-Azaprostansäurederivat (I) zeigt verschiedene, Prostaglandin-ähnliche biologische Wirkungen und ist bei solchen Anwendungen verwendbar, wo der Einsatz von Prostaglandinen angezeigt ist. Beispielsweise zeigt das erfindungsgemässe Derivat (I) eine starke bronchodilatierende Wirkung während eines langen Zeitraums und kann daher als Bronchdilator eingesetzt werden. Zur Beurteilung der Bronchodilatierungswirkung von IS-^-Hydroxy-20-methyl-9-oxo-13 ,14 (trans) -dideh.ydro-8-azaprostansäure anhand der Präventivwirkung gegen die histamininduzierte Bronchokonstriktion nach dessen intravenöser Injektion wird darauf hingewiesen, dass das 15-&-Hydroxy-20-methyl-8-azaprostansäurederivat nahezu die gleichen Präventivwirkungen wie jene von Prostaglandin E.. zeigt und dessen Bronchodilatierungswirkung mehr als 20 Minuten auf ihrem Maximalwert verbleibt. Das Derivat (I) gemäss der Erfindung kann auch als Stimulierungsagens für Geburt, Abortus oder Arbeit verwendet werden. Beispielsweise begünstigt 15-Hydroxy-20-mefchyl-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure die spontane Kontraktion des Uterus und 15,20-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure erhöht die Frequenz der rythmischen Uterusbewegung ohne Verminderung von dessen Kontraktionskraft.

Darüberhinaus kann das 8-Azaprostansäurederivat für die Behandlung gastro-intestinaler Störungen oder gastrischer Geschwüre eingesetzt werden. Es zeigt eine Erhöhung der Wirkung

— 3 —

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hinsichtlich der Propulsionsmotilität des Intestinums sowie der Präventivwirkungen gegen die spontane oder peristaltische Motilität des Magens. Bei Bestimmung der intestinalen Motilität von Mäusen nach einer modifizierten Van Liere's Methodik erhöht beispielsweise lö^ö

(trans)-didehydro-8-azaprostansäure bei einer Dosis von 3O,ug/kg (i.V.) die Propulsionsmotilität des Intestinums um das etwa 1,6- bis 1,7-fache im Vergleich zu der einer Kontrollgruppe. Das 8-Azaprostansäurederivat (I) kann weiter eine Präventivwirkung gegenüber der Sekretion von Magensäure zeigen.

Die Toxizität des 8-Azaprostansäurederivates (I) ist bemerkenswert gering'. Beispielsweise sterben keine Mäuse bei intraperitonealer Injektion von 15-Ck-Hydroxy-20-methyl~9-oxo~13,14(trans) didehydro-8-azaprostansäure bei einer Dosis von 300 mg/kg.

Das 8-Azaprostansäurederivat (I) gemäss der Erfindung kann bei der pharmazeutischen Verwendung entweder als freie Base oder als ein Salz hiervon eingesetzt werden. Pharmazeutisch annehmbare Salze des Derivates (I) umfassen beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze (z.B. Natrium-, Kalium- und Kalziumsalze), quarternäre Ammoniumsalze (z.B. Ammonium- und Tetramethylammoniumsalze) und organische Aminsalze (z.B. Cyclopentylamin-, Benzylamin-, Triäthanolamin- und Monoäthanolarninsalze) . Das 8-Azaprostansäurederivat (I) kann in Form einer pharmazeutischen Zubereitung eingesetzt werden, die für die enterale und parenterale Verabreichung geeignet ist, und die pharmazeutische Zubereitung kann eine feste Dosisform (z.B. eine Tablette, eine Pille, eine Kapsel oder Pulver) oder eine flüssige Dosisform (z.B. eine Lösung, eine Suspension oder eine Emulsion) darstellen. Darüberhinaus

^098 Α B/1101

-A-

kann das 8-Azaprostansäurederivat (I) in Verbindung oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Exzipienz Verwendung
finden, welches für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Geeignete Exzipienzsubstanz'en umfassen
beispielsweise Gelatine, Lactose, Glucose, Stärke, Pflanzenöl usw.

