DE844900C

DE844900C - Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin-A-AEther)

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Publication number: DE844900C
Application number: DEH624A
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1945-10-18
Filing date: 1949-11-26
Publication date: 1952-07-24

Description

Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin-A-Äther)

Seit 1933 ist die Konstitution des Vitamins A

bekannt (K a r r e r, Helvetica Chimica Acta, Bd. 16,

1933 S. 557). Seither sind viele Versuche zur syn-

thetisc7ien Darstellung Vitamin-A-wirksamer Ver-

bindungen durchgeführt "worden. So wurde 19d2

vorgeschlagen, aus dein Aldehyd C14 H220[-1-(2',

6', (i-"hrimetliyIcvcloliexeri-(1')-yl)-2-methyl-huten-

(2)-al-( t ) j auf folgendem Weg Verbindungen von

der Konstitution des Vitamins A herzustellen

(H e i 1 b r o n , ,) ournal of Chemical Society, London,

1942. S. 727): Anlagerung von Acetylen und

i\letltv1-(,)-alkoxvätlivlketoit bzw. dessen Konden-

sationsproduktes, atiionotrope L'mlagerurig, partielle

Tlydrierting vier Dreifachbindungund Wasserabspal-

tung zu irgendeinem Zeitpunkt der Synthese. Bisher ist diesbezüglich kein greifbarer Erfolg mitgeteilt worden. Ähnliche Wege zur Darstellung von V itamiti-A-Äthern beansprucht N. M i 1 a s in den amerikanischen Patentschriften 2 369 157 und 2 382 o86. Dabei wird aber dem Aldehyd C14 H220 eine unzutreffende Strukturformel zugeschrieben und als Folge übersehen, daß die Kondensationsprodukte vorgängig der Wasser- bzw. Säureabspaltung einer Allylumlagerung unterworfen werden müssen. Die Wasserabspaltung wird entweder durch Erwärmen mit p-Toluolsulfonsäure in Toluol oder durch Halogenieren mittels Phosphorlialogeriid und Säureabspaltung mit alkoholischem Alkali angestrebt. Beide Methoden geben in geringem Maß die als Reaktionsfolge übersehene Allylumlagerung, und sie vermögen deshalb eine nur bescheidene Vitamin-A-Wirksamkeit zu erzeugen.

