CH623305A5

CH623305A5 -

Info

Publication number: CH623305A5
Application number: CH929377A
Authority: CH
Inventors: Jean-Pierre Decor
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1977-07-27
Publication date: 1981-05-29
Also published as: CA1080242A; FR2359821A1; HU173649B; JPS5953903B2; US4175205A; SU722483A3; FR2359821B1; GB1532915A; DE2734172C2; IT1085596B; DE2734172A1; NL187353B; NL7708083A; NL187353C; JPS5315341A; BE857236A

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de la vitamine A à partir de sulfones.

On sait en particulier par le brevet belge N° 794872 que l'on peut préparer la vitamine A par création d'une double liaison en position 11-12 du motif vitamine A lors de l'élimination d'un groupement alcoyle ou arylsulfonique.

Plus précisément, il est déjà connu de préparer les dérivés de la vitamine A de formule générale:

dans laquelle R est défini comme précédemment et Ar représente un 20 radical aryle éventuellement substitué, puis éventuellement estérification du produit obtenu pour lequel R représente un atome d'hydrogène.

L'élimination du groupement arylsulfonique est réalisée par traitement d'une sulfone de formule générale (II) à l'aide d'un agent 25 basique minéral ou organique au sein d'un solvant organique. Toutefois, la réaction ne se produit qu'avec de très faibles rendements en opérant dans des solvants de moment dipolaire élevé ou est très lente dans des solvants tels que le tétrahydrofuranne ou la pyridine en présence de t-butylate de potassium. Pour obtenir 30 une désulfonation complète, il a été proposé de traiter le produit de formule générale (II) pour lequel Ar=phényle et R=COCH3 par des alcoolates1 alcalins en milieu alcoolique à une température de 80° C pendant 4 à 16 h [P.S. Manchand et coll., «Helv. Chim. Acta», 59,387 (1976)] ; de telles conditions opératoires sont toute-35 fois peu compatibles avec la faible stabilité du produit attendu.

Il a maintenant été trouvé que l'on peut réaliser la désulfonation d'un produit de formule générale (II) en effectuant ladite désulfonation à une température comprise entre 10 et 50° C en présence d'au moins 3 mol d'un alcoolate de potassium dérivant d'un alcool 40 aliphatique saturé primaire ou secondaire contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ledit alcoolate étant sous forme solide et en suspension dans un hydrocarbure liquide anhydre dans lequelilest insoluble.

Dans de telles conditions, le taux de transformation de la sulfone 45 de formule générale (II) est quantitatif et le rendement en produit de formule générale (I) est d'environ 90%.

Tous les hydrocarbures liquides à la température de la réaction et dans lesquels l'alcoolate de potassium tel que défini précédemment est insoluble conviennent. De préférence, on utilise un hydro-50 carbure choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques saturés comportant 5 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les hydrocarbures benzéniques comportant 6 à 12 atomes de carbone (tels que benzène, toluène, xylène) et les hydrocarbures cyclaniques de 5 à 8 chaînons, et éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux 55 alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Plus particulièrement, on utilise le cyclohexane ou l'hexane.

La quantité d'alcoolate de potassium tel que défini précédemment n'est pas critique, la seule condition étant d'utiliser au moins 60 3 mol d'alcoolate de potassium par mole de sulfone de formule générale (II), un excès n'étant pas nuisible; généralement, on utilise de 3 à 5 mol d'alcoolate de potassium. Comme alcoolate, on utilise de préférence le méthylate, l'éthylate ou l'isopropylate de potassium.

Comme sulfones de formule générale (II) on utilise préféren-65 tiellement celles pour lesquelles le symbole Ar représente un radical phényle, nitrophényle ou phényle substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène ou radicaux alcoyle ou alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

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Comme dans les procédés déjà connus de désulfonation d'un produit de formule générale (II) dans laquelle le symbole R représente un radical CORi tel que défini précédemment, il se produit une saponification partielle du groupement ester conduisant à un mélange de produits de formule générale (I) pour lesquels R représente un atome d'hydrogène et R représente un radical CORi : s> on le désire, le mélange ainsi obtenu peut être estérifié par les méthodes connues pour obtenir le produit de formule générale (I) dans lequel le symbole R représente le radical CORt correspondant.

Lorsque l'on désulfone un sulfone de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (I) correspondant obtenu étant relativement instable, on préfère généralement le transformer directement en un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical CORj tel que défini précédemment, par estérification selon toute méthode en soi connue. „

Les produits de formule générale (II) dans laquelle R et Ar sont définis comme précédemment sont des produits connus qui peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans le brevet belge N° 794872.