Gemäss der Erfindung kann das 8-Azaprostansäurederivat (I),

2
worin R Wasserstoff bedeutet, durch Kondensation eines 1-

Alkoxycarbonylhexyl-5-formyl-2-pyrrolidons der Formel

(H)
\CHO

4
worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit einem Wittig-Reagens der Formel

E³

Y-CO-C- (CH₂J₃ - R¹
ι
R³

worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung auf v/eisen, Υ eine Gruppe der Formel (R⁵O)OPCH₂- oder (CgH₅J₃P=CH- darstellt und R^D Niedrigalkyl bedeutet, unter Erhalt eines 15-Oxo-azaprostanoatderivates der Formel

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COOR

(III)

worin R und R die vorstehende Bedeutung besitzen, Reduktion der Verbindung (III) an dessen Carbonylgruppe unter Erhalt eines 15-Hydroxy-8-azaprostanoatderivates der Formel

(IV)

worin R und R die vorstehende Bedeutung besitzen, und anschliessende Hydrolyse des 15-Hydroxy-8-azaprostanQatderivates (IV) hergestellt werden. Andererseits kann das 8-Azaprostansäure-

2
derivat (I), worin R Methyl darstellt, durch Reaktion des 15-Oxo-8-azaprostanoatderivates (III) mit einem Grignard-Reagens der Formel

CH₃MgX

worin X Halogen bedeutet, unter Erhalt eines 15-Hydroxy-8-azaprostanoatderivates der Formel

COOR

r,1

VWV

OH

(V)

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worin R , R und R die vorstehende Bedeutung besitzen, und anschliessende Hydrolyse des IS-Hydroxy-e-azaprostanoatderivates (V) hergestellt werden.

Die Kondensation des i-Alkoxycarbonylhexyl-S-formyl-^-pyrrolidons (II) mit dem Wittig-Reagens kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Dimethoxyäthan . ist als Reaktionslösungsmittel geeignet. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von O bis 30 C in einem Inertgas, wie beispielsweise Stickstoffgasr durchzuführen. Die Reaktion kann entweder in Gegenwart oder Abwesenheit eines Alkalimetallhydrides durchgeführt werden. Lithiumhydrid, Natriumhydrid und Kaliumhydrid können vorzugsweise als Alkalimetallhydrid eingesetzt werden.

Die Reduktion des 15-Oxo-8-azaprostanuatderivates (III) kann leicht durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch Behandlung des Derivates (III) mit einem Metallborhydrid in einem Lösungsmittel durchgeführt. Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid und Zinkborhydrid v/erden vorzugsweise als Metallborhydrid eingesetzt. Methanol, Äthanol und Isopropanoi sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von -30 bis 25 C, vorzugsweise -15 bis 5 C, durchzuführen.

Die Reaktion des 15-Oxo-8-azaprostanoatderivates (III) mit dem Grignard-Reagens wird in herkömmlicher Weise durchgeführt. Beispielsweise wird sie bei einer Temperatur unterhalb -20°C in einem Lösungsmittel bewirkt. Äthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Bevorzugte Beispiele der Halogenatome, die durch das Symbol X bezeichnet sind, umfassen Brom und Jod.

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Jedes der 15-Hydroxy-S-azaprostanoatderivate (IV) und (V), die hierdurch erhalten werden, ist aus den zwei Stereoisomeren zusammengesetzt, die sich in ihrer sterischen Konfiguration der Hydroxygruppe in ihrer 15-Stellung unterscheiden. Sofern erforderlich, können diese Stereoisomeren leicht voneinander durch Silikagelchromatografie unter Ver·^ Wendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Methanol als Lösungsmittel getrennt werden. Darüberhinaus kann, sofern erforderlich, eines der beiden Stereoisomeren der Verbindung (IV) zu der Verbindung (III) übergeführt werden, um ersteres wiederum als Ausgangsmaterial bei.der Synthese des anderen Isomeren zu verwenden. Diese Umwandlung der Verbindung (IV) in die Verbindung (III) kann durch herkömmliche Oxidationsreaktion, beispielsweise durch Behandlung des ersteren mit wasserfreiem Chromsäure-Pyridinkomplex bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel durchgeführt werden.

In der Beschreibung und den Ansprüchen ist das polarere Isomere als oO-Isomeres und das weniger polare Isomere als ß-Isomeres in Analogie zu dem Chromatografieverhalten der Ester der natürlichen Prostaglandine bezeichnet.