Es wurde nun gefunden, daß Vitamin-A-wirksame Verbindungen dadurch erhalten werden können, daß man 4-(2', 6', 6'-Trimethylcycloliexen-(i')-yl)-2-methyIbuten-(2)-al-(i) nach Grignard kondensiert mit einem Äther von i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4), das erhaltene, in Stellung i ver-' ätherte i, 6-,Dioxy-3, j -dimethyl-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclo'hexen-(i')-yl)--nonadien-(2, 7)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge einerseits an der Dreifachbindung durch katalytische Anlagerung von i Mol Wasserstoff teilhydriert und anderseits mittels Jod oder einer jodabspaltenden Verbindung der Allylumlagerung und Dehydratisierung unterwirft.
Das Verfahren wird durch das Schema der auf Seite 3 angegebenen Formeln (I-VIII) veranschaulicht.
Die Synthese der Vitamin-A-Äther, die alle das System von fünf zueinander konjugierten Doppelbindungen enthalten, gelingt dabei erfindungsgemäß durch Zusammenfügen von zwei Teilstücken (1) und (1I) zu einem Kondensationsprodukt (11I) mit drei Doppelbindungen und einer Dreifachbindung, von denen nur zwei zueinander konjugiert sind. Aus diesem Kondensationsprodukt wird erst in der letzten Reaktionsstufe, nach vorausgehender partieller Hydrierung der Dreifachbindung und Umlagerung einer Doppelbindung, durch Wasserabspaltung die Pentaenkette gebildet.
Die nötigen Ausgangsprodukte, nämlich 4-Trimethy lcyelohexenyl-2-methylbutenal und die Äther von 1-Oxy-3-methyl-penten-(2)-in-(4) können wie folgt dargestellt werden: 4 - Trimethylcyclohexenyl - 2 - methylbuten - (2)-al-(i) wird aus ß-Jonon durch Glycidestersynthese, Verseifung des gebildeten Glycidesters und Decarboxylierung der Glycidsäure im Vakuum in Gegenwart von Kupferpulver gewonnen. Dieser Aldehyd C14H.Q0 kann über sein PhenyIsemicarbazon vom Schmelzpunkt i82° gereinigt und vor Gebrauch daraus durch Erhitzen mit Phthalsäureanhydrid regeneriert werden.
i-Alkoxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) entsteht aus 3-Oxy-3-methylpenten-(i)-in-(4), dem Kondensationsprodukt von Methylvinylketon und Acetylen, durch Einwirken von Säure und Alkohol, wobei die Hydroxylgruppe veräthert und gleichzeitig umgelagert wird. i -Methoxy-3-methylpenten-(2) -in-(4) bildet sich z. B. in guter Ausbeute bei 4stündigem Rühren von 3-Oxy-3-methylpenten-(i)-in-(-1) mit 3o°/oiger methylalkoholischer Schwefelsäure. Es siedet bei 73 bis 75° und ioo mm. n = D 1,455. i-Alkoxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) kann auch durch Halogenierung von 3-Oxy-3-methylpenten-(i)-in-(4) mit Phosphorhalogeniden und Umsetzung des dabei entstehenden primären Halogenids mitNatriumalkoholatgebildet werden. Auf diese Weise können auch der Phenyl-und der Benzyläther gewonnen werden. Der Phenyläther entsteht zudem in guter Ausbeute aus dem primären Bromid beim Kochen mit Phenol in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
Die erste Stufe des vorliegenden Verfahrens ist eine Grignard-Reaktion, bei welcher Äther von i-Oxy-3-methylpenteti-(2)-ü1-(4) zuerst mit i Mol Alkylmagnesiumhalogetiid, z. B. Äthylmagnesiumbromid, .umgesetzt werden. Die entstehende Magnesiumverbindung wird nun in an sich bekannter Weise mit 4-Trimetliylcvcloliexenyl-2-methylbuten-(2)-al-(i) kondensiert. Die Umsetzung gelingt in den üblichen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Äthyläther. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise hydrolysiert, z. B. mit einer Ammoniumsalzlösung. Nicht umgesetzter Aldehyd läßt sich in Form eines kristallisierenden Derivates, z. B. als Phenylsemicarl>azon, abtrennen. Die Kondensationsprodukte der Formel (III) werden aber zweckmäßiger durch Destillation gereinigt. Es sind viskose, gelbliche Öle, die keine Ultraviolettstrahlen von größerer Wellenlänge als 26o m,u absorbieren; die Lösung in Arsentrichlorid ist violett gefärbt. Die Produkte geben bei der Zerewitinoff-Bestimmung Werte für i aktives Wasserstoffatom.
