DE2642670A1 - Syntheseverfahren fuer in 6-stellung substituierte 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinone - Google Patents

Syntheseverfahren fuer in 6-stellung substituierte 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinone

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DE2642670A1 DE19762642670 DE2642670A DE2642670A1 DE 2642670 A1 DE2642670 A1 DE 2642670A1 DE 19762642670 DE19762642670 DE 19762642670 DE 2642670 A DE2642670 A DE 2642670A DE 2642670 A1 DE2642670 A1 DE 2642670A1
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Description

PAT £11\ VA;%! VV Al-TC
Eisai Co., Ltd. 4-6-10, Koi shikawa, Bunkyo-ku,
Tokyo,
A. GRÜNECKER
H, KINKELDEY
DR.-ING
W. STOCKMAIR
Da-INS. · AeE(CALTECH
K. SCHUMANN
DR RER. ΝΛΤ. · DIPL-PHYS.
P. H. JAKOB
G. BEZOLD
DR RcR. NAT.· DIPL-CHEM.
8 MÜNCHEN 22 MAXIMILIANSTRASSE 43
22. September 1976 P 10 869-64/ku
Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-nietb.yl-1,4-benzochinone
Die Erfindung betrifft ein Synthese verfahr en für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-iaethyl-1,4-benzochinone der all gemeinen !Formel I
in der H -
CH
CH3O' {[ NCH2-CH=C-R O
CH2-CH-C-CH2-^nH
bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9, A und B Wasserstoff oder A-B eine direkte Valenzbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, anWe sie gebunden sind, bedeuten.
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TEUEFON (OBB) 93 SS 63
TFIEX OE-2O38O
TELEKOPIERER
2BA2670 6
Verbindungen der Formel I sind als Koenzyme Q bekannt und besonders 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon/2^ 3-Dimethoxy-5-methyl-6-( 3,7,11,15,19,23,27,31, 3^-, 39-decamethyltetracontadecaen-2,6,10,14-,18,22,26,30,34-,38-yl)-1,4~benzochi~ nojs7, bei dem A-B eine direkte Valenzbindung und η 9 sind und das "Eoenzym Q^q" genannt wird, nimmt am Elektronentransportsystem in lebenden Körpern teil und spielt eine bedeutende Bolle bei der Energieerzeugung. Diese Verbindung ist wirksam bei der Verbesserung des Myocard-Zustands bei Patienten, die unter Ischämie leiden, es erhöht die verminderte Anzahl der Herzschläge und konkurriert mit der Ha-speichernden Wirkung von Aldosteron und es ist wirksam bei der Behandlung und Verhütung von Blutandrang erzeugendem Herzversagen, Blutandrang zur Lunge, LeberSchwellung und Angina pectoris.
Ein bekanntes Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I ist ein Verfahren, bei dem man 2,3-Dimethoxy-6-methyl-1,4— benzohydrochinon oder eines seiner 1-Monoacylderivate mit einem n- oder iso-Prenol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Protonsäure, z.B. Ameisensäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, ploluolsulfonsäure usw., einer Lewissäure, z.B. Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, einem Bortrifluorid-ltherkomplex oder ähnlichem, oder einem Gemisch aus Protonsäuren oder Lewissäuren zu einem entsprechenden Hydrochinon umsetzt (vergi. JA-PSen 17 513/64- und. 3967/71) und das Hydrochinon mit einem Oxidationsmittel in das entsprechende Benzochinon überführt (vergl. JA-PS 17 514-/64-). Weil die Ausbeute beim Kondensationsschritt niedrig ist, ist beim bekannten Verfahren die Ausbeute an gewünschter Chinonverbindung sehr niedrig und selbst die Ausbeute an Eohprodukt beträgt höchstens etwa 30 %. Ferner sind alle beim Kondensationsschritt verwendeten sauren Katalysatoren in hohem Maße korrosiv und schädigen die Anlage; schließlich verunreinigt von dem sauren Katalysator herausgelöstes Metall das Produkt. Entsprechend bringt die
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industrielle Verwertung dieses bekannten Verfahrens verschiedene Nachteile mit sich.
Da ferner, wie oben erwähnt, ein saurer Katalysator verwendet wird, müssen zur Abtrennung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch neutralisations-, Extraktions- und andere Hachbehandlungsschritte durchgeführt werden, und da die für die Reaktion verwendete Katalysatormenge relativ groß ist und der Katalysator nach vollendeter Reaktion häufig verworfen werden muß, sind die Herstellungskosten hoch und die Umwelt wird leicht verschmutzt. Daher v/eist dieses bekannte Verfahren bei seiner industriellen .Anwendung verschiedene Schwierigkeiten auf.