Die Hydrolyse der 15-Hydroxy-8-azaprostanoatderivate (IV) und (V) kann durch deren:. Behndlung mit einem Alkalimetallhydroxid durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von O bis 30 C in einem Lösungsmittel durchzuführen. Bevorzugte Beispiele des Alkalimetallhydroxides umfassen Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid. Niedrigere Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol) oder deren wässrige Gemische können als Reaktionslösungsmittel geeignet sein. Jedes der Stereoisomeren (d.h. &,- und ß-Isomeren) der 15-Hydroxy-8-

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azaprostanoatderivate (IV) oder (V) kann in der vorstehend erwähnten Hydrolyse verwendet werden. In alternativer Weise kann das Gemisch der zwei Isomeren der Verbindungen (IV) oder (V) in dieser Reaktion eingesetzt werden. Wenn das Stereoisomere (d.h. ÖL- oder ß-Isomere) der Verbindung (IV) oder (V) für die Erfindung herangezogen wird, besitzt die hierdurch erhaltene Verbindung (I) die entsprechende dL- oder ß-Konfiguration.

Die Ausgangsverbindung (II) gemäss der Erfindung stellt eine neuartige Verbindung dar. Sie kann beispielsweise durch Kondensation von N-Trimethyl-silyl-5-acetoxymethyl-2-pyrrolidon mit 6-Methoxy-carbonyl-2-hexynyljodid bei 70°C in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel (z.B. Dimethoxyäthan) unter Rührung, Hydrolyse des resultierenden 1-(6-Methoxycarbonyl-2-hexynyl)-5-acetoxymethyl-2-pyrrolidons mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel (z.B. wässrigem Methanol) unter Erhalt von 1-(6-Carboxy-2-hexynyl)-5-hydroxymethy1-2-pyrrolidon, Hydrierung des 5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidons in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Palladium-Kohlenstoff, Platindioxid) unter Wasserstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel (z.B. Äthylacetat), Veresterung des resultierenden 1-(6-Carboxyhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidons mit

3 3

einem Alkanol der Formel: R -OH, worin R die vorstehende Bedeutung besitzt, bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure) in einem Lösungsmittel (z.B. Methanol, Äthanol) unter Erhalt eines 1-(6-Alkoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidons, und anschliessende Behandlung des 5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidons mit einem Oxidationsmittel (z.B.

G 0 3 8 U 5 / 1 1 0 1

Dimethylsulfoxid-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Bromsuccinimid-Dimethylsulfid, N-Chlorsuccinimid-Dimethylsulfid, Dimethylsulfoxid-Essigsäureanhydrid, wasserfreiem Chromsäure-Pyridinkomplex) unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur oder unter Eiskühlung hergestellt werden.

Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgeden Beispielen veranschaulicht. In der Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet die Bezeichnung "Niedrigalkyl" Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amy!gruppen.

Beispiel 1

(1) Eine Lösung von 685 mg 1-(6-Methoxycarbonyl-2~ hexynyl)-5-acetoxymethyl-2-pyrrolidon in 7 ml Methanol wird zu 7 ml einer wässrigen 5 %-igen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch unter verringertem Druck zur Entfernung des Methanols eingedampft. Zu dem Rückstand wird Wasser hinzugefügt und die wässrige Lösung mit Äther gewaschen. Sodann wird die wässrige Lösung mit 20 %-iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird-mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 497 mg 1-(6-Carboxy-2-

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hexynyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon als farblose Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 100 bis 101°C.

(2) 497 mg 1-(6-Carboxy-2-hexynyl)-S-hydroxymethyl-2-pyrrolidon werden in einem Gemisch von 10 ml Äthylacetat und 2 ml Methanol aufgelöst. Ein Gemisch von 400 mg 10 %-iger Palladiumkohle und 45 ml Äthylacetat wird in Wasserstoffgas geschüttelt und die Lösung der vorstehend erwähnten 2-Pyrrolidonverbindung wird hier hinzugefügt. Sodann wird das Gemisch weiter in Wasserstoffgas bis zur Aufnahme von 160 ml Wasserstoff hierin geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter verringertem Druck zur . Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 454 mg 1-(6-Carboxyhexyl)-S-hydroxymethyl^-pyrrolidon als farblose Schuppen erhalten. Schmelzpunkt 79 bis 80 C.

