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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe Zusatz
zur Patentanmeldung F 31827 IVb/12 o (Auslegeschrift 1 149 353) Es ist bekannt,
daß man aus hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen der Vitamin-A-Reihe durch eine
Behandlung mit z. B. Jod, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäureanhydrid-Natriumacetat,
alkoholischer Salzsäure, Phosphortribromid oder Phosphoroxychlorid Wasser abspalten
kann. Werden aber bei den genannten Verfahren hydroxylgruppenhaltige Verbindungen
verwendet, deren Hydroxylgruppe sich in Allylstellung - oder auch über eine Doppelbindung
oder ein System von mehreren konjugierten Doppelbindungen hinweg in Allylstellung
-zur Doppelbindung des Cyclohexenringes befindet, so entstehen meistens Produkte,
die nicht einheitlich sind und - oft sogar überwiegend - Verbindungen enthalten,
bei denen die Wasserabspaltung unter Allylumlagerung erfolgt war.
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Diese Verbindungen gehören der sogenannten »Retro-« oder »Iso-Reihe«
an und sind als Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin-A ungeeignet, da ihre
Weiterverarbeitung zu biologisch unwirksamen Produkten führt (vgl. H. O. Huisman
u. a., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899 bis 919, besonders die S.
904 bis 907 und 911). So entsteht z. B. bei der Wasserabspaltung aus dem ß-Jonolylessigsäuremethylester
(I) unter den verschiedenartigsten Bedingungen stets in überwiegendem Maße der unerwünschte
Retrojonylidenessigsäuremethyl-
ester (II) (s. zum Beispiel H. O. Huisman u. a.,
Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 916; Bd. 75, 1956, S. 997/998).
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In der schweizerischen Patentschrift 257 577 wird unter anderem ein
Dehydratisierungsverfahren beansprucht, wonach das 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen
- (1') - 7- hydroxy - 3,7- dimethyl - 1 - methoxynonatrien (2,4,8) (III) mit einem
organischen Acylie-
rungsmittel verestert und anschließend aus dem enthaltenen Ester
durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Mitteln, Säure zum Vitamin-A-methyläther
abgespalten wird.
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So wird im Beispiel 2 der schweizerischen Patentschrift 257 577 die
Verbindung der Formel III mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat
unter Rückfluß erhitzt. Das Ergebnis ist das gleiche
wie bei der im Beispiel 1 der
schweizerischen Patentschrift 257 577 beschriebenen Dehydratisierung mit Phosphortribromid
in Gegenwart von Pyridin. Es wird ein »im Wachstumstest an der Vitamin-A-Mangelratte
hochwirksames«
Produkt erhalten, doch heißt es in Chimia, Bd. 4, 1950, auf S. 116 und 117, wo unter
anderem die Dehydratisierung der Verbindung der Formel III eingehend diskutiert
wird, daß das Produkt jedweder Dehydratisierung eine auffallend geringe biologische
Wirksamkeit besitzt, und daß nach diesen Verfahren keine kristallisierten
Vitamin-A-Verbindungen
erhalten werden konnten.
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Die auffallend geringe Wirksamkeit dürfte dadurch erklärt werden,
daß nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 257 577 aus der Verbindung
der Formel III im wesentlichen die Retro-Verbindung der Formel IV erhalten wird.
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Diese Tatsache steht im Einklang mit den bereits erwähnten eingehenden
Untersuchungen von H. O Huisman u. a (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S.
899 bis 919y, wonach Carbinole der Vitamin-A-Reihe vom Typ III bei der Dehydratisierung
hauptsächlich
Retro-Verbindungen vom Typ IV ergeben (s. besonders S. 911). Ausnahmen bilden nach
eigenen Untersuchungen lediglich das »C16-Acetylencarbinol« der Formel V
(deutsche Auslegeschrift 1 085 522)> bei dessen Dehydratisierung mit anorganischen
Saurehalogeniden nur geringe Retro-Anteile entstehen und Hydroxynitrile, z. B. vom
Typ Man Steile von -C=-CH=C---N), die sich praktisch ohne Retro-Umlagerung dehydratisieren
lassen (deutsche Auslegeschrift 1 066 197).