Les exemples suivants montrent comment la présente invention peut être mise en pratique.

Exemple 1

Dans un ballon de 11 maintenu à l'abri de la lumière, on charge sous argon 350 cm3 d'éthanol et 7,05 g(15-10~3 mol) de sulfone acétate de formule:

(préparée comme décrit dans le brevet belge N° 794872) et agite le mélange obtenu. La dissolution de la sulfone n'est pas totale. Après 10 mn d'agitation, on ajoute 140 cm3 d'une solution aqueuse à 1 % de potasse (25-10" 3 mol) et poursuit l'agitation à 25°C environ, ce qui provoque progressivement la dissolution de la sulfone acétate. Après 45 mn d'agitation, on contrôle par Chromatographie sur couche mince (éluant:hexane/t-butanol 9/1 en volumes) que la sulfone acétate est entièrement saponifiée en sulfone alcool. L'éthanol est alors distillé sous pression réduite à une température de 45° C ; on extrait la solution aqueuse résiduelle trouble par 350 cm 3 d'éther anesthésique, lave les extraits par 50 cm3 d'eau, puis 2 fois par 80 cm3 au total d'eau salée, puis les sèche sur sulfate de sodium. Par concentration sous pression réduite à 25° C environ en terminant sous une pression de 0,1 mm de mercure pendant 2 h 15 mn, on obtient un résidu de 6,7 g d'une huile jaune pâle constituée par de la sulfone alcool de formule :

ch„0h

Cette sulfone alcool est dissoute dans 200 cm3 de cyclohexane anhydre à 28° C. A la solution obtenue maintenue sous argon, on ajoute 3,685 g de méthylate de potassium sec (52-10" 3 mol) et agite la suspension. La phase liquide se colore en mauve clair alors que la température s'élève à 30° C. Après 1 h d'agitation à 30° C, on vérifie par Chromatographie sur couche mince que la sulfone alcool a disparu. Le mélange réactionnel de couleur marron clair est refroidi à

10°C, puis additionné goutte à goutte de 140 cm3 d'eau salée. La phase organique est séparée, et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 200 cm3 au total d'hexane. Les différentes phases organiques sont réunies, lavées 4 fois par 120 cm3 d'eau au total, puis par 30 cm3 d'eau salée, additionnées de quelques gouttes de pyridine, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite à 25° C environ jusqu'à obtenir un volume résiduel de 150 cm3.

A la solution obtenue, on ajoute sous argon et à l'abri de la lumière 1,985 g de pyridine et 3,006 g d'anhydride acétique, complète à 200 cm3 par addition d'hexane anhydre et chauffe le mélange à 40° C pendant 4 h 30 mn. On vérifie alors par Chromatographie sur couche mince que tout l'alcool est transformé en acétate. Le mélange réactionnel est refroidi à 5°C, additionné de 70 cm3 d'hexane, puis on y ajoute en 10 mn 110 cm3 d'eau en maintenant la température à 5°C. La phase organique est séparée, lavée successivement par 35 cm3 d'eau additionnés de 7 gouttes d'acide sulfurique concentré, par 35 cm3 d'eau additionnés de 14 gouttes de soude 10N, enfin à neutralité par 2 fois 30 cm3 d'eau salée. Après addition de 0,21 g de di-t-butylhydroxytoluène utilisé comme stabilisant, séchage sur sulfate de sodium et concentration sous pression réduite à 35-40° C en terminant sous une pression 0,1 mm de mercure, on obtient 5,229 g de vitamine A brute dont le titre (déterminé par résonance magnétique nucléaire, spectrographie UV et Chromatographie liquide à grande vitesse) est de 86%, ce qui correspond à un rendement en motif vitamine A de 87% par rapport à la sulfone acétate de départ.