(3) Zu einer Lösung von 1 g 1-(6-Carboxyhexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon in 20 ml Methanol werden 0,31 g p-Toluolsulfonsäure unter Eiskühlung hinzugefügt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 4,5 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird die Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgelöst und die Äthylacetatlösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser sukzessive gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Es werden 0,86 g 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon als schwach gelbes Öl erhalten.

(4) Eine Lösung von 0,34 ml Dirnethylsulfid in 1 ml Toluol wird tropfenweise zu 17 ml einer Toluollösung, die

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596 mg N-Bromsuccinimid enthält, tropfenweise zugefügt. Die Zufügung wird unter Stickstoffgas und unter Eiskühlung durchgeführt. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde gerührt. Eine Lösung von 430 mg 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon in 1 ml Toluol wird hierzu tropfenweise hinzugefügt und das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 12,5 Stunden gerührt. Sodann wird eine Lösung von 340 mg Triäthylamin in 1 ml Toluol tropfenweise zu dem Gemisch hinzugegeben und das Gemisch wird weiter bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wird Äther zu dem Gemisch hinzugefügt. Das Gemisch wird mit 1 %-iger Chlorwasserstoffsäure, die mit Ammoniumsulfat gesättigt ist, gewaschen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silikagel, Lösungsmittel: Äthylacetat-Methanol (8:1)). 290mg 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-formyl-2-pyrrolidon werden als schwach-gelbes öl erhalten.

IR-Spektrum:

f^liqt(cm"¹)· ^{1735 (Ester)}' ¹⁷²° (Aldehyd), 1660 (Laktam) 'max. *

NMR-Spektrum:

ppm(CDClo): 3,69 (3H, S, -OCH-J ,9,70 (1H, m, -CHO)

Massenspektrum:

m/e : 256 (M⁺ + 1), 255 (M⁺)

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Π098 L5/1101

Beispiel 2

(1) 143 mg Natriumhydrid (Gehalt: 65 %, in Mineralöl) werden mit Hexan unter Stickstoffgasatmosphäre gewaschen und in 10 ml Dimethoxyäthan suspendiert. Eine Lösung von 875 mg Dimethyl-2-oxo-octylphosphat in 5 ml Dimethoxyäthan wird zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben. Sodann wird eine Lösung von 930 mg 1-(6-Methoxycarbonylhexyl)-5-formyl-2-pyrrolidon in 5 ml Dimethoxyäthan tropfenweise zu der Suspension unter Eiskühlung hinzugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Nach der Reaktion werden 60 ml Äther zu dem Gemisch hinzugegeben. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Lösung, die mit Ammoniumsulfat gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Dünnschichtchromatografie (Silikagel, Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol (4:1)) gereinigt. 820 mg Methyl-9,15-dioxo-20-methyl-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden als schwach-gelbes Öl erhalten. Ausbeute 63,5 %.

IR-Spektrum:

^■(cin"¹): 1735 (Ester), 1690 (Lactam), 1700 und 1635 (Enon) in 3. x ·

NMR-Spektrum: .

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,6 (27H), 2,85 - 4,40 (3H), 3,69 (3H, S, -OCH₃), 6,30 (1H, d, J = 16,2, H ), 6,67 (IH, d von

d, J = 16,2 und 7,4 )

YV

H 0

- 13 -

'*■ η ?. p. i 5 / 1 1 η 1

(2) Zu einer Lösung von 820 mg Methyl 9,15-Dioxo-20-methyl-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat in 45 ml Methanol werden 136 mg Natriumborhydrid allmählich unter Eiskühlung hinzugefügt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 20 Minuten gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch in Eiswasser gegossen. Sodann wird das wässrige Gemisch mit Ammoniumsulfat-gessättigter 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und mit 60 ml Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit einer wässrigen Lösung, die mit Ammoniumsulfat gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 820 mg Methyl-15-hydroxy-20-methyl-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden erhalten. Ausbeute 99,5 %.

Das hierdurch erhaltene 8-Azaprostanoat wird durch Silikagel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel: Äthylacetat-Eenzol-Methanol (6:2:1)), gereinigt, wodurch 140 mg Methyl-15-ίλ, hydroxy-20-methyl-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat und 109 mg Methyl-15-ß-hydroxy-20-methyl-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat als farbloses Öl jeweils erhalten werden. Das Infrarotabsorptionsspektrum, Kernresonanzspektrum und das Massenspektrum dieser Verbindungen sind miteinander identisch.