Je nach der gewählten Reaktionsfolge wird das Kondensationsprodukt (I11) nun, zweckmäßig nach Reinigung, der partiellen Hydierung der Dreifachbindung unterworfen. :\1s Katalysatoren können beispielsweisePalladiumcalciumcarbonat undPalladiumbariumsulfat verwendet werden; für die selektive Hydrierung der Dreifachbindung ist Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wird, besonders geeignet. Das hydrierte Produkt muß nicht abgetrennt und gereinigt werden. Es sind viskose, gelbliche Öle, die keine Ultraviolettstrahlen von größerer Wellenlänge als 26o m,u absorbieren und sich in Arsentrichlorid oder Trichloressigsäure-Chloroforni-I-Äi>sung mit blauer Farbe lösen.
Die durch partielle Hydrierung gewonnenen Kondensationsprodukte(IN') werden mit einer geringen Menge Jod oder mit einer Verbindung, aus welcher leicht Jod abgespalten wird, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erwärmt. Dabei erfolgen in einer Reaktionsstufe eine Allylumlagerung, in welcher die 6-ständige Hvdroxylgruppe in die 8-Stellung und die benachbarte Doppelbindung in die 6-Stellung wandern, sowie eine Wasserabspaltung aus dein so gewonnenen Zwischenprodukt (V), wodurch eine neue Doppelbindung zwischen den Kolilenstoffatomen 8 und 9 gebildet wird. Diese Allylumlagerung und Wasserabspaltung werden zweckmäßigerweise durch Erwärmen mit i bis 2'10 Jod oder der entsprechenden Menge einer Verbindung, aus welcher leicht Jod abgespalten wird, lieispiel@weise Phosphordijodid, Jodwasserstoffsäure oder Jodhalogenide, bewirkt. Als inertes Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Petroläther vorn Siedepunkt 8o bis i io° oder Toluol. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmäßig 80. bis 110'.
Man kann die Allylumlagerung und Dehydratisierung auch vor derTeillivdrierung durchführen; in diesem Fall folgt die Reaktion den Formeln (I), (1I), (1I1), (VII), (VIII) und (VI) des vorstehenden Reaktionsschemas.
Gemäß der Erfindung kann die Darstellung des Vitamin-A-Methyläthers beispielsweise wie folgt bewerkstelligt werden: 4-(2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl)-2-methylbuten-(2)-al-(i) wird mit i--%Iet'hoxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) mitHilfe von t Mol Äthylmagnesiumbromid kondensiert. An die Dreifachbindungdesentstehendeni-Methoxy-3, 7-dimethyl - 6-oxy-9- trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-in-(4) lagert man unter Verwendung von Palladiumkohlekatalysator, an den vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wird, i Mol Wasserstoff an. Das gebildete Tetraen wird darauf in Gegenwart von Jod in einem inerten organischen Lösungsmittel gekocht.
Nach den vorstehend erläuterten Ausführungsformen der Erfindung erhält man Vitamin-A-Äther, welche die gleiche biologische Wirksamkeit besitzen wie das aus natürlichen Materialien gewonnene Vitamin A und seine Derivate. Die Verfahrensprodukte sind gekennzeichnet durch das im Ultraviolettspektrum bei 328 my auftretende Absorptionsmaximum und durch die für Vitamin A charakteristischen Farbreaktionen mit Antimontrichlorid, Arsentrichlorid, Aluminiumsilicat und Trichloressigsäure.
Die Verfahrensprodukte können nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natürlichen Materialien gewonnene Hochkonzentrate von VitaminA und seinen Derivaten (Trennen zwischen Lösungsmitteln, chromatographische Adsorption, schonende Destillation). Die Produkte sind, genau wie natürliches Vitamin A, vor dem zerstörenden Einfluß von Licht, Luft und Hitze zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydationsmitteln, welche auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein können; es eignen sich besonders Tocopherole. Beispiel i 13,5 Gewichtsteile i-MethOxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) in 3o Raumteilen Äther werden im Verlauf i Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Äthyl-Magnesium-Bromid-Lösung