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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe Es
ist bekannt, daß man aus hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen der Vitamin-A-Reihe
durch eine Behandlung mit z. B. Jod, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäureanhydrid/Natriumacetat,
alkoholischer Salzsäure, Phosphortribromid oder Phosphoroxychlorid Wasser abspalten
kann. Werden aber bei den genannten Verfahren hydroxylgruppenhaltige Verbindungen
verwendet, deren Hydroxylgruppe sich in Allylstellung - oder auch über eine Doppelbindung
oder ein System von mehreren konjugierten Doppelbindungen hinweg in Allylstellung
- zur Doppelbindung des Cyclohexenringes befindet, so entstehen meistens Produkte,
die nicht einheitlich sind und - oft sogar überwiegend -Verbindungen enthalten,
bei denen die Wasserabspaltung unter Allylumlagerung erfolgt war. Diese Verbindungen
gehören der sogenannten Retro- oder Iso-Reihe an und sind als Zwischenprodukte für
die Synthese von Vitamin A ungeeignet, da ihre Weiterverarbeitung zu biologisch
unwirksamen Produkten führt (vgl. H. O. Huisman u. a., Rec. Trav. Chim.
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Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899 bis 919, besonders S. 904 bis 907 und
911). So entsteht z. B. bei der Wasserabspaltung aus dem ß-Jonolylessigester der
Formel I unter den verschiedenartigsten Bedingungen stets in überwiegendem Maße
der unerwünschte
Entsprechend wird bei der Wasserabspaltung aus dem sogenannten »Czo-Hydroxyester«
der Formel III mit alkoholischer Salzsäure praktisch ausschließlich Retrojonylidenessigester
der Formel II (siehe z. B.
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H. O. Huisman u. a., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 916;
Bd. 75, 1956, S. 997 und 998)
der »Retro-Czo-Ester« der Formel IV (H. O. Huisman u. a., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas,
Bd. 75, 1956, S. 1003) erhalten.
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In der schweizerischen Patentschrift 257 577 wird unter anderem ein
Dehydratisierungsverfahren beansprucht, wonach das 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1
)-yl] -7 -hydroxy-3,7-dimethyl- -1 -methoxynonatrien-(2,4,8) der Formel V mit einem
organischen
Acylierungsmittel verestert und anschließend aus den erhaltenen Estern
durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Mitteln, Säure abgespalten
wird.
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So wird in dem Beispiel 2 der schweizerischen Patentschrift die Verbindung
der FormelV mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat unter Rückfluß
erhitzt. Das Ergebnis ist das gleiche wie bei der im Beispiel 1 der schweizerischen
Patentschrift beschriebenen Dehydratisierung mit Phosphortribromid in Gegenwart
von Pyridin. Es wird ein »im Wachstumstest an der Vitamin-A-Mangelratte hochwirksames«
Produkt erhalten, doch heißt es in Chimia, Bd. 4, 1950, auf S. 116 und 117, wo unter
anderem die Dehydratisierung der Verbindung der FormelV eingehend diskutiert wird,
daß das Produkt jedweder Dehydratisierung eine auffallend geringe biologische Wirksamkeit
besitzt und daß nach diesen Verfahren keine kristallisierten Vitamin-A-Verbindungen
erhalten werden konnten.
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In Übereinstimmung mit den bereits vorstehend erwähnten eingehenden
Untersuchungen von H. O. Huisman dürfte auch hier in starkem Umfang eine Retrojonylidenumlagerung
erfolgt sein. Untersuchungen des Erfinders haben ergeben, daß sich tertiäre Carbinole
der Vitamin-A-Reihe z. B. vom Typ I, III oder V nicht in der üblichen Weise, z.
B. durch Umsetzung mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in Gegenwart von
Pyridin acylieren lassen: Führt man die Umsetzung bei Temperaturen um 0°C durch,
so gewinnt man nach der Aufarbeitung das eingesetzte Carbinol unverändert zurück.
Forciert man die Umsetzung durch Erwärmen auf 50 bis 100"C, so erfolgt Dehydratisierung,
vorwiegend unter Retrojonylidenumlagerung. Lediglich das 6- [2',6',6' -Trimethylcyclohexen
-(1 ') - yl] -4- methyl - 4 - hydroxyhexen - (5) - in - (1) (»C16 - Acetylencarbinol«)
der Formel VI bildet eine Ausnahme. Es
läßt sich z. B. durch Umsetzung
mit Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin in Benzol bei - 30 bis +75°C acylieren.
