DE1005956B

DE1005956B - Verfahren zur Herstellung von Vitamin A bzw. dessen Estern

Info

Publication number: DE1005956B
Application number: DEH25759A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Isler; Dr Marc Montavon; Dr Rudolf Rueegg; Dr Gabriel Saucy
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1954-12-22
Filing date: 1955-12-15
Publication date: 1957-04-11

Description

DEUTSCHES

Vitamin A₂ (l-Oxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien - (1', 3') - yl] - nonatetraen - (2, 4, 6, 8)) und seine Ester sind ständige Begleiter des Vitamins A₁ in den Leberölen von Süßwasserfischen. Während heute Vitamin A₁ vorzugsweise durch Synthese gewonnen wird, gelang die künstliche Herstellung des Vitamins A₂ bisher nur auf sehr umständlichem und wenig erfolgreichem Wege zum Zwecke der Strukturaufklärung (Farrar, Hamlet, Henbest und Jones, Journal of the Chemical Society, London, 1952, S. 2657).

Daß die von den genannten Autoren beschrittenen, zur Gewinnung von Vitamin A durchaus brauchbaren Wege für die Gewinnung von Vitamin A₂ wenig befriedigend und zum Teil sogar unbrauchbar waren, zeigt, daß man es beim Vitamin A₂ und dessen Zwischenprodukten mit äußerst empfindlichen Substanzen zu tun hat.

Es ist nun überraschend gefunden worden, daß unter der Vielzahl von bisher veröffentlichten Synthesen zur Gewinnung von Vitamin A (USA.-Patentschriften 2 451735 bis 2 451739, 2 451741, 2 490 358, 2 610 207 und 2 610 208; britische Patentschriften 605 208,605 772, 619 898, 623 826, 624 486, 629 414 und 672164) eine Methode besonders geeignet zur Gewinnung von Vitamin A₂ erscheint.

Dementsprechend ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein technisches Verfahren zur Herstellung des Vitamins A₂ und dessen Estern, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(l) mittels einer metallorganischen Reaktion mit l-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) kondensiert, das gebildete 1,6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-(2', 6', o'-trimethylcyclohexadien-il', 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge einerseits an der Dreifachbindung partiell hydriert und andererseits durch Einwirkung eines Acylierungsmittels in einen Mono- und bzw. oder Diester überführt, aus dem erhaltenen partiell hydrierten Ester unter Allylumlagerung intramolekular Wasser und bzw. oder Säure abspaltet und das gebildete Hexaen gewünschtenfalls verseift und den erhaltenen Vitamin-A₂-Alkohol gegebenenfalls wieder verestert. Wie ersichtlich, werden nach dem vorliegenden Verfahren die Vitamin-A₂-Ester, die das empfindliche System von sechs konjugierten Doppelbindungen enthalten, in vier Verfahrensstufen über solche Zwischenprodukte hergestellt, in denen höchstens je zwei Mehrfachbindungen konjugiert sind. Die benötigten Ausgangsprodukte, nämlich das 4-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexadien-il', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(l) und l-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4), können beispielsweise wie folgt dargestellt werden:

4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexadien-tl', 3')-yl-]-2-methylbuten-(2)-al-(l)

jö-Ionon wird bei etwa 0° durch eine Glycidestersynthese mit Chloressigsäureäthylester kondensiert, wor-Verfahren zur Herstellung
von Vitamin A₂ bzw. dessen Estern

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.
Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 22. Dezember 1954

Dr. Otto Isler, Dr. Marc Montavon,

Dr. Rudolf Rüegg, Basel,
und Dr. Gabriel Saucy, Neuewelt-Münchenstein

(Schweiz),
sind als Erfinder genannt worden

auf der gebildete Glycidester mit Alkali behandelt wird. Das entstandene 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(l')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(l) wird bei 0° mit N-Bromsuccinimid bromiert, und das erhaltene Bromierungsprodukt wird mit Chinolin erwärmt. Das unter Brom-Wasserstoffabspaltung gebildete 4-[2', 6', 6'-Trirnethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbuten-(2)-al-(l)wirddann in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mittels Isopropenylacetat in das 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexadien- (Y, 3')-yl]-2-methyl-l-acetoxybutadien-(l, 3) übergeführt und dieses unter milden Bedingungen hydrolysiert.