gefügt, die aus 3 Gewichtsteilen Magnesium und 14 Gewichtsteilen Äthylbromid in Gegenwart von 30 Raumteilen Äther erhalten wurde. Während der Zugabe muß die Reaktionslösung in schwachem Sieden bleiben. Nachher erhitzt man 4 Stunden unter Rückfluß. Die entstehende Magnesium-Bromid-Verbindung des Methylpentenins fällt teilweise als graue Schmiere aus. Man läßt erkalten und fügt im Verlauf i Stunde eine Lösung von 18 Gewichtsteilen 4-(2', 6', 6'-Trimethylcyclohex@n-(i')-yl)-2-methylbuten-(2)-al-(i) .in 6oRaumteilenÄfher zu. Dabei erwärmt sich die Reaktionsmischung, und die Ausfällung löst sich. Man rührt über Nacht und kocht am nächsten Tag 2 Stunden unter Rückfluß. Darauf wird die Reaktionslösung mit Äther verdünnt und unter Kühlung mit 2oo/oiger Ammoniumnitrat-Lösung ze:setzt. Nach dem Waschen finit Wasser und Trocknen wird der Äther abgedampft. Nicht umgesetzter Aldehyd wird mit einer niethylalkoholischen Lösung von Plienylsemicarl-)azid als I'heriylsemicarliazon gefällt. Aus der inethylalkoholischen Lösung gewinnt man darauf das gesuchte Kondensationsprodukt titid fraktioniert es in einer Kurzwegdestillationsapparatur. Dabei destilliert das reine i-'\fetl'ot%--3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenylnoiradien-(2, 7)-in-(4) bei 145` und io--4 mm. Ausbeute, auf. Aldehyd bezogen, 8o bis go%.
io Gewichtsteile 1---\letlioxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexeriylnonadien-(2, 7) -in-(4) löst man in ioo Raumteilen Methylalkohol, digeriert mit o,5 Teilen Tierkohle, filtriert und wäscht die Kohle mit 3o Raumteilen llethylalkohol aus. Zum Filtrat wird i Gewichtsteil 4°/oige Palladiumkohle gefügt, an die man vorher o, i Gewichtsteil Chinolin adsorbiert hat. Man läßt in einer Hydrierapparatur bei Raumtemperatur ohne Druck i Mol bzw. 7oo Raumteile Wasserstoff aufnehmen. Gegen Ende der Reaktion verlangsamt sich die Wasserstoffaufnahme allmählich. Man filtriert den Katalysator ab, wäscht mit wenig Methylalkohol und fügt zum Filtrat 3oo Teile Wasser. Das sich ausscheidende Hydrierungsprodukt wird in Petroläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und eingeengt.
Nun löst man das gebildete i-@lethoxy-3, 7-dimethyl - 6 -oxy- 9 -trimetliylcycloliexenylnonatrien-(2, 4, 7) (etwa io Teile) in ioo Teilen Xylol, kocht unter Rückfluß in einer inerten Atmosphäre und fügt im Verlauf i Stunde o.i Gewichtsteil reines, kristallisiertes Jod zü. Das Jod löst sich mit brauner Farbe. Nach der ersten Zugabe beginnt die Wasserabspaltung. Man kocht noch i Stunde unter Rückfluß, verdünnt nach dem Erkalten mit Petroläther, entfärbt die Lösung mit io/oiger Thiosulfatlösung und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird im Molekulardestillationsapparat fraktioniert und dann mit Petroläther an einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert. Dabei gewinnt man nach Zufügen von Alkohol als Eluat der im Licht der Quarzlampe grünlich fluoreszierenden Hauptzone des Chromatogrammes ein Konzentrat des Vitamin-A-Methyläthers, das bei 8o bis 9o° und io-¢ mm destilliert.
;Das erhaltene Produkt zeigt das für Vitamin A charakteristische Absorptionsmaximum im Ultraviolettspektrum bei 328 mcc und starke Vitamin-A-Wirkung beim Verfüttern an unter Vitamin-A-Mangel ernährten Ratten. Beispiel 2 4,5 Gewichtsteile 1-'%Ietlioxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) in io Raumteilen Äther werden im Verlauf 1/z Stunde .in Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Äthyl-Magnesium-Bromid-Lösung gefügt, die aus i Gewichtsteil Magnesiumspänen und 4,6 Gewichtsteilen Äthylbromid in 2o Raumteilen Äther dargestellt wurde. Anschließend kocht man 2 Stunden unter Riickfluß, läßt erkalten und fügt im Verlauf 1/2 Stunde eine Lösung von 6 Gewichtsteilen 4-Trimethylcycloliexenyl-2-methylbuten-(2)-al-(i) in 12 Raumteilen Äther zu. :1lan rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt anschließend z Stunden unter Rückfluß. Darauf läßt man erkalten und gießt die klare Reaktionslösung zu einer Mischung aus io Gewichtsteilen Ammoniumchlorid und 5o Gewichtsteilen Eis. Man nimmt das hydrolysierte Kondensationsprodukt in Äther auf, wäscht mit Wasser, trocknet mit Nätriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und fraktioniert den Rückstand. Dabei gewinnt man 8 Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-y-trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-in-(4) vom Kp. o,o5 = 161 bis 163°.