Behandelt man das Acetat der Verbindung der Formel VI mit mindestens 1 Mol eines
nucleophilen Mittels, wie tertiärem Kaliumbutylat, in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem
Medium bei - 30 bis +50"C, so erhält man das 6 - [2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(1
') -yl] -4-methylhexadien- (3,5) -in-(1) (»C16-Kohlenwasserstoff«) der Formel VII
völlig frei vom Retro-Isomeren der Formel VIII.
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Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Vitamin-A-Reihe durch
Behandeln von tertiären Carbinolen der Vitamin-A-Reihe, welche das Strukturelement
aufweisen, in dem m und n gleichzeitig entweder 0 oder 1 bedeuten und in denen die
Methylengruppe durch eine C = C- oder C = O-Doppelbindung aktiviert ist, mit organischen
Säurehalogeniden oder -anhydriden unterhalb 100"C und anschließende Säureabspaltung
in Gegenwart von Alkalialkoholaten als nucleophilen Verbindungen und inerten Lösungsmitteln
dadurch herstellen kann, daß die Ausgangshydroxylverbindung und das Acylierungsmittel
bei 0° C mit Pyridin im Molverhältnis von etwa 1 : 1 : 1,5 in absolut wasser- und
hydroxylionen-
freiem Medium umgesetzt werden und das Reaktionsprodukt ohne Isolierung
in einer Stufe durch Behandeln mit etwa 2,5 Mol der nucleophilen Verbindung in absolut
wasser- und hydroxylionenfreiem Medium bei - 60 bis 0°C in die ungesättigte Verbindung
mit Vitamin-A-Struktur übergeführt wird.
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Als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich
der A-Jonolylessigsäuremethylester der Formel I, der »Czo-Hydroxyester« der Formel
III und der B-Jonolylcrotonsäuremethylester der Formel XI.
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Die Verbindungen der Formeln I und III werden aus Bromessigsäuremethylester,
Zink und ß-Jonon bzw. dem sogenannten »ß-Cls-Keton« nach Reform a t sk y erhalten.
Die Verbindung der Formel XI kann entsprechend aus ß-Jonon, y-Bromcrotonsäuremethylester
und Zink hergestellt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. für den Fall, daß, ausgehend
von ß-Jonolylessigsäuremethylester (1), ß-Jonylidenessigsäuremethylester der Formel
XII hergestellt wird, durch das folgende Formelschema erläutert werden:
| CH3 1. z.B. + CH3COCI + 1,5Nt3 in Äther |
| I 1. z. B. + CH3COCI + 1,5N |
| OH 2. z. B. + 2,5 (CH3)3C - ONa in Tetrahydrofuran |
| OH |
| CH3 |
| tj: CH=CH- -C=CH-COOCH3 + NaCl + CH3-COONa + 2(CH)3C-OH + 0,5(CIIiC-ONa |
| 1XII |
Erfindungsgemäß werden zunächst etwa 1,5 Mol Pyridin in einem inerten wasser- und
hydroxylionen freien Lösungsmittel, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Petroläther (Kp.
30 bis 100"C), Benzin oder Benzol, bei 0°C mit 1 Mol des Acylierungsmittels, z.
B.
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Acetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid oder Essigsäureanhydrid,
versetzt. In das Reaktionsgemisch wird dann nach einiger Zeit eine Lösung von 1
Mol des tertiären Carbinols in einem der obengenannten Lösungsmittel eingerührt
und das Reaktionsgemisch 5 bis 15 Stunden bei 0°C gerührt. Nun fügt man bei - 30
bis - 600 C etwa 2,5 Mol des nucleophilen Mittels, z. B. tertiäres Kalium- oder
Natriumbutylat in absolut wasserfreiem Tetrahydrofuran, hinzu. Die Umsetzung ist
nach 3 bis 4 Stunden beendet. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Eiswasser versetzt.
Die Operationen sind unter Ausschluß von Luftsauerstoff in einer Stickstoffatmosphäre
durchzuführen.