1 -Oxy-3-methylpenten- (2)-in- (4)

Acetylen und Methylvinylketon werden mittels Lithium in flüssigem Ammoniak kondensiert und das erhaltene 3-Oxy-3-methylpenten-(l)-in-(4) mittels verdünnter Schwefelsäure isomerisiert.

Die erste Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung ist eine metallorganische Reaktion, bei welcher l-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) in bekannter Weise zuerst mit

2 Äquivalenten eines Alkalimetalls oder einer Alkaliverbindung (z. B. Lithium oder Phenyllithium) oder einer Grignardverbindung (z. B. Äthylmagnesiumhalogenid) umgesetzt wird. In der gebildeten metallorganischen Verbindung ist die Hydroxylgruppe geschützt und das

609 868/41S

3 4

endständige Kohlenstoffatom der Dreifachbindung zur (1', 3')-yl]-nonatrien-(2, 4, 7) einer Allylumlagerung und Kondensation befähigt. Diese metallorganische Ver- einer intramolekularen Abspaltung von Wasser und bzw. bindung wird nun in bekannter Weise mit 4-[2', 6', 6'- oder Säure unterworfen, wobei die 1-Acyloxygruppe un-Trimethylcyclohexadien-(1', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)- verändert erhalten bleibt. Die oständige Oxy- bzw. al-(l) kondensiert und das Kondensationsprodukt an- 5 Acyloxygruppe wandert dabei in die 8-Stellung und die schließend hydrolysiert. Vorzugsweise wird die metall- benachbarte Doppelbindung in die 6-Stellung. Anschlieorganische Reaktion mittels einer Grignard-Verbindung, ßend wird unter Bildung einer neuen Doppelbindung zweckmäßig in einem Gemisch von Diäthyläther und Wasser bzw. Säure abgespalten. Umlagerung und Wasser-Toluol, durchgeführt. Die Hydrolyse des Reaktions- bzw. Säureabspaltung finden gleichzeitig statt, wenn der Produktes wird zweckmäßigerweise mittels einer Ammo- ίο Ester bzw. das Estergemisch mit der äquivalenten Menge niumsalzlösung bewirkt. Das gebildete 1, 6-Dioxy-3, 7- Phosphoroxychlorid oder Pyridinhydrochlorid in Petroldimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]- äther bei Gegenwart von überschüssigem Pyridin auf nonadien-(2, 7)-in-(4) kann durch Chromatographie und 90 bis 100° erhitzt oder mit einer starken organischen durch Verteilung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln Säure, wie Phthalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in gereinigt werden. Die erhaltene Verbindung ist ein sehr 15 Benzol oder Toluol gekocht wird.

viskoses Öl, das im Ultraviolettspektrum Absorptions- Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der vierten

maxima bei 232 und 266 ηιμ besitzt. Stufe setzt man den 1-Ester oder 1, 6-Diester in einem

In der zweiten Stufe des Verfahrens gemäß der Er- halogenierten Kohlenwasserstoff mit großem Dipolfindung wird das 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-tri- moment bei einer Temperatur unter 0° mit wäßriger methylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4), 20 Halogenwasserstoffsäure um und spaltet anschließend zweckmäßig nach vorheriger Reinigung, in bekannter aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung Weise an der Dreifachbindung partiell hydriert. Hierzu von Wasser oder einer basischen Verbindung Halogensind die bei Polyenverbindungen gebräuchlichen Methoden wasserstoff ab. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu anwendbar, z. B. katalytische Partialhydrierung mit Methylenchlorid oder Chloroform. Als wäßrige Halogen-Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- 25 wasserstoffsäure kann z. B. konzentrierte wäßrige Bromkatalysators oder partielle Reduktion mittels Lithium- wasserstoffsäure verwendet werden, aluminiumhydrid. Bei der katalytischen Partialhydrierung Die bei der vierten der vorstehend erläuterten Stufen

entsteht die id⁴'⁵-cis-Form mit einem UV-Maximum bei des Verfahrens gemäß der Erfindung erhaltenen Ester 266 ηιμ (UV-Minimum bei 244 ΐημ), während bei der von Vitamin A₂ können gewünschtenfalls verseift werden. Partialreduktion mit Lithiumaluminiumhydrid die Δ^ί5- 3° Der erhaltene Alkohol kann seinerseits wieder verestert trans-Form mit einem UV-Maximum bei 240 mμ werden. Das Vitamin A₂ besitzt im Ultraviolettspektrum gebildet wird. Für die Weiterverarbsitung eignet sich Absorptionsmaxima bei 288 und 351 ΐημ. Sowohl das sowohl die eis- als auch die trans-Form. Das hydrierte Vitamin-A₂-Acetat als auch das Vitamin-A₂-Palmitat Produkt, 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethyl- zeigen Absorptionsmaxima bei 288 und 352 πιμ. Das cyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonatrien-(2, 4, 7), braucht nicht 35 nach dem vorliegenden Verfahren erhältliche Vitamin A₂ isoliert und gereinigt zu werden. und seine Ester können durch Verteilen zwischen ver-