Gegenstand der Erfindung ist ein Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethosy~5-methyl-1,4-benzoehinone der oben angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol mit einer Arylboronsäure, einer ITiederalkyl-Boronsäure oder einem ihrer Säureanhydride zu einem 2-Methyl-4-, 5,6-trimethoxyphenolborsäureester umsetzt (Stufe 1),
den erhaltenen Borsäureester mit einem n- oder iso-Prenol der Formeln
CH, CH,
ι 2 ι 2
R-C=CH-CH2OH oder R-C-CH=CH2,
OH
in denen R die oben angegebene Bedeutung aufweist, oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate in Anwesenheit einer Kieselsäure-Aluminiumoxid-Verbindung zu einem in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenolborsäureester umsetzt
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(Stufe 2), und den so erhaltenen Borsäureester zu einem in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4-,5,6-trimethoxyphenol der Formel II
. OK
CH-CH=C-R OCH3 Δ
in der E die oben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel behandelt, wodurch man ein in 6-Stellung substituiertes 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon der oben gegebenen Formel I erhält (Stufe 3).
Die Darstellung des 2-Methyl-4,5>6-trimethoxyphenylborats in Stufe 1 kann nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Borsäureestern erfolgen, beispielsweise nach dem in J. Am. Chem. Soc, 2^5 213 0953) beschriebenen Verfahren.
Als reaktionsfähige Arylboronsäuren können z.B. Phenylborsäure, Diphenylborsäure und Tolylborsäure und als Niederalkyl-Boronsäuren z.B. Methylborsäure, Dimethylborsäure, Dimethylborsäureanhydrid, Äthylborsäure und Propylborsäure eingesetzt werden. Die Boronsäuren besitzen die Formel EB(OH)p, wobei E ein Arylrest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist. Die Säureanhydride (EBO) schließen intramolekulare sowie intermolekulare Anhydride von Boronsäuren, wie oben erwähnt, ein.
Die Stabilität des in Stufe Λ erhaltenen Borsäureesters gegenüber Wasser ist sehr gering. Dementsprechend wird vorzugsweise der
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frisch hergestellte Ester unmittelbar ohne Isolierung in die nächste Stufe überführt.
Als in Stufe 2 einsetzbares n- oder iso-Prenol oder dessen entsprechendes reaktionsfähiges Derivat seien z.B. 3-Methylbuten-2-01-1, 3-Methylbuten-1-ol-3, Geraniol, Linalool, Nerol, Nerolidol, Phytol, Isophytol, Geranyl-Geraniol, Geranyllinalool, Geranylfarnesol, Geranylnerolidol, Farnesylfarnesol, Farnesylnerolidol, Geranylgeranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol, Isodecaprenol und Halogenidderivate dieser Alkohole genannt.
Als Kieselsäure-Aluminiumoxid-Verbindung, die im Eeaktionsgemisch vorliegen kann, können z.B. Ton, Bleicherde, Bentonit, Kaolin, natürliche und synthetische Zeolithe, SiOp-AIpO^, SiOp-Α1~0^-BpO, und SiO2-AIpO^-MgO genannt werden. Die Menge der SiO^-Al^O^-Verbindung beträgt 1/4 bis das Zweifache des Gewichts des als Eeaktionsteilnehmer verwendeten 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenols.
Bei der Durchführung dieser Reaktion im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, das in geeigneter Weise aus den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, den Lösungsmittel vom Ithertyp, wie Diäthyläther, Diisopropyläther und Tetrahydrofuran, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Petroläther und Ligroin und aus den Lösungsmittel vom Estertyp, wie Äthylacetat, ausgewählt wird.
Die Hydrolyse des Borsäureesters in Stufe 3 wird leicht durch Zusammenbringen des in Stufe 2 erhaltenen Borsäureesters mit Wasser durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse durch Waschen des in Stufe 2 erhaltenen Produkts mit Wasser. Die Oxidation des Phenols der oben angegebenen Formel II wird nach einem üblichen Verfahren zur Bildung von Chinon unter Bildung eines mil-
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den Oxidationsmittels wie Silberoxid, Bleioxid, Eisen-III-chlorid, Wasserstoffperoxid in Lösung usw. durchgeführt. Z.B. kann das Phenol der oben angegebenen Formel II leicht nach den in der JA-PS 514/64- oder der JA-OS 49 733/73 beschriebenen Verfahren oxidiert werden.
