DE2734172A1 - Verfahren zur herstellung von vitamin a aus sulfonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von vitamin a aus sulfonen

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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. H-. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809. BLZ 7OO 1OO 80
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER
KTO-NR. 397997. BLZ 70030600
SC 4609 10/bs
RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Vitamin A aus SuIfonen.
Es ist bekannt, besonders aus der belgischen Patentschrift 794 872, daß man das Vitamin A durch Schaffung einer Doppelbindung in 11,12r-Stellung des Vitamin Α-Moleküls bei der Entfernung einer Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe herstellen kann.
Insbesondere ist es bekannt, die Derivate des Vitamin A der allgemeinen Formel
CH2OR
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR, darstellt, wobei R. ein AlkyIrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, durch Desulfonierung eines Sulfone der allgemeinen Formel
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worin R wie oben angegeben definiert ist und Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt, herzustellen und dann das erhaltene Produkt, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls zu verestern. Die Entfernung der Arylsulfonylgruppe wird durch Behandlung eines Sulfone der allgemeinen Formel II mittels eines organischen oder anorganischen basischen Mittels in einem organischen Lösungsmittel bewirkt. Jedoch erfolgt die Reaktion nur mit sehr geringen Ausbeuten beim Arbeiten in Lösungsmitteln mit hohem Dipolmoment oder verläuft sehr langsam in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Pyridin in Gegenwart von Kalium-tert-butylat. Um eine vollständige Desulfonierung zu erzielen, wurde vorgeschlagen, das Produkt der allgemeinen Formel II, worin Ar den Phenylrest und R den COCH~-Rest bedeuten, mit Alkalialkoholaten in alkoholischem Milieu bei einer Temperatur von 800C während 4 bis 16 Stunden zu behandeln [P. S. Manchand und Mitarb., HeIv. Chim. Acta £9_, 387 (1976)]; derartige Reaktionsbedingungen sind, jedoch im Hinblick auf die geringe Stabilität des erwarteten Produkts wenig vorteilhaft.
Es wurde nun gefunden, daß man die Desulfonierung eines Produkts der allgemeinen Formel II bewirken kann, indem diese Desulfonierung bei einer Temperatur zwischen 10 und 500C in Gegenwart von wenigstens 3 Mol eines Kaliumalkoholats stammend von einem primären oder sekundären gesättigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, durchgeführt wird, wobei dieses Alkoholat in fester Form und in Suspension in einem flüssigen wasserfreien Kohlenwasserstoff, in dem es unlöslich ist, vorliegt.
Unter derartigen Bedingungen ist der Umwandlungsgrad des
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Sulfone der allgemeinen Formel II quantitativ und die Ausbeute an Produkt der allgemeinen Formel I beträgt etwa 90$.
Es eignen sich alle Kohlenwasserstoffe, welche bei der Reaktionstemperatur flüssig sind und in denen das wie oben definierte Kaliumalkoholat unlöslich ist. Vorzugsweise verwendet man einen Kohlenwasserstoff, der unter den gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, den Benzolkohlenwasserstoffen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (wie Benzol, Toluol, Xylol) und den cyclanischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 8 Kettengliedern ausgewählt und der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert ist. Insbesondere ver wendet man Cyclohexan oder Hexan.
Die Menge an Kaliumalkoholat, wie es oben definiert ist, ist nicht kritisch; die einzige Bedingung ist die, daß man wenigstens 3 Mol Kaliumalkoholat je Mol SuIfon der allgemeinen Formel II verwendet, ein Überschuß ist nicht schädlich; im allgemeinen verwendet man 3 bis 5 Mole Kaliumalkoholat. Als Alkoholat verwendet man vorzugsweise Kaliummethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumisopropylat.
Als Sulfone der allgemeinen Formel II verwendet man vorzugsweise solche, bei denen das Symbol Ar einen Phenylrest oder Nitrophenylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, darstellt.
Wie bei den bereits bekannten Desulfonierungsverfahren eines Produkts der allgemeinen Formel II, worin das Symbol R einen Rest COR., wie oben definiert, darstellt, findet eine teilweise Verseifung der Estergruppe statt, was zu einem Gemisch an Produkten der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und worin R einen Rest COR1 darstellt, führt; falls gewünscht, kann das so erhaltene Gemisch nach an sich bekannten Methoden verestert werden, sodaß man das Produkt der
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Formel I, worin das Symbol R den entsprechenden Rest COR1 darstellt, erhält.
Wenn man ein SuIfon der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, desulfoniert, so ist das erhaltene entsprechende Produkt der allgemeinen Formel I relativ instabil und man zieht es daher im allgemeinen vor, es direkt in ein Produkt der allgemeinen Formel I, worin R ein Rest COR1 wie oben definiert ist/ durch jede an sich bekannte Veresterungsmethode überzuführen.