In der dritten Stufe des Verfahrens gemäß der Er- schiedenen Lösungsmitteln, durch Chromatographie oder findung wird das 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-tri- Überführung in kristallisierende Ester, beispielsweise in methylcyclohexadien-(l', 3') - yl] -nonatrien - (2, 4, 7) in das Vitamin-A₂-p-Phenylazobenzoat vom Schmelzüblicher Weise mittels eines Acylierungsmittels verestert. 40 punkt 83 bis 86°, und Zurückverwandlung gereinigt Zweckmäßigerweise wird die Veresterung in Gegenwart werden. Die Produkte sind genau wie natürliches eines basischen Mittels mit mindestens 1 Mol eines Vitamin A₂ vor dem Einfluß von Licht, Luft und Hitze Acylierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid oder Acyl- zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antihalogenid, herbeigeführt. In der bevorzugten Ausf ührungs- Oxydationsmitteln, wie Tocopherol, welche auch während form läßt man in Gegenwart einer organischen Base, wie 45 des gesamten Ablaufs der Synthese anwesend sein können. Pyridin, Acetylchlorid auf die Dioxyverbindung ein- Die Ester haben gegenüber dem freien Alkohol den Vorteil wirken. Dabei wird beim Umsatz mit 1 Mol Acetyl- größerer Beständigkeit. Als Gebrauchsform für die chlorid die primäre Oxygruppe in 1-Stellung und beim therapeutische oder prophylaktische Anwendung eignen Umsatz mit überschüssigem Acetylchlorid zusätzlich die sich besonders das Vitamin-A₂-Acetat und das Vitamin-A₂-sekundäre Oxygruppe in 6-Stellung verestert. Die er- 5° Palmitat, welche bisher nicht bekannt waren, haltenen Ester sind bei Raumtemperatur zähflüssige Öle. Die folgenden Beispiele erläutern die Art und Weise,

Die Essigsäureester zeigen die gleichen Absorptions- in welcher das Verfahren gemäß der Erfindung durchmaxima im Ultraviolettspektrum wie die unveresterte geführt werden kann. Oxy verbindung. Zur Weiterverarbeitung eignen sich

sowohl die 1-Ester als auch die 1, 6-Diester sowie die 55 Beispiel 1

Gemische von Mono- und Diestern. _a) Kondensation

Die zweite und die dritte Verfahrensstufe können auch

vertauscht werden. Bei dieser Ausführungsform wird Aus 11 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 55 Gewichts-

1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trimethylcyclohexa- teilen Äthylbromid und 100 Raumteilen absolutem dien-(l', 3 )-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) zunächst, wie oben 60 Äther stellt man unter Eiskühlung und Einleiten von beschrieben, durch Behandlung mit einem Acylierungs- Stickstoff eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid her. mittel in den 1-Ester und bzw. oder 1, 6-Diester über- Zu dieser Lösung läßt man unter kräftigem Rühren geführt und der gebildete Ester anschließend an der binnen einer halben Stunde 19,8 Gewichtsteile l-Oxy-3-Dreifachbindung katalytisch partiell hydriert, zweck- methyl-penten-(2)-in-(4) in 50 Raumteilen absolutem mäßig mittels Wasserstoff in Gegenwart eines mit Blei 65 Äther zutropfen und erhitzt das Gemisch hierauf 3 Stunden und Chinolin vergifteten Palladiumkatalysators. unter Rückfluß. Zur siedenden Reaktionslösung setzt