Es ist möglich, die Schritte 1 bis 3 kontinuierlich durchzuführen. Da die Verbindung der Formel II relativ stabil ist, ist es möglich, die Verbindung der Formel II zu isolieren und zu reinigen und den Vollständigkeitsgrad der fieaktion zu überprüfen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den obengenannten bekannten Verfahren die folgenden Vorteile auf:
1) verbesserte Ausbeute:
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das als Endprodukt gewünschte Chinon der Formel I in hoher Ausbeute erhalten werden, da die Ausbeute der Kondensationsstufe 2 hoch ist. Z.B. wurde bestätigt, daß reines Koenzym GLq nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer Ausbeute von 65 % oder höher erhalten werden kann.
2) Verminderung der Stufenzahl:
Bach den üblichen Verfahren ist eine Anzahl von Stufen nötig, um aus einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Z.B. wird die Verbindung der Formel II nach dem in der JA-PS 28 503/74 beschriebenen Verfahren in 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon überführt und das so erhaltene Chinon zu 2,3-Dimethoxy- : 5-iaethyl-1,4-benzohydrochinon reduziert, das gegebenenfalls einfach acyliert wird. Dann wird das entstandene Benzohydrochinon oder das monacylierte Produkt mit einem n- oder iso-Prenol oder einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung
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zu einem in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl~ 1,4-benzohydrochinon oder seinem Monoacylat umgesetzt (JA-PS 17 513/64) und dann die so erhaltene Verbindung zu dem gewünschten Produkt der Formel I oxidiert (JA-PS 17 514/64). Man benötigt also nach den bekannten Verfahren 4 bis 5 Stufen, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten, und in diesen Stufen sind schwierige Verfahrensschritte enthalten. Dagegen wird beim erfindungsgemäßen Verfahren die Synthese in 3 Stufen durchgeführt.
3) Sowohl eine Korrosion der Apparatur als auch eine Umweltverschmutzung werden vermieden:
Nach den bekannten Verfahren wird im Kondensationsschritt 2 eine saure Substanz, wie z.B. Zinkchlorid, ein Bortrifluorid-Äther-Komplex, oder ähnliches als Kondensationskatalysator verwendet. Solche sauren Substanzen sind hochkorrosiv und deshalb müssen Reaktionsgefäße aus korrosionsfestem Material verwendet werden. Ferner werden bei Verwendung eines Metallhalogenids usw. als Kondensationskatalysator Metallionen herausgelöst, die eine Umweltverschmutzung verursachen. Da beim erfindungsgemäßen Verfahren diese sauren Kondensationskatalysatoren überhaupt nicht gebraucht werden, tritt keiner dieser Nachteile auf.
Aus dieser Diskussion wird ersichtlich, daß das erfindungsgernäße Verfahren gegenüber bekannten Verfahren einen beträchtlichen Vorteil aufweist. Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen anhand der folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1 (Synthese von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon)
(a) Synthese von 2-Methyl-3-decaprenyl-4,5,6-trimethoxyphenol:
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Zu 300 ml Toluol gibt man 20 g 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol und 12 g Phenylborsäure und kocht das Gemisch 2 h unter Rühren am Bückfluß, während man das Reaktionswasser entfernt. Dann werden 15 ml Toluol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand auf 500C abgekühlt und 35 ml η-Hexan und 20 g SiO0-Al0O-, zugegeben. Das Gemisch wird 30 min unter Rühren auf 60 C erhitzt. Unter denselben Bedingungen wird eine Lösung von 14 g Decaprenol (Reinheit 9^,4 %) in 10 ml η-Hexan in das Reaktionsgemisch während 40 min eingetropft. Das Gemisch wird zur Vervollständigung der Reaktion weitere 10 min erhitzt und gerührt. Hach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert und die abfiltrierten festen Bestandteile mit Diäthyläther gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem FiItrat zusammengegeben, die organische Schicht zurückgewonnen, mit Wasser und dann mit einer 10 %igen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die oi'ganische Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel daraus abdestilliert. Man erhielt 17 g eines leicht gelben öligen Produkts. Ein Teil des Produkts wurde abgenommen und durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man eine Standardsubstanz für die Identifizierung erhielt. Das gereinigte Produkt lag in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 43 bis 44°C vor. Die Werte der Elementaranalyse des gereinigten Produkts C^Hq^O^ ergaben:
berechnet: C = 81,95 %, H= 10,77 % gefunden: C = 81,76 %, H = 10,80 %.