IR-Spektrum:

f^1:LCi· (cm~¹) : 3440 (OH), 1735 (Ester), 1665 (Laktam)

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,6 (27H), 2,7 - 4,3 (4H), 3,67 (3H, S, 0-CH₃),5,53-

5,72 (2^H
H

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2 6 18 1 7 F₁

Massenspektrum:
m/e : 367 (M⁺)

(3) 1 ml wässriger 20 %-iger Natriumhydroxidlösung wird zu 1,5 ml Methanollösung, die 110 mg Methyl--15- cO-hydroxy-20-inethyl-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat enthält, hinzugefügt. Die Zufügung wird unter Rührung und Eiskühlung durchgeführt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch zur Entfernung des Lösungsmittels verdampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Wasser verdünnt, mit Ammoniumsulfat-gesättigter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 70 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Das hierdurch erhaltene rohe Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. 101,5 mg 15-oL-Hydroxy-20-methyl-9-oxo-13,14-(trans)-didehydro-8-azaprostansäure werden erhalten. Ausbeute 96 %. Schmelzpunkt 110 bis 111°C.

IR-Spektrum:
γ, Nu j Ol _(cm-1 j . _315O _ _{25OO (0H}^ _C00H) _f ₁₇₂₅ (COOH), 1660 (Laktara)

NMR-Spektrum:

ppm (CDCl,): 0,8 - 2,5 (27H), 2,8 - 4,3 (4H), 5,55 - 5,74 (2H,

X^H )

Massenspektrum:

m/e : 353 (M⁺)

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G098A5/1101

Analyse berechnet für ^C2n^H35^NO4^:

Berechnet: C 67,95 H 9,98 N 3,96 Gefunden : 67,67 9,90 3,95

(4) 0,9 ml einer wässrigen20 %-igen Natriumhydroxid-

i lösung und eine Lösung von 81 mg Methyl 15-ß-Hydroxy-20-methyl-9-OXO-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat in 1,5 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Abschnitt (3) beschrieben, behandelt. Das Rohprodukt wird aus Xthylacetat umkristallisiert, wodurch 73,5 mg 15-ß-Hydroxy-20-methyl-9-oxo-1 3,1 4(trans) didehydro-8-azaprostansäure als farbloses Öl erhalten werden. Ausbeute 95 %.

Das Infrarotabsorptionsspektrum, KernresonanzSpektrum und das Massenspektrum dieses Produktes sind mit denjenigen der 15~ (X-Hydroxy-Verbindung, die in Abschnitt (3) erhalten worden ist, identisch.

Beispiel 3

(1) 937 mg 1-(6-Methoxycarbonylhexy1)-5-formyl-2-pyrrolidon, 150 mg 65 %-iges Natriumhydrid, 803 mg Dimethyl-2-oxohexylphosphat und 19,2 ml Dimethoxyäthan v/erden in gleicher Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben, behandelt. 622 mg Methyl-20-nor-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden als schwach-gelbes Öl erhalten. Ausbeute 54 %.

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Π 'Κ-:/, 5 / 1 1 ΓΊ

IR-Spektrum:

>^liq*(cnf¹): 1735 (Ester), 1690 (Laktam), 1675 (Enon)

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,7 (23H), 2,8 - 4,3 (3H), 3,66 (3H, S, 0-CH₃), 6,17 (1H, d, J = 16,2 \ß\Y )' ⁶·⁶⁴ (^1H/ ^{d von}

O d, J= 16,2 und 7,3 \^

YY

(2) 622 mg Methyl-20-nor-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat , 112 mg Natriumborhydrid und 14 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Bespiel 2-(2) beschrieben, behandelt. 625 mg Methyl-20-nor-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden als schwach-gelbes Öl erhalten. Ausbeute 98 %.

Das hierdurch erhaltene 8-Azaprostanoat wird durch Silikagel-Säulenchromatografie gereinigt (Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol (4:1)), wodurch 189,5 mg Methyl-20-nor-15-CO-hydroxy-9-OXO-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat und 148 mg Methyl-20-nor-15-ß-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat als schwach-gelbes Öl erhalten werden. Das Infrarotabsorptionsspektrum, das Kernresonanzspektrum und das Massenspektrum dieser Verbindungen sind miteinander identisch.