In der vierten Stufe des Verfahrens gemäß der Er- man nun im Laufe einer halben Stunde unter kräftigem findung werden die durch Partialhydrierung und Ver- Rühren eine Lösung von 36 Gewichtsteilen 4-[2', 6', 6'-esterung oder umgekehrt gewonnenen Ester von 1, 6-Di- Trimethylcyclohexadien-(1', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-oxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trimsthylcyclohexadien- 70 al-(l) in 100 Raumteilen absolutem Äther und 100 Raum-

teilen absolutem Toluol tropfenweise zu und erhitzt die Mischung anschließend 10 Stunden zum Sieden. Nach dem Erkalten gießt man das Reaktionsgemisch auf eine Mischung von 40 Gewichtsteilen Ammoniumchlorid und 250 Gewichtsteilen Eis und läßt es unter öfterem Umrühren 3 Stunden stehen. Dann wird das hydrolysierte Kondensatiorisprodukt in Äther aufgenommen und fünfmal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel und überschüssiges l-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) im Vakuum abgedampft. Der zähflüssige Rückstand von 45 Gewichtsteilen 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6' - trimethylcyclohexadien-(Γ, 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) liefert nach chromatographischer Reinigung mittels Aluminiumoxyd ein gelbes öl mit folgenden Eigenschaften: Im UV-Absorptions-Spektrum sind Maxima bei 232 und 266 ηιμ, E} = 462 bzw. 221; nf — 1,5411; aktiver Wasserstoff: 2,04.

b) Katalytische Partialhydrierung

12 Gewichtsteile 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien^l', 3')-yl]-nonadien-(2,7)-in-(4) in 120 Raumteilen hochsiedendem Petroläther (80 bis 120°) werden nach Zusatz von 1,2 Gewichtsteilen Chinolin unter Verwendung von 2,4 Gewichtsteilen eines mit Blei vergifteten Palladiumkatalysators hydriert (Helvetica Chemica Acta, Bd. 35, 1952, S. 446). Die Hydrierung kommt nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff praktisch zum Stillstand und wird dann abgebrochen. Man nimmt das Hydrierungsprodukt in Petroläther auf, wäscht es mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser und dampft das Lösungsmittel nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum ab. Der Rückstand von 12,1 Gewichtsteilen zJ⁴-⁵-cis-l, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonatrien-(2,4,7) weist folgende Eigenschaften auf: ■n^z _D ^s = 1,5291; im UV - Absorptionsspektrum ist ein Maximum bei 266 ΐημ vorhanden; E{ = 226; aktiver Wasserstoff: 1,9.

c) Acetylierung

40

10 Gewichtsteile 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien - (Γ, 3') - yl] - nonatrien - (2, 4, 7) werden in einem Gemisch von 20 Raumteilen Methylenchlorid und 9 Raumteilen Pyridin gelöst. Der Lösung wird bei —■ 10° innerhalb von 15 Minuten eine Mischung aus 61 Raumteilen Acetylchlorid und 14 Raumteilen Methylenchlorid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 0° gerührt wird. Nach Zugabe von 20 Raumteilen Eiswasser wird das Gemisch noch 10 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf etwa 10° ansteigt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung enthält ein Gemisch von l-Acetoxy-6-oxy- und 1, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trimethylcyclohexadien-il', 3')-yl]-nonatrien-(2,4,7) und kann direkt für die Herstellung von Vitamin-A₂-acetat verwendet werden.

d) Intramolekulare Wasser- und Säureabspaltung
unter Allylumlagerung mittels Bromwasserstoffsäure

Die erhaltene Lösung von Mono- und Diacetat wird mit Methylenchlorid auf 180 Raumteile verdünnt. Der verdünnten Lösung werden bei einer Temperatur von — 40° 8 Raumteile Eisessig zugesetzt. Dann gibt man innerhalb von 20 Sekunden 64 Raumteile 50°/₀ige Bromwasserstoffsäure zu und rührt das Gemisch noch I¹Z₂ Minuten bei einer Temperatur von — 40 bis — 30°. Nach Zugabe von 180 Raumteilen Eiswasser wird die Reaktionslösung 3 Stunden bei 0° gerührt. Hierauf nimmt man das Reaktionsprodukt in Petroläther (Kp. = 30 bis 70°) auf, wäscht die Petrolätherlösung fünfmal mit Wasser und dampft das Lösungsmittel nach dem Trocknen der Lösung über Natriumsulfat im Vakuum bei einer 50° nicht übersteigenden Temperatur ab. Man erhält ein goldgelbes öl, das auf Grund des UV-Absorptionsspektrums etwa 56% Vitamin-A₂-Acetat enthält.

e) Reinigung

Zur Reinigung wird das erhaltene rohe 1-Acetat an 1000 Gewichtsteilen schwach aktiviertem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I nach Brockmann und nachträglich auf 10% Wasser behandelt) chromatographiert. Alle Arbeitsgänge werden unter Stickstoff und möglichst unter Lichtausschluß im Dunkeln durchgeführt. Die mittleren Petrolätherfraktionen enthalten Vitamin-A₂-Acetat von etwa 90%iger Reinheit. Durch eine weitere chromatographische Reinigung kann ein praktisch reines Präparat erhalten werden, das UV-Maxima bei 288 und 352 πιμ, ε = 21200 bzw. 39000, aufweist.