(b) Synthese des 2,3-Dimethoxy-5-methyl~6-decaprenyl-1,4-benzochinons:
In 150 ml Ithylacetat wurden 17,0 g des in Stufe (a) erhaltenen leicht gelben öligen Produkts gelöst; zu dieser Lösung wurden 45 g Eisen-3-chlorid-Hexahydrat zugegeben und das Gemisch 2 h
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bei Bäumtemperatür gerührt. Dann wurden 150 ml Wasser zugegen und das erhaltene Gemi_&ch_^4rei';chend geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert; zurück blieben 14,1 g eines rötlich-braunen öligen Produkts. Das gesamte so erhaltene Produkt wurde über einer Kieselgel-Säule chromatographisch unter Verwendung von Diäthyläther-n-Hexan als Eluiermittel gereinigt und ergab 10,1 g eines leicht gelblichen orangefarbenen öligen Produkts. Die Ausbeute betrug 62,0 %, bezogen auf Decaprenol.
ELn Teil des so erhaltenen Produkts wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab gelbliche orangefarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 4-9 bis 500C. Die Ergebnisse der W-, IS-, NMR- und massenspektrometrischen Messungen stimmten überein mit den Werten einer Standardsubstanz von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon.
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ORIGINAL INSPECTED

Claims (6)

Pat en t.an sprüche SS £2 SSS 52 SS SS 55 SS SS — SS SS SS SS SS SSi S S£ SS SS SS SSSS SS S SS S 1·/ Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,J-Di■ methoxy-5-metliyl-1,4-benzochinone der allgemeinen .Formel f3 in der E -CH_—f CH_-CH-CH-CHn-h H 2 Zi r 2 η ■ A B bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoff sind oder A-B eine direkte Valenzbindung zwischen. den ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet , daß man
1) 2-Methyl-4-, 5,6-trimethoxyphenol mit einer Aryl- oder Niedrigalkylboronsäure oder einem entsprechenden Anhydrid zu dem entsprechenden Borat umsetzt,
2) das in Stufe 1 erhaltene Borat mit einer Erenolverbindung der allgemeinen Formel
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R-C=CH-CH2-OH
oder einer iso-Prenolverbindung der allgemeinen Formel
CH3
R-C-CH=CH-
OH
wobei E die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate in Anwesenheit einer SiOp-AIpO^-Verbindung zu einem in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinonborat umsetzt,
3) Das in Stufe 2 erhaltene Borat zu einer Verbindung der Formel
CH2-CH=C-R OCH3 '
in der E die angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert und 'die so erhaltene Verbindung mit einem milden Oxidationsmittel zu dem Produkt der oben angegebenen Formel oxidiert.
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2. Verfallren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß man als Prenol- oder Isoprenol-Verbindung 3-Methyrbuten-2-ol-1, 3-Methylbuten-1rol-3> Geraniol, Linalool, ITerol, ITerolidol, Phytol,Isophytol, Gernylgeraniol, Geranyllinalool, Geranylfarnesol, Geranylnerolidol, Farnesylfame sol, IFarnesylnerolidol, Geranylgeranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol, Isodecaprenol und/oder Halogenide dieser Alkohole einsetzt.
3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als SiOp-Al^O^-Verbindung Ton, Bleicherde, Bentonit, Kaolin, einen natürlichen oder synthetischen Zeolith, SiO2-Al2O5, SiO2-Al2O5-B2O3 und/oder SiO2-Al2O5-MgO einsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3t dadurch g e kennz eichnet , daß man als mildes Oxidationsmittel Silberoxid, Bleioxid, Eisen-III-chlorid, wässriges Wasserstoffperoxid oder Gemische daraus einsetzt.
5. Syntheseverfahren für Borate von 2-Methyl-4,5i6-trimetho:xyphenol der allgemeinen Formel
f,
CH2-CH=C-R
OCH3
in der E -CH0-ft CH0-CH-CH-CH0-)- H bedeutet, wobei η eine ganze ^ I ^n
0 Il
AB.
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Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoff sind oder A-B eine direkte Valensbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die ihnen benachbart sind, darstellt, dadurch gekennzeichnet , daß man
1) 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenoi mit einer Aryl- oder Kiedrigalkylboronsäure oder einem entsprechenden Säureanhydrid zu dem entsprechenden Borat umsetzt und
2) das in Stufe 1 erhaltene Borat mit einer Prenolverbindung der Formel
CH-,
I 3
R-C=CH-CH2-OH
oder einer Isoprenolverbindung der Formel
R-C-CH=CH2
OH
in der E die oben gegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit einer Xieselsäure-Tonerde-Verbindung zu dem in 6-Stellung substituierten 2-, 3-Eimethoxy-5-methyl-1,4—benzochinonborat umsetzt und das Borat hydrolysiert.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5» dadurch g e kennzei chnet, daß man als reaktionsfähiges Borsäurederivat Phenylborsäure, Tolylborsäure, Methylborsäure, Ithylborsäur^, Propylborsäure oder ein entsprechendes Anhydrid einsetzt.
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DE2642670A 1975-09-29 1976-09-22 Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinonen Expired DE2642670C2 (de)

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