DE1157218B - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe

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DE1157218B DEF37648A DEF0037648A DE1157218B DE 1157218 B DE1157218 B DE 1157218B DE F37648 A DEF37648 A DE F37648A DE F0037648 A DEF0037648 A DE F0037648A DE 1157218 B DE1157218 B DE 1157218B
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe Zusatz zur Patentanmeldung F 31827 IVb/12 o (Auslegeschrift 1 149 353) Es ist bekannt, daß man aus hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen der Vitamin-A-Reihe durch eine Behandlung mit z. B. Jod, p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäureanhydrid-Natriumacetat, alkoholischer Salzsäure, Phosphortribromid oder Phosphoroxychlorid Wasser abspalten kann. Werden aber bei den genannten Verfahren hydroxylgruppenhaltige Verbindungen verwendet, deren Hydroxylgruppe sich in Allylstellung - oder auch über eine Doppelbindung oder ein System von mehreren konjugierten Doppelbindungen hinweg in Allylstellung -zur Doppelbindung des Cyclohexenringes befindet, so entstehen meistens Produkte, die nicht einheitlich sind und - oft sogar überwiegend - Verbindungen enthalten, bei denen die Wasserabspaltung unter Allylumlagerung erfolgt war.
  • Diese Verbindungen gehören der sogenannten »Retro-« oder »Iso-Reihe« an und sind als Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin-A ungeeignet, da ihre Weiterverarbeitung zu biologisch unwirksamen Produkten führt (vgl. H. O. Huisman u. a., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899 bis 919, besonders die S. 904 bis 907 und 911). So entsteht z. B. bei der Wasserabspaltung aus dem ß-Jonolylessigsäuremethylester (I) unter den verschiedenartigsten Bedingungen stets in überwiegendem Maße der unerwünschte Retrojonylidenessigsäuremethyl- ester (II) (s. zum Beispiel H. O. Huisman u. a., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 916; Bd. 75, 1956, S. 997/998).
  • In der schweizerischen Patentschrift 257 577 wird unter anderem ein Dehydratisierungsverfahren beansprucht, wonach das 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - 7- hydroxy - 3,7- dimethyl - 1 - methoxynonatrien (2,4,8) (III) mit einem organischen Acylie- rungsmittel verestert und anschließend aus dem enthaltenen Ester durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart von alkalischen Mitteln, Säure zum Vitamin-A-methyläther abgespalten wird.
  • So wird im Beispiel 2 der schweizerischen Patentschrift 257 577 die Verbindung der Formel III mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Natriumacetat unter Rückfluß erhitzt. Das Ergebnis ist das gleiche wie bei der im Beispiel 1 der schweizerischen Patentschrift 257 577 beschriebenen Dehydratisierung mit Phosphortribromid in Gegenwart von Pyridin. Es wird ein »im Wachstumstest an der Vitamin-A-Mangelratte hochwirksames« Produkt erhalten, doch heißt es in Chimia, Bd. 4, 1950, auf S. 116 und 117, wo unter anderem die Dehydratisierung der Verbindung der Formel III eingehend diskutiert wird, daß das Produkt jedweder Dehydratisierung eine auffallend geringe biologische Wirksamkeit besitzt, und daß nach diesen Verfahren keine kristallisierten Vitamin-A-Verbindungen erhalten werden konnten.
  • Die auffallend geringe Wirksamkeit dürfte dadurch erklärt werden, daß nach dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift 257 577 aus der Verbindung der Formel III im wesentlichen die Retro-Verbindung der Formel IV erhalten wird.
  • Diese Tatsache steht im Einklang mit den bereits erwähnten eingehenden Untersuchungen von H. O Huisman u. a (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, Bd. 71, 1952, S. 899 bis 919y, wonach Carbinole der Vitamin-A-Reihe vom Typ III bei der Dehydratisierung hauptsächlich Retro-Verbindungen vom Typ IV ergeben (s. besonders S. 911). Ausnahmen bilden nach eigenen Untersuchungen lediglich das »C16-Acetylencarbinol« der Formel V (deutsche Auslegeschrift 1 085 522)> bei dessen Dehydratisierung mit anorganischen Saurehalogeniden nur geringe Retro-Anteile entstehen und Hydroxynitrile, z. B. vom Typ Man Steile von -C=-CH=C---N), die sich praktisch ohne Retro-Umlagerung dehydratisieren lassen (deutsche Auslegeschrift 1 066 197).