io Gewichtsteile dieses Kondensationsproduktes wurden in ioo Raumteilen Methylalkohol gelöst und unter Verwendung von o,5 Gewichtsteilen 2%iger Palladiumkohle, an die man vor Gebrauch o,25 Gewichtsteile Chinolin adsorbiert, hydriert. Dabei ist es zweckmäßig, schon vor der Hydrierung o,o5 Gewichtsteile Tocopherol als Antioxydationsmittel zuzusetzen. Nach der Aufnahme von i Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abgenutscht, das Filtrat eingeengt und der Rückstand fraktioniert. Man erhält 9,6 Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclöhexenylnonatrien-(2, 4, 7) vom Kp a,05 = 151 bis 153°.
io Gewichtsteile dieser Verbindung werden in Zoo Raumteilen Petrolätlier vom Siedepunkt 8o bis iio° unter Einleiten von Stickstoff und Rühren unter Rückfluß gekocht. Im Verlauf von io Minuten wird eine Lösung von o,i5 Gewichtsteilen Jod in 5o Raumteilen Petroläther (Siedepunkt 8o bis i iov) zugefügt. Man rührt noch 20 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und verdünnt mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o°. Man wäscht mit Natriumthiosulfatlösung und 95%igem, Methylalkohol. Dabei bleibt der gebildete Vitamin-A-lletliylättier im Petroläther, während unverändertes Ausgangsmaterial (etwa 4 Gewichtsteile) in den 95 %igen Methylalkohol wandert. Das Methylalkohollösliche wird in üblicher Weise abgetrennt und in genau gleicher Weise wieder mit Jod in siedendem Petroläther umgesetzt. Die Petrolätherlösungen, die den Vitamin-A-Methyläther enthalten, «erden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch wiederholte Behandlung mit Jod in siedendem Petroläther erhält man dabei als Petrolätherrückstand insgesamt 8,o bis 9,o Gewichtsteile Rohprodukt mit einem Gehalt an Vitamin-A-Methyläther von 2o bis 30%. Die Substanzausbeute beträgt etwa go%, die Ausbeute an Vitamin-A-Methyläther etwa 25 0/0.
Die Reindarstellung des Vitamin A-Methyläthers, der das spezifische Absorptionsspektrum des Vitamins A besitzt, gelingt aus diesem 2o- bis 30%igen Rohprodukt beispielsweise im Durchlaufchromatogramm durch Säulen mit wenig aktivem Aluminiumoxvd mittels Petroläther vom Siedepunkt 6o bis 80°. Dabei haften Zwischenprodukte mit einer freien Oxygruppe am Aluminiumoxyd, während bei tieferen Wellenlängen absorbierende Nebenprodukte (28o bis 29o mli) weniger adsorbiert werden und sich in den Vorläufen anreichern. Der Vitamin-A-Methyläther selbst wandert langsam durch die Säule, wobei seine Lage durch die intensiv gelbgrüne Fluoreszenz im Ultraviolettlicht festgestellt werden kann. Die gute Fraktion ist gekennzeichnet durch die Beständigkeit der Carr-Price-Farbreaktion und der Brechungszahl des Rückstandes von n-" höher als iAo. Der Vitamin-A-Methyläther siedet bei 9o bis 95°/io-5 mm. Er ist im Wachstumstest an unter Vitamin-A-Mangel ernährten Ratten wirksamer als ß-Carotin und annähernd so wirksam wie aus Leberöl gewonnenes kristallisiertes Vitamin-A-Acetat. Beispiel 3 6,2 Gewichtsteile Butoxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) (Siedepunkt 71 bis 74°/1o mm und n ö =1,4540) in io Raumteilen Äther werden im Verlauf 1/2 Stunde in Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu einer Äthyl-Magnesiumbromid-Lösung getropft, die aus i Gewichtsteil Magnesium, 4,6 Gewichtsteilen Äthylbromid und 2o Raumteilen Äther dargestellt wurde. Bei Kondensation dieser Verbindung mit 6 Gewichtsteilen 4-Trimethylcyclohexenyl-2-methylbuten-(2)-al-(1) nach der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das i-Butoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-in-(4), ein gelbliches 01, das im Hochvakuum bei i8o bis 184°/0,04 mm siedet. n-" = 1,512. Ausbeute: 8o%.