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Als nucleophile Mittel eignen sich auch andere Alkoholate, z. B.
Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat in absolutem Methanol bzw. Äthanol.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen
sind wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin-A und B-Carotin.
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Beispiel 1 Zu einer Lösung von 15 Gewichtsteilen absolutem Pyridin
in 150 Volumteilen absolutem Äther läßt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
bei 0°C allmählich die Lösung von 12 Gewichtsteilen Acetylchlorid in 100 Volumteilen
absolutem Äther zufließen. Danach wird bei 0°C die Lösung von 27 Gewichtsteilen
5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yl]-3-hydroxy-3-methylpenten-(4)-säure-(1)-methylester
(ß- Jonolylessigsäuremethylester, hergestellt durch Reformatsky-Synthese aus ß-Jonon,
Bromessigsäuremethylester und Zinkstaub in Äther) in
100 Volumteilen absolutem Äther
eingerührt. Nach 5- bis 15stündigem Rühren bei 0°C wird nunmehr bei - 30 bis -60"C
unter starkem Rühren die Lösung von 24 Gewichtsteilen sublimiertem tertiärem Natriumbutylat
in 100 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran in etwa 1 bis 2 Stunden zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird noch etwa 2 Stunden bei -30 bis -60"C gerührt; sodann
läßt man es allmählich 0 0C annehmen und gießt es schließlich auf Eis. Die organischen
Anteile werden mit Äther extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge mit eiskalter
100/oiger Schwefelsäure, Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt und
über Natriumsulfat getrockhet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck verbleiben etwa 25 Gewichtsteile 5-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-( 1 ')-yl]-3-methylpentadien-(2,4)-säure-(
1)-methylester vom n200 = 1,5385.
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Durch Hochvakuumdestillation erhält man daraus etwa 22 Gewichtsteile
(87,50/0 der Theorie) ß-Jonylidenessigsäuremethylester vom Kp.o,oo1 115 bis 120°C;
nD° = 1,5443;2mar = 258; 305 m« (E = 12000; 14 500). Das Infrarotabsorptionsspektrum
zeigt die für eine a,ß-ungesättigte Estercarbonylgruppe charakteristische Absorption
bei 1710 cm-1, die für die zur Estercarbonylgruppe in Konjugation befindlichen Doppelbindungen
charakteristische Absorption bei 1605 cm-1 sowie die für die symmetrisch disubstituierte
| CH = CH-trans-Äthylenbindung |
charakteristische Absorption bei 968 cm-l.
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Analyse: C16H2402 (Molekulargewicht 248,37).
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Berechnet ... C 77,370/0, H 9,74°/o; gefunden ... C77,240/o, H 9,960/o,
C 77,540/0, H 9,980/o.
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Der so hergestellte ß-Jonylidenessigsäuremethylester liegt hauptsächlich
in der all-trans-Form vor, wie sich durch Verseifung zeigen läßt: Es werden 20 Gewichtsteile
des so erhaltenen ßjonylidenessigsäuremethylesters mit 22 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd,
23 Volumteilen Wasser und 200 Volumteilen Äthanol ll/2 Stunden am Rückflußkühler
in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Danach wird das Äthanol weitgehend
unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die
so gewonnene Lösung bei 0°C mit 100/oiger Phosphorsäure angesäuert.
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Der so gebildete Niederschlag wird mit Äther extrahiert, der Ätherauszug
nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet.
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Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält
man etwa 18 Gewichtsteile ß-Jonylidenessigsäure (etwa 950/0 der Theorie).
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Nach dem Umkristallisieren aus einem Petroläther-(Kp. 30 bis SO"C)-Äther-Gemisch
werden daraus 10,5 Gewichtsteile 2-trans-B-Jonylidenessigsäure vom F. 125 bis 127°C
(identisch mit einem nach J. Am.
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Chem. Soc., Bd. 77, 1955, S. 4117, hergestellten Produkt) gewonnen.
Der Abdampfrückstand der Mutterlauge besteht aus einem Gemisch von 2-trans-und 2-cis-B-Jonylidenessigsäure.