IR-Spektrum:

^(CnT¹): 3400 (OH), 1735 (Ester), 1690 (Laktam)

Iu el X ·

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>: --" ^ s /1101

NMR-Spektrum;

ppm(CDCl₃): 0,92 (3H, m, -C-CH₃), 1,15 - 2,64 (20H), 2,67
4,35 (4H), 3,70 (3Η, S, 0-CH₃), 5,68 (2Η,

Massenspektrum;
m/e : 339 (M⁺)

(3) 186,9 mg Methyl-20-nor-15- 00-hydroxy-9-oxo-13,14-(trans)-didehydro-8-azaprostanoat, 1,4 ml einer wässrigen
20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 4 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Beispiel 2-(3) beschrieben, behandelt. 179,1 mg 20-Nor-15-QÜ-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure v/erden erhalten. Ausbeute 100 %. Schmelzpunkt 42 bis 44°C.

IR-Spektrum:

^· (cm"¹) : 3300 - 2300 (OH, COOH), 1725 (COOH), 1660 (Laktam)

NMR-Spektrum:

PPm(CDCl₃): 0,91 (3H, C-CH₃), 1,1 - 2,5 (20H), 2,85 - 4,35 (4H) , 5,66 (2H, V<^H )

h'

Massenspektrum:
m/e : 325 (M⁺)

- 18 -

Π 0 9 8 h 5 / 1 1 0 1

(4) 138,9 mg Methyl-20-nor-15-ß-hydroxy-9-oxo-13,14-(trans)-didehydro-8-azaprostanoat, 1 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 3 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Beispiel 2-(3) beschrieben, behandelt. 131,9 mg 20-Nor-15-ß-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure werden als schwach-gelbes Öl erhalten. Ausbeute 99 %. Das Infrarotabsorptionsspektrum, Kernresonanzspektrum und das Massenspektrum dieses Produktes sind identisch mit jenen der in Abschnitt (3) erhaltenen 15—CO-Hydroxy-Verbindung.

Beispiel 4

(1) 296,5 mg 1-(6-MethoxycarbonyIhexy1)-5-formyl-2-pyrrolidon, 47,3 mg 65 %-iges Natriumhydrid, 30,6 mg Dimethyl-3,3-dimethyl-2-oxo-pentylphosphat und 7 ml Dimethoxyäthan werden in gleicher Weise wie in Beispiel 2-(1) beschrieben, behandelt. 170 mg Methyl-9,15-dioxo-16,16-dimethyl-i3,14(trans) didehydro-8-azaprostanoat werden als gelbes Öl erhalten. Ausbeute 38,7 %.

IR-Spektrum:

q· (_cm~¹) . -j 735 (Ester), 1690 und 1630 (Enon) , 1680 (Laktam) max.

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl„): 0,88 (3H, m, -C-CH.,), 1,14 (6H, S, C^ ),

1,10 - 2,95 (20H), 3,51 - 4,34 (3H), 3,69 (3H, S, -0-CH.J , 6,65 und 6,75 (2H,

^J H'

- 19 -

60J3A5/1 1 0 1

Massenspektrum;
m/e ,: 379 (M⁺)

(2) 170 mg Methyl-9,15-dioxo-16,16-dimethyl-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat, 271 mg Natrxumborhydrid und 13 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Beispiel 2-(2) beschrieben, behandelt. 73,6 mg Methyl 16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden as gelbes Öl erhalten. Ausbeute 43 %.

IR-Spektrum:

r¹^* (cm"¹) : 3400 (OH), 1735 (Ester), 1670 (Laktam) max.

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,86 - 3,05 (29H), 3,33 - 4,30 (4H), 3,68 (3H, S,

0-CH-.) , 5,70 (2H, ^E

Massenspektrum:
m/e : 381 (M⁺)

(3) 73 mg Methyl 16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-1 3,1 4-(trans)-didehydro-8-azaprostanoat, 1 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung und 3 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Beispiel 2-(3) beschrieben, behandelt. 70 mg 16,16-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure werden als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 92 %.