Die Produkte der allgemeinen Formel II, worin R und Ar wie oben angegeben definiert sind, sind bekannte Produkte, welche nach den in dem belgischen Patent 794 872 beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
In einen 1 1-Kolben, der unter Lichtabschluß gehalten wird, gibt man unter Argon 350 ecm Äthanol und 7,05 g (15 x 10 Mol) Sulfon-Acetat der Formel
SO2C6H5
(hergestellt wie in dem belgischen Patent 794 872 beschrieben) und rührt das erhaltene Gemisch. Die Auflösung des Sulfone ist nicht vollständig. Nach 10 Minuten Rühren gibt man Λ40 ecm einer wäßrigen 1^-igen Kaliumhydroxidlösung (25 x 10~*Mol) zu und setzt das Rühren bei etwa 250C fort, wodurch die Auflösung des Sulfon-Acetats fortschreitend hervorgerufen wird. Nach 45 Minuten Rühren stellt man durch Dünnschichtchromato-
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graphie (Eluiermittel: Hexan-t.Butanol, 9-1 in Vol.) fest, daß das Sulfon-Acetat vollständig zum Sulfonalkohol verseift wurde. Das Äthanol wird dann unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 450C abdestilliert; man extrahiert die restliche trübe wäßrige Lösung mit 350 ecm Anästhesieäther, wäscht die Extrakte mit 50 ecm Wasser, dann zweimal mit insgesamt 80 ecm Salzwasser und trocknet sie dann über Natriumsulfat. Durch Einengen unter vermindertem Druck bei etwa 250C und Beendigung bei einem Druck von 0,1 mm Hg während 2 Stunden 15 Minuten, erhält man einen Rückstand von 6,7 g eines hellen gelben Öls, das aus dem Sulfonalkohol der Formel
?°2C6H5
CH2OH
besteht.
Dieser Sulfonalkohol wird in 200 ecm wasserfreiem Cyclohexan bei 280C gelöst. Zu der erhaltenen, unter Argon gehaltenen lösung gibt man 3»685 g trockenes Kaliummethylat (52 χ 10 Mol) und rührt die Suspension. Die flüssige Phase färbt sich hell malvenfarbig, während die Temperatur auf 300C steigt. Nach einer Stunde Rühren bei 300C vergewissert man sich durch Dünnschichtchromatographie, daß der Sulfonalkohol verschwunden ist. Das Reaktionsgemisch von heller Maronenfarbe wird auf 100C abgekühlt und dann tropfenweise mit HO ecm Salzwasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird zweimal mit insgesamt 200 ecm Hexan extrahiert. Die verschiedenen organischen Phasen werden vereinigt, viermal mit insgesamt 120 ecm Wasser und dann mit 30 ecm Salzwasser gewaschen, mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 250C eingeengt, bis ein Restvolumen von 150 ecm verbleibt.
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Zu der erhaltenen Lösung gibt man unter Argon und unter Lichtabschluß 1,985 g Pyridin und 3,006 g Essigsäureanhydrid, füllt durch Zugabe von wasserfreiem Hexan auf 200 ecm auf und erwärmt das Gemisch während 4 Stunden 30 Minuten auf 4O0C. Man prüft durch Dünnschichtchromatographie, daß der gesamte Alkohol in das Acetat überführt wurde. Das Reaktionsgemisch wird auf 50C abgekühlt, mit 70 ecm Hexan versetzt und dann gibt man innerhalb von 10 Minuten 110 ecm Wasser zu, wobei die Temperatur bei 50C gehalten wird. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 35 ecm Wasser, das mit 7 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt ist, dann mit 35 ecm Wasser, das mit 14 Tropfen 10 η-Natronlauge versetzt ist und schließlich mit zweimal 30 ecm Salzwasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Zugabe von 0,21 g Di-tertbutyl-hydroxytoluol, das als Stabilisator verwendet wird, Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck bei 35 bis 400C, wobei unter einem Druck von 0,1 mm Hg beendet wird, erhält man 5,229 g rohes Vitamin A mit einem Titer von 86$ (bestimmt durch NMR-Spektrum, UV-Spektrum und Flüssigkeitschromatographie bei großer Geschwindigkeit), was einer Ausbeute an Vitamin Α-Gruppierung von 87?&, bezogen auf das Ausgangssulfonacetat, entspricht.