Exemple 2

A 20 cm3 d'hexane anhydre maintenu à 28°C, on ajoute sous argon 0,94 g (2-10"3 mol) de sulfone acétate de formule:

CH„OCOCH

.A

et agite énergiquement le'mélange pour bien disperser la sulfone acétate. Par un entonnoir à poudre, on ajoute alors en une seule fois 0,7 g d'isopropylate de potassium (7-10" 3 mol) et rince l'entonnoir par 5 cm3 d'hexane anhydre. La température du mélange s'élève à 30-3PC, puis redescend à 28°C. Après 40 mn d'agitation, on vérifie par Chromatographie sur couche mince que la désulfonation est complète. On ajoute alors 20 cm3 d'acétate d'éthyle et chauffe le mélange à 40° C pendant 10 mn. Après refroidissement à 25° C environ, le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 200 cm3 d'eau glacée et 100 cm3 d'éther anesthésique. La phase organique est séparée, lavée 3 fois par 150 cm3 au total d'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis stabilisée par addition de 9,3 mg de di-t-butylhydroxyanisole et 18,6 mg de di-t-butylhydroxytoluène et concentrée sous pression réduite à 25° C environ. On obtient ainsi un résidu de 0,6747 g (huile orangée) dans lequel on dose (par résonance magnétique nucléaire, spectrographie UV et Chromatographie liquide à grande vitesse) 87% de motif vitamine A.

Exemple 3

Dans un ballon de 100 cm3 maintenu à l'abri de la lumière, on charge sous argon 0,94 g (2-10" 3 mol) de sulfone acétate de formule de structure tout trans, 45 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'une solution aqueuse à 1% de potasse (3,57-10"3 mol). Le mélange réactionnel est agité à 25° C environ pendant 45 mn, puis l'éthanol est distillé

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sous pression réduite à une température inférieure à 45° C. Le mélange résiduel est additionné de 50 cm3 d'eau et extrait successivement par 50 cm3, puis 3 fois par 25 cm3 d'éther anesthésique. Les extraits éthérés sont réunis, lavés par de l'eau, puis par de l'eau salée et séchés sur sulfate de sodium. Par concentration sous pression réduite, on obtient un résidu pesant 0,856 g constitué de sulfone de structure tout trans.

Cette sulfone alcool est dissoute dans 25 cm3 de cyclohexane distillé sur P2O5. A la solution obtenue, on ajoute 0,7 g d'iso-propylate de potassium (7-10-3 mole). Après avoir maintenu le mélange à 30° C pendant 40 mn sous agitation, on vérifie par chro-5 matographie que la désulfonation est complète. Le mélange est refroidi à 20° C, puis on y ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'eau salée, et extrait par 45 cm3 d'hexane. Les extraits hexaniques sont lavés 3 fois par 30 cm3 au total d'eau salée (pH environ 7) et on y ajoute une goutte de pyridine. Après séchage sur sulfate de sodium et conio centration sous pression réduite, on obtient un résidu huileux pesant 0,595 g dans lequel on dose (par Chromatographie liquide à grande vitesse et spectrographie UV) 79% de vitamine A alcool, ce qui correspond à un rendement de 81,9% par rapport à la sulfone acétate de départ.

R

Claims

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1 à 4 atomes de carbone.

1. Procédé de préparation de dérivés de la vitamine A de formule générale:

ch20r

(I)

\A

SA

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical CORi dans lequel Rj représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, par désulfonation d'une sulfone de formule générale:

ch2or v\

dans laquelle R est défini comme précédemment et Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on effectue la désulfonation à une température comprise entre 10 et 50° C en présence d'au moins 3 mol d'un alcoolate de potassium dérivant d'un alcool aliphatique saturé primaire ou secondaire contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ledit alcoolate étant sous forme solide et en suspension dans un hydrocarbure liquide anhydre dans lequel il est insoluble.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que .l'hydrocarbure liquide est choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques saturés comportant 5 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, les hydrocarbures benzéniques comportant 6 à 12 atomes de carbone et les hydrocarbures cyclaniques de 5 à 8 chaînons, et éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.

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REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on désulfone une sulfone dans laquelle le symbole Ar représente un radical phényle, nitrophényle ou phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène ou radicaux alcoyle ou alcoyloxyle contenant

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise de 3 à 5 mol d'alcoolate de potassium.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'alcoolate de potassium est choisi dans le groupe constitué par le méthylate, l'éthylate et l'isopropylate de potassium.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'hydrocarbure est choisi dans le groupe constitué par le cyclohexane et l'hexane.

7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on prépare un dérivé dans lequel R représente un atome d'hydrogène et en ce qu'on le transforme en un dérivé dans lequel R représente un radical COR! par estérification.

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical CORi dans lequel Ri représente un radical alcoyle contenant io 1 à 6 atomes de carbone, par désulfonation d'une sulfone de formule générale:

SO-iAr

,ch2°r

(ii)

v\