Die Verbindung wird wie im Beispiel 2 mit entaktivierter Palladiumkohle in Methylalkohol partiell hydriert. Das dabei erhaltene i-Butoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy- 9 -trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7), ein gelbliches öl, siedet bei 168 bis 170°/0,09 mm. n Df = 1,5087. Ausbeute: 9o%.
io Gewichtsteile dieser Verbindung werden genau wie im Beispiel 2 in siedendem Petroläther mit o,i5 Gewichtsteilen Jod gekocht. Man verdünnt darauf die Reaktionslösung mit Petroläther, wäscht mit i %iger Thiosulfatlösung und Wasser, trocknet und reinigt den gebildeten Vitamin-A-Butyläther im Durchlaufchromatogramm mittels Petroläther vom Siedepunkt 6o bis 8o° an einer Säule mit der 5oofachen Menge schwach aktiviertem Aluminiumoxyd. Der Butyläther wandert langsam durch die Säule, wobei seine Lage leicht durch die intensiv gelbgrüne Fluoreszenz im Ultraviolettlicht festgestellt werden kann. Die beste Fraktion des Durchlaufchromatogrammes ist - gekennzeichnet durch die größte Beständigkeit der Carr-Price-Farbreaktion (62o Ma > 58o m,u) und durch das charakteristische Ultraviolettabsorptionsspektrum des Vitamins A mit Maximum bei 328 m,u (n w = 1,576). Die bei tieferen Wellenlängen absorbierenden Nebenprodukte werden weniger adsorbiert und reichern sich in den Vorläufen an. Unverändertes i-Butoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7) haftet im oberen Teil der Aluminiumoxydsäule. Es wird mit Methylalkohol eluiert und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in genau gleicher Weise nochmals der Wasserabspaltung mit Jod unterworfen, worauf im Durchlaufchromatogramm eine weitere Menge Vitamin-A-Butyläther gewonnen wird.
Beispiel 4 -Zu einer siedenden Magnesium-Äthyl-Bromid-Lösung aus i Gewichtsteil Magnesium, 4,6 Gewichtsteilen Äthylbromid und 20 Volumteilen Äther werden im Verlauf von 2 Stunden 7 Gewichtsteile i-Phenoxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) (Siedepunkt 75 bis 78°/o,05 mm und nö - 1,518) in io Raumteilen Äther unter Rühren gefügt.. Bei Kondensation dieser Verbindung mit 6 Gewichtsteilen 4-Trimethylcyclohexenyl-2-methylbuten-(2)-al-(i) nach der im Beispiele beschriebenen Arbeitsweise erhält man i-Phenoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-1n-(4), ein gelbes, dickflüssiges C51, das im Hochvakuum bei 188 bis i92°/o,o5 mm siedet.
Die Verbindung wird wie im Beispiel 2 mit entaktivierter Palladiumkohle in Methylalkohol partiell hydriert. Das dabei erhaltene i-Phenoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7), ein gelbes, dickflüssiges 01, siedet in der Molekulardestillationsapparatur bei 1o-5 mm bei 120 bis 130°.
i Gewichtsteil dieser Verbindung wird in io Raumteilen Toluol unter Einleiten von Stickstoff und unter Lichtausschluß am Rückfluß erhitzt. o,oi Gewichsteil kristallisiertes Jod wird portionenweise im Verlauf von 20 Minuten zugefügt. Dabei bildet sich sofort Wasser, das sich am Rückflußkühler kondensiert. Nach weiteren io Minuten läßt man die Reaktionslösung erkalten, verdünnt mit Petroläther, wäscht mit i %iger Thiosulfatlösung und Wasser und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird im Molekulardestillationsapparat fraktioniert. Man gewinnt auf diese Weise ein io- bis 2o%iges Konzentrat des Phenyläthers von Vitamin A, das in üblicher Weise durch Chromatographie gereinigt werden kann. Beispiel 5 io Gewichtsteile i-Methoxy-3; 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-.1n-(4), hergestellt nach Beispiel 2, löst man in Zoo Raumteilen Toluol, erwärmt in einer inerten Atmosphäre auf 100° und fügt im