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Beispiel 2 Unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen werden
umgesetzt: 12 Gewichtsteile absolutes Pyridin + 120 Volumteile absoluter Äther,
18 Gewichtsteile Benzoylchlorid + 100 Volumteile absoluter Äther, 27 Gewichtsteile
ß-Jonolylessigsäuremethylester + 100 Volumteile absoluter Äther, 26,5 Gewichtsteile
sublimiertes tertiäres Kaliumbutylat + 100 Volumteile absolutes Tetrahydrofuran.
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Man erhält nach Hochvakuumdestillation des Rohproduktes etwa 21,5
Gewichtsteile (etwa 85,50/( der Theorie) ß-Jonylidenessigsäuremethylester vom Kp.o,oo1
115 bis 1200C; n2D = 1,5433; imaffl = 258; 305 m (e = 11 500; 13 800).
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Das- Infrarotabsorptionsspektrum ist identisch mit dem des im Beispiel
1 beschriebenen fl-Jonylidenessigsäuremethylesters.
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Analyse: C16H2402 (Molekulargewicht 248,37).
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Berechnet... C 77,370/o, H 9,74°/o; gefunden ... C 77,060/0, H lO,000/o.
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Beispiel 3 Zu einer Lösung von 12 Gewichtsteilen absolutem Pyridin
in 120 Volumteilen absolutem Äther läßt man unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
bei 0°C die Lösung von 10 Gewichtsteilen Acetylchlorid in 100 Volumteilen absolutem
Äther langsam zufließen. Danach wird bei 0°C die Lösung von 29 Gewichtsteilen 7-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-
yl)
-5- methyl -5- hydroxyheptadien - (2,6) - säure - (1)-methylester (ß-Jonolylcrotonsäuremethylester,
hergestellt durch Umsetzung von B-Jonen, y-Bromcrotonsäuremethylester und Zinkstaub
in Äther + Tetrahydrofuran und chromatographische Reinigung des Reaktionsproduktes)
in 100 Volumteilen absolutem Äther eingerührt. Nach 8stündigem Rühren bei 0°C läßt
man nun unter starkem Rühren die Lösung von 25,5 Gewichtsteilen sublimiertem tertiärem
Kaliumbutylat in 100 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran in etwa 1 bis 2 Stunden
bei -30 bis -400C einfließen. Danach läßt man das Reaktionsgemisch allmählich 0°
C annehmen und arbeitet es, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Man erhält 24 Gewichtsteile,
das sind 880/o der Theorie, 7- (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1 ') - yl) - 5
- methylheptatrien - (2,4,6) - säure - (1) - methylester (ß - Jonylidencrotonsäuremethylester
vom Kp.o,oo1 130 bis 135"C; Ämax = 330 mm (e = 23000). Charakteristische Absorptionen
im Infrarotabsorptionsspektrum liegen bei 1720 cm-l (α,ß-ungesättigte Estercarbonylgruppe),
1625 cm-l (Doppelbindungen, konjugiert zur Estercarbonylgruppe) und 975 cm-1
| (C1H = tH-trans-Äthylenbindung. |
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Beispiel 4 Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden
umgesetzt: 4,5 Gewichtsteile absolutes Pyridin + 45 Volumteile absoluter Äther,
3,6-Gewichtsteile Acetylchlorid + 30 Volumteile absoluter Äther, 10 Gewichtsteife
9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1 ') - yl) - 3,7 - dimethyl - 3 - hydroxynonatrien
- (4,6,8) - säure - (1) - methylester (»ß -Czo-Hydroxyester«) + 30 Volumteile absoluter
Äther und 7,2 Gewichtsteile sublimiertes tertiäres Natriumbutylat + 30 Volumteile
absoluter Äther.
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Man erhält etwa 8 Gewichtsteile, das sind 850/0 der Theorie, 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl)-3,7-dimethylnonatetraen
-(2,4,6,8)-säure- (1 )-methylester (Vitamin-A-Säuremethylester) vom Kp.o,ool 150
bis 160°C (Luftbadtemperatur); Amaz = 355 mp (e = 36000). Infrarotabsorptionsspektrum:
1710 cm-l (Estercarbonylgruppe),1625 cm-1 (zur Estercarbonylgruppe konjugierte Doppelbindungen)
und 965 cm-l
| (CH = H-trans-Äthylenbindung). |