DE2734172C2

DE2734172C2 -

Info

Publication number: DE2734172C2
Application number: DE2734172A
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Thurins Fr Decor
Original assignee: RHONE-POULENC INDUSTRIES PARIS FR
Current assignee: RHONE-POULENC INDUSTRIES PARIS FR
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1977-07-28
Publication date: 1987-11-05
Also published as: JPS5315341A; SU722483A3; NL187353C; NL7708083A; FR2359821B1; CH623305A5; FR2359821A1; IT1085596B; HU173649B; CA1080242A; US4175205A; JPS5953903B2; NL187353B; DE2734172A1; BE857236A; GB1532915A

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus Sulfonen.

Es ist bekannt, besonders aus der DE-OS 23 05 267, daß man das Vitamin A durch Schaffung einer Doppelbindung in 11,12-Stellung des Vitamin A-Moleküls bei der Entfernung einer Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe herstellen kann.

Insbesondere ist es bekannt, die Derivate des Vitamin A der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR₁ und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Desulfonierung eines Sulfons der allgemeinen Formel

worin R wie oben angegeben definiert ist und Ar einen gegebenenfalls substiutierten Arylrest darstellt, herzustellen und dann das erhaltene Produkt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls zu verestern. Die Entfernung der Arylsulfonylgruppe wird durch Behandlung eines Sulfons der allgemeinen Formel II mittels eines organischen oder anorganischen basischen Mittels in einem organischen Lösungsmittel bewirkt. Jedoch erfolgt die Reaktion nur mit sehr geringen Ausbeuten beim Arbeiten in Lösungsmitteln mit hohem Dipolmoment oder verläuft sehr langsam in Lösungsmitteln wei Tetrahydrofuran oder Pyridin in Gegenwart von Kalium-tert-butylat. Um eine vollständige Desulfonierung zu erzielen, wurde vorgeschlagen, das Produkt der allgemeinen Formel II, worin Ar den Phenylrest und R den COCH₃-Rest bedeuten, mit Alkalialkoholaten in alkoholischem Milieu bei einer Temperatur von 80°C während 4 bis 16 Stunden behandeln [P. S. Manchand und Mitarb., Helv. Chim. Acta 59, 387 (1976)]; derartige Reaktionsbedingungen sind jedoch im Hinblick auf die geringe Stabilität des erwarteten Produkts wenig vorteilhaft. In der DE-OS 23 05 267 ist ferner die Desulfonierung mit Kaliumisopropylat bei 30°C beschrieben.

Es wurde nun gefunden, daß man die Desulfonierung eines Produkts der allgemeinen Formel II verbessern kann, indem diese Desulfonierung bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°C in Gegenwart von wenigstens 3 Mol eines Kaliumalkoholats eines primären oder sekundären gesättigten aliphatischen Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette durchgeführt wird, wobei dieses Alkoholat in fester Form und in Suspension in einem flüssigen wasserfreien Kohlenwasserstoff, in dem es unlöslich ist, vorliegt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist in den Patentansprüchen näher definiert.

Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der Umwandlungsgrad des Sulfons der allgemeinen Formel II quantitativ, und die Ausbeute an Produkt der allgemeinen Formel I beträgt etwa 90%.

Es eignen sich alle Kohlenwasserstoffe, welche bei der Reaktionstemperatur flüssig sind und in denen das wie oben definierte Kaliumalkoholat unlöslich ist. Vorzugsweise verwendet man einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, einen Benzolkohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Benzol, Toluol, Xylol) oder ein Cycloalkan mit 5 bis 8 Kettengliedern, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert ist. Insbesondere verwendet man Cyclohexan oder Hexan.

Die Menge an Kaliumalkoholat, wie es oben definiert ist, muß wenigstens 3 Mol Kaliumalkoholat je Mol Sulfon der allgemeinen Formel II betragen, ein Überschuß ist jedoch nicht schädlich; im allgemeinen verwendet man 3 bis 5 Mole Kaliumalkoholat. Als Alkoholat verwendet man vorzugsweise Kaliumethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumisopropylat.

Als Sulfone der allgemeinen Formel II verwendet man vorzugsweise solche, bei denen das Symbol Ar einen Phenylrest oder Nitrophenylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt.