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Weiterhin ist aus der USA.-Patentschrift 2475 139 bekannt, daß man
9-(2',6',6'-Trirnethylcyclo-
hexen - (1') - yl) -3,7- dimethyl -3,7 - dihydroxy -
nonatrien-(1,5,8) (VI) bei Temperaturen bis zu 100"C, in bekannter Weise acylieren
und aus dem Acylierungsprodukt, fur das die KonstitutionVII angenommen wird, durch
Erhitzen mit tertiärem Kaliumamylat in tertiärem Amylalkohol am Rückflußkühler 1
Mol
Säure zum entsprechenden Pentaen abspalten kann.
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Nach der USA.-Patentschrift 2475 139 kommt man übrigens zum gleichen
Ergebnis, wenn man die Verbindung der Formel VI durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid-Natriumacetat
oder mit Jod dehydratisiert. Acylierung und Dehydratisierung verlaufen hier unter
gleichzeitiger Allylumlagerung.
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Nun haben aber die bereits erwähnten Untersuchungen von H. O.Huisman
ergeben, daß Allylumlagerungen in der Vitamin-A-Reihe bei Hydroxylverbindungen vom
Typ VI unter den Bedingungen der USA.-Patentsclrrift 2 475 139 gerade bevorzugt
in entgegengesetzter Richtung unter Ausbildung des unerwünschten Retro-Systems ablaufen.
Beispielsweise wird nach einem Verfahren von H. O.Huisman u. a. (deutsche Auslegeschrift
1 045 396) aus A-Jonolylessigsäuremethylester (I) und Jod in Benzol praktisch quantitativ
der entsprechende Retroester der Formel--II erhalten. Demnach ist nicht zu er-
warten,
daß nach der USA.-Patentschrift 2 475 139 die gewünschten Pentaene in befriedigendem
Maße erhalten werden. In den Beispielen wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß
das Reaktionsprodukt mit der charakteristischen UV-Absorption bei 325 bis 328 mp
isomere Beimischung enthält, die bei 310 ms absorbieren. Nach O. Isler (Chimia,
Bd. 3, 1949, S. 150) ist die Überführung des Ausgangsproduktes der USA.-Patentschrift
2 475 139 in ein Vitamin-A-Derivat »viel weniger ergiebig« als eine Synthese, die
vom sogenannten ß-C14-Aldehyd ausgeht.
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Gegenstand der Anmeldung F 31827 IV bX12 o (deutsche Auslegeschrift
1149 353) ist ein Verfahren, wonach man das 6 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(1')-yl)-4-methylhexadien-(3,5)-in-(1)
(»C16-Kohlenwasserstoff«) (VIII) in reiner Form frei vom »Retro-Cl6-Kohlenwasserstoff«
der Formel IX herstellen kann, wenn man das 6-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1')
- yl) - 4 - methyl - 4 - hydroxyhexen - (5)-in
-(l) (»Cls-Acetylencarbinol«)
(V) in an sich bekannter Weise mit organischen Säurehalogeniden oder -anhydriden
bei - 30 bis +75°C acyliert und das Acylderivat mit nucleophilen Verbindungen bei
-30 bis +50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium behandelt.
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Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Vitamin-A-Reihe durch
an sich bekanntes Acylieren von 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methyl4-hydroxyhexen-(5)-in-(1)
mit organischen Säurehalogeniden oder -anhydriden bei 0 bis +20"C und an sich bekannte
Säureabspaltung in Gegenwart von Alkalialkoholaten als nucleophilen Verbindungen
und inerten Lösungsmitteln, jedoch bei - 30 bis +50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem
Medium nach der Anmeldung F 31827 IV b/120 (deutsche Auslegeschrift 1149 353), dadurch
herstellen kann, daß an Stelle des 6-[2',2',2'-
Trimethylcyclohexen-( 1 ")-yl]-4-methyl-4-hydrohexen-(5)-ins-(
1) andere hydroxylgruppenhaltige Verbindungen der Vitamin-A-Reihe als Ausgangsmaterial
verwendet werden, welche das Strukturelement
besitzen und in denen die Methylengruppe durch eine C=C- oder C=O-Doppelbindung
aktiviert ist. Man erhält so Verbindungen der Vitamin-A-Reihe mit A-Jonylidenstruktur,
die teilweise wertvolle Zwischenprodukte für die Vitamin-A-Synthese darstellen.