- 20 -

'- S / 1 1

IR-Spektrum;

"(cm ¹): 3400 - 2300 (OH, COOH), 1720 (COOH), 1670 (Laktam)

NMR-Spektrum:

ppm (CDCl-): 0,86 (3H, m, C-CH-.), 0,88 (6H, S, ^C ³ ),

CH₃

1,12 - 3,05 (20H), 3,34 - 4,26 (4H), 5,68 (2H,

Ny fi )

H^ ^

Massenspektrum:
m/e : 367 (M⁺)

Beispiel 5

(1) Eine Lösung von 291 mg Methyl 9,15-Dioxo-20-methyl-13,14(trans)-didehydro-8-azoprostanoat in 9 ml Äther werden tropfenweise zu einer Ätherlösung von Methy!magnesiumjodid (die Methylmagnesiumjodid-Lösung wurde aus 566 mg Methyljodid, 97 mg Magnesium und 6 ml Äther hergestellt), bei -20 C unter Rührung in Stickstoffgasatmosphäre hinzugefügt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde gerührt. Sodann wird konzentrierteChlorwasserstoffsäure und eine mit Ammoniumchlorid gesättigte wässrige Lösung zu dem Gemisch zur Zersetzung von Methylmagneiumjodid hinzugegeben. Nachdem die Ätherschicht von dem Gemisch abgetrennt worden ist, wird die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit der vorstehend erhaltenen Ätherschicht

- 21 -

5/11 η ι

kombiniert. Die kombinierte Lösung wird mit einer wässrigen Lösung, die mit Ammoniumsulfat gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der hierdurch erhaltene.Rückstand wird durch Dünnschichtchromatografie gereinigt (Silikagel Lösungsmittel: Äthylacetat-Benzol (4:1)). 201 mg Methyl 15,20-Dimethyl-i5-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden als farbloses öl erhalten. Ausbeute 66 %.

IR-Spektrum:

y-^llq* (cm~¹) : 3400 (OH), 1735 (Ester), 1665 (Laktam) in ei x«

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,5 (30H), 2,8 - 4,2 (3H), 3,67 (3H, S, 0-CH₇), 5,50 - 5,68 (2H, m, ^H

Massenspektrum:

m/e : 382 (M⁺ + 1), 363 (M⁺ -

(2) Zu einer Lösung von 151 mg Methyl 15,20-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostancat in 4,5 ml Methanol werden 1,5 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriumhydroxidlösung unter Eiskühlung hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Nach der Reaktion wird das Gemisch zur Entfernung'des Lösungsmittels eingedampft. 5 ml Wasser werden zu dem Rückstand hinzugefügt und die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert. Sodann wird die wässrige Lösung

- 22 -

0 9 3 U 5 / 1 1 0 i

mit Ammoniumsulfat gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit einer wässrigen Lösung, die mit Ammoniumssulfat gesättigt ist, gewaschen, getrocknet und sodann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. 135 mg 15,20-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure werden als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 9 3,8 %.

IR-Spektrum:

T^" ^q"(cm~ ): 3350 - 2500 (OH, COOH), 1720 (COOH), 1660 (Laktam)

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,7 - 2,5 (30H), 2,8 - 4,2 (3H), 5,48 - 5,66

(2H, m, *—ν )

Massenspektrum:

m/e : 367 (M⁺), 349 (M⁺ - H₀O)

Beispiel 6

(1) 100 mg Methyl 2O-Nor-9,15-dioxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat, 36 mg Magnesium, 211 mg Methyljodid und 8 ml Äther werden in gleicher Weise wie in Beispiel 5-(1) beschrieben, behandelt. 54 mg Methyl 20-Nor-15-hydroxy-15-methy1-9-oxo-13,14-(trans)-didehydro-8-azaprostanoat werden als farbloses öl erhalten. Ausbeute 51,5 %.

- 23 -

t ■ Π ■ θ Κ 5 / 1 1 0 1

IR-Spektrum:

T^1Xq'(cm"¹): 3400 (OH), 1735 (Ester), 1665 (Laktam) max.

NMR-Spektrum;

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,5 (26H), 2,85 - 4,20 (3H), 3,67 (3H, S, 0-CH₃), 5,50 - 5,68 (2H, )=(^H )

Massenspektrum:

m/e : 353 (M⁺), 335 (M⁺ -

(2) 50 mg Methyl 20-Nor-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostanoat, 0,5 ml einer wässrigen 20 %-igen Natriuiahydroxidlosung und 1,5 ml Methanol werden in gleicher Weise wie in Beispiel 5-(2) beschrieben, behandelt. 44 mg 20-Nor-1 5-hydroxy-1 5-rnethyl-9-oxo-13,14-(trans)-didehydro-8-azaprostansäure werden als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 91,7 %.