Wie bei den bereits bekannten Desulfonierungsverfahren eines Produkts der allgemeinen Formel II, worin das Symbol R einen Rest COR₁, wie oben definiert, darstellt, findet eine teilweise Verseifung der Estergruppe statt, was zu einem Gemisch an Produkten der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und worin R einen Rest COR₁ darstellt, führt; falls gewünscht, kann das so erhaltene Gemisch nach an sich bekannten Methoden verestert werden, so daß man das Produkt der Formel I, worin das Symbol R den entsprechenden Rest COR₁ darstellt, als Endprodukt erhält.

Wenn man ein Sulfon der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, desulfoniert, so ist das erhaltene entsprechende Produkt der allgemeinen Formel I relativ instabil, und man zieht es daher im allgemeinen vor, es direkt in ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R den Rest COR₁, wie oben definiert, bedeutet, durch jede an sich bekannte Veresterungsmethode überzuführen.

Die Produkte der allgemeinen Formel II, worin R und Ar wie oben angegeben, definiert sind, sind bekannte Produkte, welche nach den in dem, DE-OS 23 05 267 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

In einen 1-l-Kolben, der unter Lichtabschluß gehalten wird, gibt man unter Argon 350 ml Äthanol und 7,05 g (15 × 10^-3 Mol) Sulfon-Acetat der Formel

(hergestellt wie in der DE-OS 23 05 267 beschrieben) und rührt das erhaltene Gemisch. Die Auflösung des Sulfons ist nicht vollständig. Nach 10 Minuten Rühren gibt man 140 ml einer wäßrigen 1%igen Kaliumhydroxidlösung (25 × 10^-3 Mol) zu und setzt das Rühren bei etwa 25°C fort, wodurch die Auflösung des Sulfon-Acetats fortschreitend hervorgerufen wird. Nach 45 Minuten stellt man durch Dünnschichtchromatographie (Eluiermittel: Hexan-t.Butanol, 9-1 in Vol.) fest, daß das Sulfon Acetat vollständig zum Sulfonalkohol verseift wurde. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 45°C abdestilliert; man extrahiert die restliche trübe wäßrige Lösung mit 350 ml Äther, wäscht die Extrakte mit 50 ml Wasser, dann zweimal mit insgesamt 80 ml Salzwasser und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Durch Einengen unter vermindertem Druck bei etwa 25°C und Beendigung bei einem Druck von 0,133 mbar erhält man nach 2 Stunden 15 Minuten einen Rückstand von 6,7 g eines hellen gelben Öls, das aus dem Sulfonalkohol der Formel

besteht.

Dieser Sulfonalkohol wird in 200 ml wasserfreiem Cyclohexan bei 28°C gelöst. Zu der erhaltenen, unter Argon gehaltenen Lösung gibt man 3,685 g trockenes Kaliummethylat (52 × 10^-3 Mol) und rührt die Suspension. Die flüssige Phase färbt sich hell malvenfarbig, während die Temperatur auf 30°C steigt. Nach 1stündigem Rühren bei 30°C vergewissert man sich durch Dünnschichtchromatographie, daß der Sulfonalkohol verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch von heller Maronenfarbe wird auf 10°C abgekühlt und dann tropfenweise mit 140 ml Salzwasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit insgesamt 200 ml Hexan extrahiert. Die verschiedenen organischen Phasen werden vereinigt, viermal mit insgesamt 120 ml Wasser und dann mit 30 ml Salzwasser gewaschen, mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 25°C eingeengt, bis ein Restvolumen von 150 ml verbleibt.

Zu der erhaltenen Lösung gibt man unter Argon und unter Lichtabschluß 1,985 g Pyridin und 3,006 g Essigsäureanhydrid, füllt durch Zugabe von wasserfreiem Hexan auf 200 ml auf und erwärmt das Gemisch 4 Stunden 30 Minuten auf 40°C. Man prüft durch Dünnschichtchromatograpie, daß der gesamte Alkohol in das Acetat übergeführt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird auf 5°C abgekühlt und mit 70 ml Hexan versetzt. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 110 ml Wasser zu, wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 35 ml Wasser, das mit 7 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt ist, dann mit 35 ml Wasser, das mit 14 Tropfen 10-n-Natronlauge versetzt ist und schließlich mit zweimal 30 ml Salzwasser neutral gewaschen. Nach Zugabe von 0,21 g Di-tert- butyl-hydroxytoluol, das als Stabilisator verwendet wird, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck bei 35 bis 40°C, wobei die Destillation bei einem Druck von 0,133 mbar beendet wird, erhält man 5,229 g rohes Vitamin A mit einem Gehalt von 86% (bestimmt durch NMR-Spektrum, UV-Spektrum und Flüssigkeitschromatograpie, was einer Ausbeute von 87%, bezogen auf das Ausgangssulfonacetat, entspricht.