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Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren können z.
B. durch metallorganische Umsetzungen von Aldehyden der Vitamin-A-Reihe mit Halogenverbindungen
und anschließende Zersetzung der Umsetzungsprodukte mit sauer reagierenden wäßrigen
Elektrolytlösungen hergestellt werden. So erhält man z. B. durch eine Reformatsky-Umsetzung
des A-Jonylidenacetaldehyds mit y-Brom-p-methylcrotonsäuremethylester und Zink neben
dem ô-Lacton der 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl) - 3,7-dimethyl
- 5 -hydroxynonatrien- (2,6,8) - säure- (1) den 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(
1 ?-yl)-3,7-dimethyl-5 - hydroxynonatrien - (2,6,8) - säure - (1) - methylester
(XII). Das Gemisch dieser beiden Verbindungen
kann mit einem komplexen Metallhydrid zum C20-Diol der Formel XIII reduziert werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. für den Fall, daß der »Czo-Hydroxyester«
der Formel XII als Ausgangsprodukt verwendet wird, durch das folgende Reaktionsschema
erläutert werden:
CH3 CH3 |
z. z. B. CH3COCI/Pyridin >G CH = ½; - CH - CH2 - C = CH
- COOCH3 XIV |
XII+ ' | OCOCH3 |
CH3 CH3 |
I I |
NaOC(CH3)3 CH = CH - C = CH - CH = CH - C = CH - COOCH3 XV |
+ , 1l + CH3-COONa |
Tetrahydrofuran \/ + (Ci3)3C - OH |
Die Acylierung der sekundären Carbinole der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich
bekannter Weise durch Umsetzung mit einem organischen Säurehalogenid, wie Acetylchlorid,
Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Methansulfochlorid, p-Toulolsulfochlorid, in einem
inerten Lösungsmittel, wie Äther,
Tetrahydrofuran, n-Hexan, n-Heptan, Benzol oder
Toluol, gewünschtenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Träthylamin, Pyridin
oder Chinolin, bei Temperaturen von 0 bis t20°C. An Stelle der Säurehalogenide können
auch andere organische Acylierungsmittel, z. B. einfache und gemischte
Carbonsäureanhydride,
wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure
und Essigsäure verwendet werden.
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Den Hydroxyester der Formel XII überführt man zweckmäßig unter schonenden
Bedingungen bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 C mit Acetylchlorid
in Äther in Gegenwart
von Pyridin in die Acetoxy-Verbindung der Formel XIV über. Unter den gleichen Bedingungen
erhält man aus dem C20-Diol der Formel XIII das entsprechende C20-Diacetat der Formel
XVI.
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In der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die,
wie oben beschrieben, hergestellten Acylderivate Alkalialkoholaten als nucleophilen
Verbindungen bei - 30 bis +50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium
umgesetzt.
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Geeignete Alkalialkoholate sind z. B. Lithium-, Natrium-, Kaliummethylat,
-äthylat, -isopropylat -tertiäres-butylat oder -benzylat.
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Die Umsetzung erfolgt unter Ausschluß von Luftsauerstoff, gegebenenfalls
unter Verwendung von Antitoxydantien, wie Hydrochinon, Phenothiazin oder a-Tocopherolacetat,
mit 1 bis 2,5 Mol der nucleophilen Verbindung bei Temperaturen von -30 bis +50"C,
vorzugsweise etwa 0 bis +50°C.
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Die Anwesenheit von Wasser (Luftfeuchtigkeit) und von hydroxylionenhaltigen
Verbindungen, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden ist auszuschließen. Zweckmäßig
wird die Reaktion in Gegenwart eines absoluten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Hierfür eignen sich z. B. vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Triäthylamin,
N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Petroläther (Kp. 30 bis 100"C) n-Hexan, Cyclohexan,
Benzol, Toluol, Diäthylamin, Anilin, N-Methylanilin sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
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Mit tertiärem Natriumbutylat in absolutem Tetrahydrofuran läßt sich
das Acetat der Formel XIV in den Vitamin-A-säuremethylester der Formel XV überführen,
der in bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zum Vitamin A reduziert werden
kann. Aus dem Diacetat der Formel XVI erhält man z. B. mit tertiärem Kaliumbutylat
in absolut wasserfreiem Äther-Pyridin-Gemisch Vitamin-A-acetat, das mit alkoholischer
Natronlauge zum Vitamin A verseift werden kann.
