DE839353C - Verfahren zur Darstellung von Vitamin A-acetat - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Vitamin A-acetat Es wurde gefunden, daß Vitamin A-acetat dadurch hergestellt und in guter Ausbeute erhalten werden kann, daß man 4-[2', 6', 6'-TrimethylcycloheXen-(i')-yl]-2-inethylbuten-(2)-al-(i) mittels einerGrignard-Reaktion mit i-Oxy-3-mebhylpenten-(2-in-(d)kondensiert,daserhaltene i,6-DiOxy-3,7-dimethyl - 9 - trimethylcyclo'hexenylnonadien - (2, 7)-in-(.4) reinigt und dann durch allmähliches Zufügen von i Mol Acetylchlorid in basischem Milieu und hei einer Temperatur von weniger als o ° partiell acetyliert, die endständig acetylierte Verbindung durch Einwirkung von i Mol Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkohlekatalysators, an den vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, an der Dreifachbindung partiell hydriert, das gebildete i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7) reinigt, in einer organischen Base löst und auf die Lösung, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol, die äquimolekulare Menge eines Phosphorhalogenids einwirken läßt und die Mischung erwärmt. Dabei ist es vorteilhaft, daß man auf dasgereinigte i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, .4, 7) in Pyridinlösung bei 95 ° die äquimolekulare Menge Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Toluol einwirken läßt. Die Reinigung des erhaltenen i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7) kannzweckmäßig durch Trennen zwischen Petroläther und wässerigem Methylalkohol vorgenommen werden. Ferner ist es zweckmäßig, daß man das i, 6-Dioxy-3, 7 - dimethyl - 9 - trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-in-(4) in Pyridinlösung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Petroläther, durch allmähliches Zufügen von i Mol Acetylchlorid im Verlaufe von 24 Stunden bei einer Temperatur von -15° partiell acetyliert. Schließlich kann das durch Grignard-Reaktion erhaltene i, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl - 9 - trimethylcyclohexenylnona@dien - (2, 7)-in-(4) durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt werden.
• Nach den vorstehend erläuterten Äusführungsformen der Erfindung erhält man Vitamin A-acetat, welches die gleiche biologische Wirksamkeit besitzt wie das aus natürlichen Materialien gewonnene Vitamin A-acetat. Durch Verseifung des gebildeten Acetats erhält man das freie Vitamin A. Das Verfahrensprodukt ist gekennzeichnet durch das im Ultraviolettspektrum bei 328 in/c auftretende Absorptionsmaximum und durch die für Vitamin A charakteristischen Farbreaktionen mit Antimontrichlorid (Absorptionsmaxima bei 620 m,u und 580 m«).
• Das Verfahrensprodukt kann nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natürlichen Materialien gewonnene Hochkonzentrate von Vitamin Aoder dessen Abkömmlinge (Trennungzwischen Lösungsmitteln, chromatographische Adsorption, sorgfältige Destillation und Kristallisation). Das Produkt ist, genau wie natürliches Vitamin A, vor dem zerstörenden Einfiuß von Licht, Luft und Hitze zu schützen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Antioxydantien, welche auch während des gesamten Ablaufes der Synthese anwesend sein können; als Antioxydantien eignen sich besonders Tocopherole.
• Das nach dem vorliegenden Verfahren erhaltene Vitamin A-acetat besitzt die volle biologische Wirksamkeit von Vitamin A und Vitamin A-acetat aus natürlichen Materialien. Gegenüber dem freien Alkohol hat das hochwirksame Vitamin A-acetat den Vorteil, daß es beständiger ist. Das Vitamin A-acetat ist besonders beständig, es kann leicht hergestellt und in kristallisierter Form erhalten werden. Beispiel Unter kräftigem Rühren wird zu einer siedenden Äthylmagnesiumbromi@d1ösung, hergestellt aus io Gewichtsteilen Magnesium, 5o Gewichtsteilen Äthylbromid und ioo Raumteilen Äther, im Verlaufe von i Stunde eine Lösung von 18 Gewichtsteilen 1-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) in 5o Raumteilen Äther zugefügt. Darauf kocht man bei einer Ölbadtemperatur von 6o bis 70' während 3 Stunden unter Rückfluß, fügt im Verlaufe von i Stunde unter Eiskühlung 33 Gewichtsteile 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclöhexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(i) in 5o Raumteilen Äther zu und erhitzt während 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung unter Rühren zu einer Mischung von 4o Gewichtsteilen Ammoniumchlorid und Zoo Gewichtsteilen Eis gegossen. Das hydrolysierte Kondensationsprodukt wird in Äther aufgenommen, mit 5 o/oiger Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird der Rückstand in 75 o/oigem Methylalkohol gelöst und mit Petroläther vom Siedepunkt 3o bis 70° extrahiert. Die hellgelbe Methylalkohollösung wird mit Wasser verdünnt, das ausfallende i, 6-Dioxy-3, 7 - dimethyl - 9 - trimet'hylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-in-(4) in Petroläther aufgenommen und isoliert. Es ist ein gelbes, sehr zähes 01, nö =i,535 das im Ultrav iolettabsorptionsspektrum nur Endabsorption zeigt. Ausbeute etwa 881/o der Theorie. Aus dem gelben 01 kann durch Lösen in Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 6o° und Kühlen auf -15o eine kristalline Form vom Schmelzpunkt 57° des i, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-trimetihylcyclohexenylnornad-ien-(2, 7)-in-(4) erhalten werden.