Beispiel 2

Zu 20 ml wasserfreiem Hexan, das bei 28°C gehalten wird, gibt man unter Argon 0,94 g (2 × 10^-3 Mol) Sulfonacetat der Formel

und rührt das Gemisch energisch, um das Sulfonacetat gut zu verteilen. Durch einen Pulvertrichter gibt man dann auf einmal 0,7 g Kaliumisopropylat (7 × 10^-3 Mol) zu und spült den Trichter mit 5 ml wasserfreiem Hexan nach. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 30 bis 31°C und fällt dann wieder auf 28°C. Nach 40minütigem Rühren prüft man durch Dünnschichtchromatographie, das die Desulfonierung vollständig ist. Dann gibt man 20 ml Äthylacetat zu und erwärmt das Gemisch 10 Minuten auf 40°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 25°C wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus 200 ml Eiswasser und 100 ml Äther gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann durch Zugabe von 9,3 mg Di-tert.-butyl-hydroxyanisol und 18,6 mg Di- tert.-butyl-hydroxytoluol stabilisiert und unter vermindertem Druck bei etwa 25°C eingeengt. Man erhält so einen Rückstand von 0,6747 g (orangefarbenes Öl), in dem man durch NMR-Spektrum, UV-Spektrographie und Flüssigkeitschromatographie 87% Vitamin A feststellt.

Beispiel 3

In einen 100-ml-Kolben, der unter Lichtausschluß gehalten wird gibt man unter Argon 0,94 g (2 × 10^-3 Mol) Sulfonacetat der Formel

mit all-trans-Struktur, 45 ml Äthanol und 20 ml einer 1%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung (3,57 × 10^-3 Mol). Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 25°C 45 Minuten gerührt, dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 45°C abdestilliert. Das verbleibende Gemisch wird mit 50 ml Wasser versetzt und nacheinander mit 50 ml und dann dreimal mit 25 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand von 0,856 g, der aus dem Sulfonalkohol der Formel

(all-trans-Struktur) besteht.

Dieser Sulfonalkohol wird in 25 ml über P₂O₅ destilliertem Cyclohexan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 0,7 g Kaliumisopropylat (7 × 10^-3 Mol). Nachdem das Gemisch 40 Minuten bei 30°C unter Rühren gehalten worden ist, prüft man durch Chromatograpie, daß die Desulfonierung vollständig ist. Das Gemisch wird auf 20°C abgekühlt, und dann gibt man tropfenweise 20 ml Salzwasser zu und extrahiert mit 45 ml Hexan. Die Hexanextrakte werden dreimal mit insgesamt 30 ml Salzwasser (etwa pH-Wert 7) gewaschen. Man gibt dann einen Tropfen Pyridin zu. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand von 0,595 g, worin man (durch Flüssigkeitschromatograpie und UV-Spektrograpie) 79% Vitamin A-Alkohol feststellt, was einer Ausbeute von 81,9%, bezogen auf das Ausgangssulfonacetat, entspricht.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Vitamins A der allgemeinen Formel worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR₁ und R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Desulfonierung eines Sulfons der allgemeinen Formel worin R wie oben angegeben definiert ist und Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen 10 und 50°C, in Gegenwart eines Kaliumalkoholats eines gesättigten primären oder sekundären aliphatischen Alkohols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, das in Suspension in einem wasserfreien flüssigen Kohlenwasserstoff, in dem es unlöslich ist, vorliegt, und gegebenenfalls anschließende Veresterung des erhaltenen Produkts, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulfonierung in Gegenwart von wenigstens 3 Mol des Kaliumalkoholats pro Sulfongruppe durchführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulfonierung in einem gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, einem Benzolkohlenwasserstoff mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Cycloalkan mit 5 bis 8 Kettengliedern, gegebenenfalls substituiert durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, durchgeführt.

3. Verfahren gemäß Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfon desulfoniert, worin das Symbol Ar einen Phenyl- oder Nitrophenylrest oder einen Phenylrest, substiuiert durch ein oder zwei Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.

4. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulfonierung in Gegenwart von 3 bis 5 Mol Kaliumalkoholat durchführt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulfonierung in Cyclohexan oder Hexan durchführt.