IR-Spektrum:

V¹-¹*²' (cm"¹) : 3350 - 2500 (OH, COOH), 1715 (COOH), 1660 (Laktam)

IQcIX m

NMR-Spektrum:

ppm(CDCl₃): 0,8 - 2,5 (26H), 2,7 - 4,2 (3H), 5,51 - 5,69

(2H, ><^H
H

- 24 -

L 5/ 1 1 Π ι

Ma s senspektrum:

n/e s 339 (M⁺) , 321 (M⁺ -

- 25 -

R033/, 5/1101

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. 8-Azaprostansäureverbindungen der Formel

1 2

worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl und R Wasserstoff darstellen, oder R Methyl

2 3

bedeutet, wenn R Wasserstoff ist und R Methyl darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -

1 2

zeichnet, dass R Äthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl ist und R Wasserstoff darstellt.

12 3

zeichnet , dass R , R und R jeweils Wasser-

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet

stoff bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass

R² Wasserstoff bedeutet.

1 i

zeichnet , dass R und R Methyl darstellen und

5. 15<Λ, -Hydroxy-^O-methyl-g-oxo-IS,14(trans)-didehydro-8-azaprostansäure.

- 26 -

609845/1101

261 8

6. 20-Nor-15c*- -hydroxy-9 -oxo I 3,1 4 (trans) "di.dehydro-8-azaprostansäure.

. 1 5ß-Hydroyy-20--methyl-9-oxo-1 3 , 1 4 (trans)-didehydro-8-azaprostansäure.

8. 20-Nor-15ß-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydro-8-azaprostansaure .

9. 15,20-Dimethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-didehydrc-8-azaprostansäure.

10. 16,16-Dünethyl-15-hydroxy-9-oxo-13,14(trans)-d idehydro-8-azaprostansäure.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COOH

worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet und R Wasser-

1 3

stoff ist oder jedes von R und R Methyl, bedeutet, dadurch gekennzeichnet , da^s man eine Ver bindung der Formel

0 4

COOR

C ü ü 8 U 5 / 1 1 0 1

worin R Niedrigalkyl bedeutet, mit; eint-i Verbindung der Formel

R
ι
Y-CO-C-

i 3
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, Y eine Gruppe der Forme.l (R O)OPCH₉-oder

5
(CgH₅) P=CH- darstellt und R eine Niedrigalkylgruppe

bedeutet, kondensiert, die resultierende Verbindung der Formel

COOR

13 4

worin R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einem Alkalimetallborhydrid unter Erhalt eines 15-Hydroxy-8-azaprostanoatderivates der Formel

COOR

OH

- 28 -

G 0 9 8 /, 5 / 11 0 1

13 4
worin R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und sodann das hierdurch erhaltene 15-Hydroxy-8-azaprostanoatderivat hydrolysiert.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass die Kondensation bei 0 bis 30°C in einer Inertgasatmosphäre, die Reduktion bei -30 bis 25°C und die Hydrolyse durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid bei -5 bis 30⁰C durchgeführt werden.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CH, OH

1
worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet , dass man eine Verbindung der Formel

O 4

COOR*

R¹

4 1

worin R Niedrigalkyl bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Methylmagnesiumhalogenid unter Erhalt einer Verbindung der Formel

- 29 -

8098^5/1101

CH₃ OH

worin R und R die vorstehende Bedeutung besitzen, umsetzt und sodann das Produkt hydrolysiert.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass die Reaktion mit dem Methylmagnesiumhalogenid bei einer Temperatur unter -20 C und die Hydrolyse durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid bei -5 bis 30°C durchgeführt werden.

15. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeich net durch eine Verbindung der Formel

1 2

worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, R Wasserstoff oder Methyl darstellt und R Wasserstoff darstellt,

d<
3

1 2

oder R Methyl ist, wenn R Wasserstoff bedeutet und R" Methyl darstellt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon neben pharmazeutisch geeigneten Trägerbzw. Zusatzstoffen.

8093*5/1101