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Erhöhte Temperaturen sind bei der letzten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens zu vermeiden.
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Erhitzt man z. B. das Acetat der Formel XIV entsprechend den Angaben
der USA. -Patentschrift 2 475 139 mit tertiärem Kaliumbutylat in tertiärem Butanol
1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden, so verharzt die Substanz unter starker Verfärbung.
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Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig mit
Eiswasser behandelt, die organischen Anteile werden z. B. mit Äther, Benzol, Petroläther
(Kp. 30 bis 50"C) oder Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte gegebenenfalls
zur Entfernung basischer Anteile mit verdünnter Mineralsäure behandelt.
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Beispiel Zu einer Lösung von 20 Volumteilen absolutem Pyridin in
150 Volumteilen absolutem Äther läßt man unter Rühren bei 0° C zunächst die Lösung
von
6,5 Volumteilen Acetylchlorid in 60 Volumteilen absolutem Äther und danach die
Lösung von 10 Gewichtsteilen 9 - (2',6',6' -Trimethylcyclohexen - (1 ')-yl)-3,7
-dimethyl-5 -hydroxynonatrien- (2,6,8) - säure- (1)-methylester [Kp.o.ooi 170 bis
180"C (Luftbadtemperatur); Ama;r 268; 288 m,a 14000; l6500);Ärnaz 3400; 1715; 1650;
967 cm-1] in 100Volumteilen absolutem Äther zufließen. Das Reaktionsgemisch wird
5 Stunden bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 10 Stunden bei 20"C
belassen. Der gebildete Niederschlag (hauptsächlich Pyridiniumchlorid) wird dann
abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wäscht man nacheinander mit Wasser,
50/obiger Schwefelsäure und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einem Rotationsverdampfer
etwa 15 Minuten bei 10-3 Torr auf 40 bis 50"C erhitzt.
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Man erhält so etwa 11 Gewichtsteile 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen
- (1') - yl) -3,7 - dimethyl -5- acetoxynonatrien-(2',6,8)-säure-(1 )-methylester
als hellgelbes Ö1, das dünnflüssiger als das Ausgangsprodukt ist: Amax 273; 230
mm (E = 13000; 153OO)Amaz 1740; 1720; 1655; 967 cm-1.
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Die OH-Bande des Ausgangsproduktes bei 3400 cm-l fehlt hier, hinzugekommen
ist eine zweite Estercarbonylbande bei 1740 cm-l.
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Analyse für C23H3404 (Molekulargewicht 374,52); Berechnet ... C 73,760/o;
H 9,15°/o; gefunden ... C73,430/o, H 9,23°/o.
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Zur Lösung von 5,5 Gewichtsteilen des so hergestellten Produktes
in 50 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran läßt man bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre
die Lösung von 1,7 Gewichtsteilen sublimiertem, tertiärem Natriumbutylat in 100
Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran zufließen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden
bei 20"C gerührt.
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Die anfangs dunkelbraune Lösung hellt sich allmählich auf, und Natriumacetat
scheidet sich ab.
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Man gießt das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und verdünnter
Phosphorsäure. Die organischen Anteile werden mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherphase
wäscht man mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, wieder mit Wasser und trocknet
sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck erhält man 4,5 Gewichtsteile Vitamin-A-säuremethylester als gelbes öliges
Produkt, das durchkristallisiert und, aus Petroläther (Kp. 30 bis 50"C) umkristallisiert,
bei 100 bis 101"C schmilzt.
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Amaz 364 (£ = 47 000); Amaz 1710; 1618; 1568; 963; 824 cm-l.
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Analyse für C21HaoCS2 (Molekulargewicht 314,47); Berechnet ... C 80,200/0,
H 9,620/0; gefunden ... C 79,99°/o, H 9,49°/o.