• i Gewichtsteil i, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-trimethylcyclohexenylnonad ien-(2, 7)-in-(4) wird in 5 Raumteilen Pyridin und 5 Raumteilen Petroläther gelöst und bei - 15 ° im Verlaufe von 24 Stunden mit einer Lösung von 0,29 Gewichtsteilen Acetylchlorid in 5 Raumteilen P:°trolätlter versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis und Wasser gegossen, die Petrolätherlösung finit i n-Schwefelsäure, Bicarbonatlösung und M'asser gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Man erhält i, i Gewichtsteile i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6 - oxy - 9 - trimethylcyclöhexenylnonadien- (2, 7)-in-(4) als gelbes 01 von n 'D' = 1,518.
• i Gewichtsteil der partiell acetylierten Verbindung wird in 5 Raumteilen Methylalkohol gelöst und mittels o,i Gewichtsteil 4o/oiger Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, bei Raumtemperatur i Mol Wasserstoff angelagert. Man unterbricht die Hydrierung, filtriert den Katalysator ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Petrolätlier. Zur Abtrennung von Dioxyverbindungen wind die Petrolätherlösung zuerst mit verdünntem wässerigem Methylalkohol ausgezogen. Darauf wird das gesuchte i-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7) mit 95o/oigem Methylalkohol extrahiert und daraus in üblicher Weise isoliert. Man erhält ein viskoses Öl vom nn= 1,5140; 4;°=o,9965.
• i Gewichtsteil i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7) in 3 Raumteilen Toluol wird bei 95 ° Badtemperatur zu einer Lösung von 0,35 Raumteilen Phosphoroxychlorid in 2 Raumteilen Pyridin und 4 Raunitei!en Toluol gefügt und '/a Stunde gerührt. Man verdünnt mit Petroläthei-, gießt die dunkle Reaktionsmischung auf Eis, wäscht die Petrolätherlösung mit in-Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung, 92","'oigem Methylalkohol und Wasser, trocknet mit Natriutasulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das so gewonnene Rohprodukt, ein rotbraunes 01 vom nö = etwa 1,56o, kann durch chromatographisehe Absorption, z. B. Durchlaufchromatogramm durch eine Aluminiumoxydsäule, und durch Kristallisation, z. B. aus einer Mischung von Aceton und Feinsprit, gereinigt werden.
• In analoger Weise gelingt die Allyluinlagerung und Dehydratisierung der partiell hydrierten Verbindung auch mit Phosphortribromid. Zu diesem Zweck wird die äquivalente Menge P'hosphortribromid in Petroläther unter Rühren bei o° zu einer Lösung von i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethy1cycloliexenvlnonatrien-(2, 4, 7) in Pyridin und I'etroläther (Siedepunkt 8o bis ioo°) zugefügt, die Reaktionslösung r; Stunde zum Sieden erhitzt und dann das Reaktionsprodukt wie oben aufgearbeitet.

Claims (1)

1. P.AT13NTANSPRi)CHE: i. Verfahren zur Darstellung von Vitamin A-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[2'., 6', 6'-Trimethylcycloliexen-(i')-yl]-2-metliyll>uten-(2)-al-(i) mittelseinerGrignard-Reäktion mit i-Oxy-3-methylpenten-(2)-in-(4) kondensiert,das erhaltene i, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-triinetliylcyclohexenyInonadien-(2, 7)-in-(4) reinigt und dann durch allmähliches Zufügen von i Mol Acetylc'hlorid in basischem Milieu bei einer Temperatur von weniger als o ° partiell acetyliert, die endständig acetylierte Verbindung durch Einwirkung von i Mol Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators, an den vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wurde, an der Dreifachbincfting partiell hydriert, das gebildete i-lcetox@-3.7-dimethyl-6-oxy-9-triuietliylcycloliexeriylnonatrien-(2, 4, 7) reinigt, in einer organischen Base löst und auf die Lösung, zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol, die äquimolekulare Menge eines Phosphorhalogenids einwirken läßt und die Mischung erwärmt. ' 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man auf das gereinigte i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclo-'hexenylnonatrien-(2, 4, 7) in Pyridinlösung in Gegenwart von Toluol bei 95 ° die äquimolekulare Menge Phosphoroxychlorid einwirken läßt. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das gebildete i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclohexenylnonatrien-(2, 4, 7) durch Trennen zwischen Petroläther und wässerigem Methylalkohol reinigt. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man i, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9-trimethylcyclohexenylnonadien-(2, 7)-in-(4) in Pyridinlösung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Petroläther, bei - 15 ° durch allmähliches Zufügen von i Mol Acetylchlorid im Verlaufe von 24 Stunden partiell acetyliert. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Grignard-Reaktion erhaltene i, 6-Dioxy-3, 7-dimethyl-9 - tri methylcyclöhexenylnonadien - (2,7) - in - (4) durch Umkristallisieren aus Petroläther reinigt.