Das Vitamin-A₂-Acetat kann nun wie folgt zum Vitamin-A₂-Alkohol verseift und allenfalls wieder in einen Ester übergeführt werden:

f) Verseifung zu Vitamin-A₂-Alkohol

50Gewichtsteile Vitamin-A₂-Acetatwerden in 500 Raumteilen technischem Äthylalkohol gelöst. Der Lösung wird nach Zugabe von 0,5 Gewichtsteilen a-Tocopherol bei einer Temperatur von 20° unter gutem Umrühren innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 25 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in 120 Raumteilen Wasser zugesetzt. Dann wird das Gemisch noch 20 Minuten bei Zimmertemperatur weitergerührt. Alle Arbeitsgänge werden unter Stickstoff und unter Lichtausschluß durchgeführt. Die Aufarbeitung geschieht in üblicher Weise durch Extraktion mit Petroläther (Kp. = 30 bis 70°). Nach fünfmaligem Waschen der Petrolätherlösung mit Wasser wird sie über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei einer 50° nicht übersteigenden Temperatur abgedampft wird. Man erhält etwa 43 Gewichtsteile eines goldgelben Öles, das nach dem UV-Absorptionsspektrum praktisch reines Vitamin A₂ darstellt. Dieses Produkt kann, wie nachstehend angegeben, verestert werden. Durch Umsetzen mit p-Phenylazobenzoylchlorid in Pyridin kann man daraus das kristalline p-Phenylazobenzoat gewinnen; Schmelzpunkt 83 bis 86° (korrigiert).

Veresterung des Vitamin-A₂-Alkohols

Das erhaltene Vitamin A₂ wird in 200 Raumteilen Petroläther (Kp. = 30 bis 70°) gelöst und nach Zusatz von 100 Raumteilen Pyridin unter Einleiten von Stickstoff auf 10° abgekühlt. Zu dieser Lösung läßt man binnen 20 Minuten ein Gemisch von 42 Gewichtsteilen Palmitinsäurechlorid in 50 Raumteilen Petroläther (30 bis 70°) zutropfen und rührt es anschließend bei einer Temperatur von 15°. Dann wird die Petrolätherlösung nacheinander mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt liefert nach chromatographischer Reinigung (wie im Beispiel l,e), beschrieben) praktisch reines Vitamin-A₂-Palmitat mit UV-Maxima bei 288 und 352 ηιμ (in Petroläther).

Beispiel 2
Partialhydrierung mittels Lithiumaluminiumhydrid

Zu einer auf — 20° gekühlten Suspension von 5 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 30 Raumteilen absolutem Äther wird unter kräftigem Rühren innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 5 Gewichtsteilen von

gemäß Beispiel 1, a), hergestelltem 1,6-Dioxy-3,7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trimetnylcyclohexadien-il', 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) in 10 Raumteilen absolutem Äther tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur im Reaktionsgefäß stets unterhalb —20° gehalten wird. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 5 Stunden bei — 20° und zerstört dann das überschüssige Hydrid durch vorsichtige Zugabe von 40 Raumteilen Essigsäureäthylester bei —20°. Nun gießt man die Mischung auf eiskalte Ammoniumchloridlösung und extrahiert sie mit Petrol- ίο äther. Die Petrolätherlösung wird fünfmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 4,5 Gewichtsteile ^d^4<5-trans-1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trirnethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonatrien-(2, 4, 7), das folgende Eigenschäften besitzt: UV-Maximum bei 240 ταμ, Ε} = 536; aktiver Wasserstoff: 1,9. Diese Verbindung wird gemäß Beispiel l,c), oder Beispiel 3 weiterverarbeitet.