  • Weiterhin ist aus der USA.-Patentschrift 2475 139 bekannt, daß man 9-(2',6',6'-Trirnethylcyclo- hexen - (1') - yl) -3,7- dimethyl -3,7 - dihydroxy - nonatrien-(1,5,8) (VI) bei Temperaturen bis zu 100"C, in bekannter Weise acylieren und aus dem Acylierungsprodukt, fur das die KonstitutionVII angenommen wird, durch Erhitzen mit tertiärem Kaliumamylat in tertiärem Amylalkohol am Rückflußkühler 1 Mol Säure zum entsprechenden Pentaen abspalten kann.
  • Nach der USA.-Patentschrift 2475 139 kommt man übrigens zum gleichen Ergebnis, wenn man die Verbindung der Formel VI durch Erhitzen mit Essigsäureanhydrid-Natriumacetat oder mit Jod dehydratisiert. Acylierung und Dehydratisierung verlaufen hier unter gleichzeitiger Allylumlagerung.
  • Nun haben aber die bereits erwähnten Untersuchungen von H. O.Huisman ergeben, daß Allylumlagerungen in der Vitamin-A-Reihe bei Hydroxylverbindungen vom Typ VI unter den Bedingungen der USA.-Patentsclrrift 2 475 139 gerade bevorzugt in entgegengesetzter Richtung unter Ausbildung des unerwünschten Retro-Systems ablaufen. Beispielsweise wird nach einem Verfahren von H. O.Huisman u. a. (deutsche Auslegeschrift 1 045 396) aus A-Jonolylessigsäuremethylester (I) und Jod in Benzol praktisch quantitativ der entsprechende Retroester der Formel--II erhalten. Demnach ist nicht zu er- warten, daß nach der USA.-Patentschrift 2 475 139 die gewünschten Pentaene in befriedigendem Maße erhalten werden. In den Beispielen wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Reaktionsprodukt mit der charakteristischen UV-Absorption bei 325 bis 328 mp isomere Beimischung enthält, die bei 310 ms absorbieren. Nach O. Isler (Chimia, Bd. 3, 1949, S. 150) ist die Überführung des Ausgangsproduktes der USA.-Patentschrift 2 475 139 in ein Vitamin-A-Derivat »viel weniger ergiebig« als eine Synthese, die vom sogenannten ß-C14-Aldehyd ausgeht.
  • Gegenstand der Anmeldung F 31827 IV bX12 o (deutsche Auslegeschrift 1149 353) ist ein Verfahren, wonach man das 6 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(1')-yl)-4-methylhexadien-(3,5)-in-(1) (»C16-Kohlenwasserstoff«) (VIII) in reiner Form frei vom »Retro-Cl6-Kohlenwasserstoff« der Formel IX herstellen kann, wenn man das 6-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl) - 4 - methyl - 4 - hydroxyhexen - (5)-in -(l) (»Cls-Acetylencarbinol«) (V) in an sich bekannter Weise mit organischen Säurehalogeniden oder -anhydriden bei - 30 bis +75°C acyliert und das Acylderivat mit nucleophilen Verbindungen bei -30 bis +50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium behandelt.
  • Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der Vitamin-A-Reihe durch an sich bekanntes Acylieren von 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methyl4-hydroxyhexen-(5)-in-(1) mit organischen Säurehalogeniden oder -anhydriden bei 0 bis +20"C und an sich bekannte Säureabspaltung in Gegenwart von Alkalialkoholaten als nucleophilen Verbindungen und inerten Lösungsmitteln, jedoch bei - 30 bis +50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium nach der Anmeldung F 31827 IV b/120 (deutsche Auslegeschrift 1149 353), dadurch herstellen kann, daß an Stelle des 6-[2',2',2'- Trimethylcyclohexen-( 1 ")-yl]-4-methyl-4-hydrohexen-(5)-ins-( 1) andere hydroxylgruppenhaltige Verbindungen der Vitamin-A-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet werden, welche das Strukturelement besitzen und in denen die Methylengruppe durch eine C=C- oder C=O-Doppelbindung aktiviert ist. Man erhält so Verbindungen der Vitamin-A-Reihe mit A-Jonylidenstruktur, die teilweise wertvolle Zwischenprodukte für die Vitamin-A-Synthese darstellen.