Verlauf von io Minuten eine Lösung von o,15 Gewichtsteilen Jod in 5o Raumteilen Toluol zu. Dabei ist es zweckmäßig, schon vor der Reaktion 0,05 Gewichtsteile Tocopherol als Antioxydationsmittel zuzusetzen. Man rührt noch 2o Minuten bei ioo°, läßt erkalten, wäscht mit Natriumthiosulfatlösung und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird zwischen Petroläther vom Siedepunkt 3,0 bis 6o° und 95 %igem Methylalkohol verteilt. Dabei. lösen sich die Wasserabspaltungsprodukte, etwa 7 Gewichtsteile, im Petroläther, während unverändertes Ausgangsmaterial, etwa 3 Gewichtsteile, in den 95%igen Methylalkohol wandert. Das Methylalkohollösliche wird wie üblich abgetrennt und in genau gleicher Weise wieder mit Jod in siedendem Toluol umgesetzt. Die Petrolätherlösungen, die die Wasserabspaltungsprodukte enthalten, werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
5 Gewichtsteile des gewonnenen Produktes werden in 5o Raumteilen 1'Iethylalkohol gelöst und unter Verwendung voll 2 Gewichtsteilen 4%iger Palladiumkohle, an die man vor Gebrauch i Gewichtsteil Chilholin adsorbiert, hydriert. Nach der Aufnahme von etwas weniger als i Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abgenutscht und das Filtrat eingeengt.
Die Reinigung des gewonnenen io%igen Vitamin-A-Methyläthers gelingt nach den Angaben im Beispiel 2. Beispiel 6 i Gewichtsteil 1-'%lethoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9 - trimethylcyclohexetiyltiotiatrien - (2, 4, 7), hergestellt nach den Angaben in den Beispielen i oder 2, wird in 2o Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 8o bis iio° unter Einleiten von Stickstoff und Rühren unter Rückfluß gekocht. Im Verlauf von 5 Minuten werden 0,02 Gewichtsteile feinpulverisiertes Phosphordijodid (P2 J4) in die siedende Lösung gegeben. Man rührt noch 15 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten, verdünnt mit Petroläther 1-0m Siedepunkt 30 his 6o° und schüttelt die Petrolätherlösung mit 95%igem Methylalkohol mehrmals aus. Die Wasserabspaltungsprodukte, etwa 0,7 Gewichtsteile, verbleiben im Petroläther, während unverändertes Ausgangsmaterial, etwa 0,3 Gewichtsteile, in den 95%igen Methylalkohol wandert. Das Methylalkohollösliche wird wie üblich abgetrennt und in genau gleicher Weise wieder mit Pliosphordijodid in siedendem Petroläther umgesetzt. Die Petrolätherlösungen, die die Produkte der Allvlumlägerung und Wasserabspaltung enthalten, werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt von 35 bis 45% Vitamin-A-Methyläther.
Die Reinigung des gewonnenen 35- bis 45 %igen Vitamin-A-Methyläthers gelingt beispielsweise im Durchlaufchromatogramm durch Säulen mit wenig aktivem Aluminiumoxyd mittels Petroläther vom Siedepunkt 6o bis 8o°. Dabei haften Zwischenprodukte mit einer freien Oxygruppe am Aluminiumoxyd, während Nebenprodukte, welche Licht von tieferen Wellenlängen (28o bis 290 m,u) absorbieren, sich in den Vorläufen anreichern. Der Vitamin-A-Methyläther selbst wandert langsam durch die Säule, wobei seine Lage durch die intensiv gelbgrüne Fluoreszenz im Ultraviolett leicht festgestellt werden kann. Die gute Fraktion ist gekennzeichnet durch die Beständigkeit der Carr-Price-Farbreaktion und die hohe Brechungszahl des Rückstandes. Der gereinigte Vitamin-A-Methylät'her ist ein gelbes 01, das bei 9o bis 95°/1o-5 mm siedet. Die Verbindung zeigt das charakteristische Absorptionsspektrum des Vitamins A mit Maximum bei 328 mlc; sie ist biologisch hochwirksam.