Beispiel 3 a) Monoacetylierung

20

Zu23 Gewichtsteilen vonnachBeispiell,b),hergestelltem 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonatrien-(2, 4, 7) in 46 Raumteilen absolutem Toluol wird bei —10° unter Umrühren innerhalb von 10 Minuten ein Gemisch von 8 Raumteilen Acetylchlorid und 18 Raumteilen Dimethylanilin zugesetzt. Anschließend wird das Gemisch noch 2¹Z₂ Stunden bei einer Temperatur von — 10 bis — 5° gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung auf Eis und extrahiert das Gemisch mit tiefsiedendem Petroläther (Kp. = 30 bis 70°). Nach dem Waschen mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser wird die Petrolätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 26 Gewichtsteile rohes l-Acetoxy-o-oxy-S, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien-(r, 3')-yl]-nonatrien-(2,4, 7) mit folgenden Eigenschaften: aktiver Wasserstoff: 1,1; UV-Absorptionsmaximum bei 256 πιμ, E{ = 189.

40 b) Intramolekulare Wasserabspaltung und

[Allylumlagerung mittels Phosphoroxychloridpyridin

Das erhaltene Monoacetat wird in 26 Raumteilen Pyridin gelöst. Man läßt die Lösung bei 5 bis 15° unter Umrühren in ein Gemisch von 26 Raumteilen Pyridin und 13,3 Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid einlaufen. Dann werden dem Reaktionsgemisch 65 Raumteile Petroläther zugefügt, und nach 15 Minuten Rühren wird die Petrolätherschicht abdekantiert. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal mit je 45 Raumteilen Petroläther wiederholt. Nun werden dem Rückstand 13 Raumteile Pyridin und 52 Raumteile hochsiedender Petroläther (Kp. = 80 bis 120°) zugesetzt, worauf das Gemisch 50 Minuten auf 90° erhitzt wird. Dann kühlt man es rasch auf Zimmertemperatur ab, fügt 40 Gewichtsteile Eis zu und rührt es noch 15 Minuten. Nach Zugabe von 0,1 Gewichtsteil cc-Tocopherol wird das Gemisch mit Petroläther extrahiert und die Petrolätherlösung nacheinander mit eiskalter verdünnter Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die rohe Vitamin-A₂-Acetatlösung, wie im Beispiel 1, e), beschrieben, chromatographisch gereinigt.

Beispiel 4
a) Acetylierung

10 Gewichtsteile von nach Beispiel l,a), hergestelltem 1, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', o'-trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) werden in der im Beispiel 1, c), beschriebenen Weise acetyliert. Man erhält Gewichtsteile eines Gemisches von l-Acetoxy-6-oxy- und 1, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4).

b) Katalytische Partialhydrierung

Das erhaltene Gemisch wird in der im Beispiel l,b), beschriebenen Weise partiell hydriert. Dabei erhält man Gewichtsteile eines Gemisches von l-Acetoxy-6-oxy- und 1, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl-9-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-nonatrien-(2,4, 7), das in der im Beispiel l,d), beschriebenen Weise weiterverarbeitet wird.

Claims

PatentANSPBücHE:

1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin A₂ bzw. dessen Estern, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(l) in bekannter Weise mittels einer metallorganischen Reaktion mit l-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) kondensiert, das gebildete 1, 6-Dioxy-3, 7 - dimethyl - 9 - [2', 6', 6' - trimethylcyclohexadien-(1', 3')-yl]-nonadien-(2, 7)-in-(4) in beliebiger Reihenfolge und in bekannter Weise einerseits an der Dreifachbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators partiell hydriert oder mittels Lithiumaluminiumhydrid partiell reduziert und andererseits mittels eines Acylierungsmittels zu einem Mono- und bzw. oder Diester verestert, aus dem erhaltenen partiell hydrierten Ester unter Allylumlagerung intramolekular Wasser und bzw. oder Säure entweder in üblicher Weise durch Behandeln mit Phosphoroxychlorid in Pyridin und anschließend mit einer basischen Verbindung oder in bevorzugter Weise durch Behandeln mit wäßriger Halogenwasserstoffsäure in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit großem Dipolmoment, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur unter 0° und durch anschließende Zugabe von Wasser abspaltet, das gebildete Hexaen gewünschtenfalls verseift und das erhaltene Vitamin A₂ gewünschtenfalls wieder verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(l) mittels einer Grignardreaktion mit l-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) kondensiert.

In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 451735 bis 2 451739, 451 741, 2 490 358, 2 610 207, 2 610 208; britische Patentschriften Nr. 605 772, 619 898, 623 826, 486, 629 414, 672164;
J. Chem. Soc. (London), 1952, S. 2657 bis 2668.