Beispiel 2
Zu 20 ecm wasserfreiem Hexan, das bei 280C gehalten wird, gibt man unter Argon 0,94 g (2 χ 10 Mol) Sulfonacetat der Formel
SO2C6H5
CH2OCOCH3
und rührt das Gemisch energisch, um das Sulfonacetat gut zu verteilen. Durch einen Pulvertrichter gibt man dann auf einmal 0,7 g Kaliumisopropylat (7 x 10"' Mol) zu und spült den Trichter mit 5 ecm wasserfreiem Hexan. Die Temperatur des
709885/103Q
Gemisches steigt auf 30 bis 310C und fällt dann wieder auf 280C. Nach 40 Minuten Rühren prüft man durch Dünnschichtchromatographie, daß die DesulfonJarung vollständig ist. Dann gibt man 20 ecm Äthylacetat zu und erwärmt das Gemisch während 10 Minuten auf 400C. Nach dem Abkühlen auf etwa 25°C wird das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch aus 200 ecm Eiswasser und 100 cm Anästhesieäther gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 ecm Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann durch Zu-* gäbe von 9»3 mg Di-tert-butyl-hydroxyanisol und 18,6 mg Ditert-butyl-hydroxytoluol stabilisiert und unter vermindertem Druck bei etwa 250C eingeengt. Man erhält so einen Rüstand von 0,6747 g (orangefarbenes Öl), in dem man durch NMR-Spektrum, ÜV-Spektrographie und Plüssigkeitschromatographie bei großer Geschwindigkeit,87# Vitamin Α-Gruppierung feststellt.
Beispiel 3
In einen 100 ccm-Kolben, der unter Lichtausschluß gehalten wird, gibt man unter Argon 0,94 g (2 χ 10 Mol) Sulfonacetat der Formel
S02C6H5
GH2OCOCH3
mit vollständiger Transstruktur, 45 ecm Äthanol und 20 ecm einer 1?S-igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung (3,57 x 10~5 Mol). Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 250C während 45 Minuten gerührt, dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 450C abdestilliert. Das verbleibende Gemisch wird mit 50 ecm Wasser versetzt und nacheinander mit 50 ecm und dann dreimal mit 25 ecm Anästhesieäther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und dann mit Salzwasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand von 0,856 gyder aus dem SuIfonalkohol der Formel
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?°2C6H5
(vollständige trans-Struktur) besteht.
Dieser Sulfonalkohol wird in 25 ecm über ^2 0S destilliertem Cyclohexan gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 0,7 g Kaliumisopropylat (7 x 10 Mol). Nachdem das Gemisch während 40 Minuten bei 300C unter Rühren gehalten worden war, prüft man durch Chromatographie, daß die Desulfonierung vollständig ist. Das Gemisch wird auf 200C abgekühlt und dann gibt man tropfenweise 20 ecm Salzwasser dazu und extrahiert mit 45 ecm Hexan. Die Hexanextrakte werden dreimal mit insgesamt 30 ecm Salzwasser (etwa pH 7) gewaschen und man gibt einen Tropfen Pyridin zu. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen unter vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand von 0,595 g» worin man (durch Flüssigkeitschromatographie bei großer Geschwindigkeit und UV-Spektrographie) 79 # Vitamin Α-Alkohol feststellt, was einer Ausbeute von 81,9$» bezogen auf das Ausgangssulfonacetat, entspricht.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Vitamin A der allgemeinen- Formel
    CH OR
    worin R ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR1 bedeutet, wobei R. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Desulfonierung eines SuIfons der allgemeinen Formel
    worin R wie oben angegeben definiert ist und Ar einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, und gegebenenfalls anschließende Veresterung des erhaltenen Produkts, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Desulfonierung bei einer Temperatur zwischen 10 und 500C in Gegenwart von wenigstens 3 Mol eines Kaliumalkoholats, stammend von einem gesättigten primären oder sekundären aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette durchführt, wobei das Alkoholat in fester Form und in Suspension in einem wasserfreien flüssigen Kohlenwasserstoff, in dem es unlöslich ist, vorliegt.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der flüssige Kohlenwasserstoff ausgewählt ist unter den gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, den Benzolkohlenwasserstoffen mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und den
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    ORIGINAL INSPECTED
    cyclanischen Kohlenwasserstoffen mit 5 bis 8 Kettengliedern und gegebenenfalls durch 1 bis 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette substituiert ist,
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein SuIfon desulfoniert, worin das Symbol Ar einen Phenyl- oder ilitrophenylrest oder einen Phenylrest, substituiert durch ein oder zwei Halogenatome oder Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bedeutet.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 3 bis 5 Mol Kaliumalkoholat verwendet.
  5. 5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kaliumalkoholat das Kaliummethylat, Kaliumäthylat oder Kaliumisopropylat verwendet.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß der Kohlenwasserstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclohexan und Hexan.
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