Beispiel ? 4 Gewichtsteile i-'-\letlioxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9 - trimetliylcyclohexetivlnonatrien - (2, 4, 7), dargestellt nach Beispiel i oder 2, werden in 2o Raumteilen trockenem Pyridin gelöst und unter Rühren und Einleiten von Stickstoff bei o° in mehreren Portionen mit 3 Gewichtsteilen feinpulverisiertem Phosphordijodid (P2 J4) versetzt. Man rührt t Stunde bei o°, versetzt dann mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o° und schüttelt die Petrolätherlösung mit eiskalter i n-Scliwefelsäure, mit Bicarbonatlösung und mit Wasser aus. Die Petrolätherlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt von io bis 15% Vitamin-A-Methyläther, welches nach den Angaben im Beispiel t, 2 oder 6 gereinigt werden kann. Beispiel 8 i Gewichtsteil i-NIetlioxv-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclo'hexenvlnonatrien-(2, 4, 7), dargestellt nach Beispiel i oder 2, wird in 2o Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 8o bis i io° unter Einleiten von Stickstoff und Rühren unter Rückfluß gekocht. In mehreren Portionen werden 0,04 Gewichtsteile 5o%ige wässerige jodwasserstoffsäure zugegeben. Man rührt noch 15 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und arbeitet nach Beispiel 1, 2 oder 6 auf. Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt von 40 bis 50% Vitamin-A-Metliylätlier, welches nach den Angaben im Beispiel 1 gereinigt werden kann. Beispiel 9 i Gewichtsteil 1-:lletlioxy-3, 7-dimetliyl-6-oxy-9-trimethylcvclohexenylnonatrien-(2, 4, 7), dargestellt nach Beispiel i oder 2, wird in 20 Raumteilen Petroläther voni Siedepunkt 8o bis iio° unter Einleiten von Stickstoff und Rühren unter Rückfluß gekocht. Im Verlauf von 5 Minuten wird eine Lösung von o,02 Gewichtsteilen Chlorjod in 3 Raumteilen Petrolätlier (Siedepunkt 8o bis iio°) zugefügt. Man rührt noch 15 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und arbeitet gemäß Beispiel i auf. Man erhält ein 12oliprodukt mit einem Gehalt von 30 bis .I00/0 \'itamiti-A-Methyläther, welches nach den Angaben im Beispiel 1, 2 oder 6 gereinigt werden kann. In gleicher «"eise kann an Stelle des Chlorjods Bromjod verwendet werden. Man erhält so den Vitamin-A-Methyläther in gleicher Ausbeute.
Beispiel io i Gewichtsteil i-Methoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9 - trimetlivlcyclohexenylnonatrien - (2, 4, 7), dargestellt nach Beispiel i oder 2, wird in 2o Raumteilen Petroläther vom Siedepunkt 8o bis iio° unter Einleiten von Stickstoff und Rühren unter Rückfluß gekocht. In mehreren Portionen werden o,o; Gewichtsteile J (Pyridin)2 - N03 in die siedende Lösung gegeben. Man rührt 15 Minuten unter Rückfluß, läßt erkalten und arbeitet nach Beispiel i auf. Man erhält ein Rohprodukt mit einem Gehalt von 20 bis 30% Vitamin-A-Methyläther, welches nach den Angaben im Beispiel 1, 2 oder 6 gereinigt werden kann.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin-A-Äther), dadurch gekennzeichnet, daß man 4 - (a', 6', 6',- Trimethylcyclohexen-(i')-vl)-2-methylbuten-(2)-al-(i) nach Grignard mit einem Äther von i-Oxy-3-methyl; penten,(2)-in-(4) kondensiert, das erhaltene, in Stellung i verätherte i, 6-Dioxy-3, 7-dimethvl-9-(2', 6', 6'-trimethylcycloliexen-(i')-yl)-nonadien-(2, 7)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge einerseits an der Dreifachbindung durch katalytische Anlagerung von i Mol Wasserstoff teilhydriert und anderseits mittels Jod oder einer jodabspaltenden Verbindung der Allylumlagerung und Dehydratisierung unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Allylumlagerung und Dehydratisierung in einer Reaktionsstufe durch trwärmen mit 1 bis 2% Jod oder mit einer geringen Menge einer Verbindung, welche leicht Jod abspaltet, z. B. Phosphordijodid, Jodwasserstoffsäure oder jodhalogenide, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Kp. von 8o bis 14o° durchführt.
3. Verfahi#en nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel bei der Allylumlagerung und Dehy dratisierung Petroläther vom Siedepunkt 80' bis i i o° verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator bei der Teilhydrierung Palladiumkohle, an welche vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, verwendet. .
5. Verfähren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Umsetzungsgemisch Antioxydationsmittel zusetzt.