  • Die Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren können z. B. durch metallorganische Umsetzungen von Aldehyden der Vitamin-A-Reihe mit Halogenverbindungen und anschließende Zersetzung der Umsetzungsprodukte mit sauer reagierenden wäßrigen Elektrolytlösungen hergestellt werden. So erhält man z. B. durch eine Reformatsky-Umsetzung des A-Jonylidenacetaldehyds mit y-Brom-p-methylcrotonsäuremethylester und Zink neben dem ô-Lacton der 9 - (2',6',6' - Trimethylcyclohexen - (1') - yl) - 3,7-dimethyl - 5 -hydroxynonatrien- (2,6,8) - säure- (1) den 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen-( 1 ?-yl)-3,7-dimethyl-5 - hydroxynonatrien - (2,6,8) - säure - (1) - methylester (XII). Das Gemisch dieser beiden Verbindungen kann mit einem komplexen Metallhydrid zum C20-Diol der Formel XIII reduziert werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. für den Fall, daß der »Czo-Hydroxyester« der Formel XII als Ausgangsprodukt verwendet wird, durch das folgende Reaktionsschema erläutert werden:
    CH3 CH3
    z. z. B. CH3COCI/Pyridin >G CH = ½; - CH - CH2 - C = CH - COOCH3 XIV
    XII+ ' | OCOCH3
    CH3 CH3
    I I
    NaOC(CH3)3 CH = CH - C = CH - CH = CH - C = CH - COOCH3 XV
    + , 1l + CH3-COONa
    Tetrahydrofuran \/ + (Ci3)3C - OH
    Die Acylierung der sekundären Carbinole der allgemeinen Formel X erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit einem organischen Säurehalogenid, wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Methansulfochlorid, p-Toulolsulfochlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, n-Hexan, n-Heptan, Benzol oder Toluol, gewünschtenfalls in Gegenwart einer tertiären Base, wie Träthylamin, Pyridin oder Chinolin, bei Temperaturen von 0 bis t20°C. An Stelle der Säurehalogenide können auch andere organische Acylierungsmittel, z. B. einfache und gemischte Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure verwendet werden.
  • Den Hydroxyester der Formel XII überführt man zweckmäßig unter schonenden Bedingungen bei Temperaturen zwischen 0 bis 200 C mit Acetylchlorid in Äther in Gegenwart von Pyridin in die Acetoxy-Verbindung der Formel XIV über. Unter den gleichen Bedingungen erhält man aus dem C20-Diol der Formel XIII das entsprechende C20-Diacetat der Formel XVI.
  • In der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die, wie oben beschrieben, hergestellten Acylderivate Alkalialkoholaten als nucleophilen Verbindungen bei - 30 bis +50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium umgesetzt.
  • Geeignete Alkalialkoholate sind z. B. Lithium-, Natrium-, Kaliummethylat, -äthylat, -isopropylat -tertiäres-butylat oder -benzylat.
  • Die Umsetzung erfolgt unter Ausschluß von Luftsauerstoff, gegebenenfalls unter Verwendung von Antitoxydantien, wie Hydrochinon, Phenothiazin oder a-Tocopherolacetat, mit 1 bis 2,5 Mol der nucleophilen Verbindung bei Temperaturen von -30 bis +50"C, vorzugsweise etwa 0 bis +50°C.
  • Die Anwesenheit von Wasser (Luftfeuchtigkeit) und von hydroxylionenhaltigen Verbindungen, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden ist auszuschließen. Zweckmäßig wird die Reaktion in Gegenwart eines absoluten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Hierfür eignen sich z. B. vorzugsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Petroläther (Kp. 30 bis 100"C) n-Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Diäthylamin, Anilin, N-Methylanilin sowie Gemische dieser Lösungsmittel.
  • Mit tertiärem Natriumbutylat in absolutem Tetrahydrofuran läßt sich das Acetat der Formel XIV in den Vitamin-A-säuremethylester der Formel XV überführen, der in bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid zum Vitamin A reduziert werden kann. Aus dem Diacetat der Formel XVI erhält man z. B. mit tertiärem Kaliumbutylat in absolut wasserfreiem Äther-Pyridin-Gemisch Vitamin-A-acetat, das mit alkoholischer Natronlauge zum Vitamin A verseift werden kann.
  • Erhöhte Temperaturen sind bei der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zu vermeiden.
  • Erhitzt man z. B. das Acetat der Formel XIV entsprechend den Angaben der USA. -Patentschrift 2 475 139 mit tertiärem Kaliumbutylat in tertiärem Butanol 1 Stunde am Rückflußkühler zum Sieden, so verharzt die Substanz unter starker Verfärbung.
  • Nach erfolgter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zweckmäßig mit Eiswasser behandelt, die organischen Anteile werden z. B. mit Äther, Benzol, Petroläther (Kp. 30 bis 50"C) oder Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte gegebenenfalls zur Entfernung basischer Anteile mit verdünnter Mineralsäure behandelt.
  • Beispiel Zu einer Lösung von 20 Volumteilen absolutem Pyridin in 150 Volumteilen absolutem Äther läßt man unter Rühren bei 0° C zunächst die Lösung von 6,5 Volumteilen Acetylchlorid in 60 Volumteilen absolutem Äther und danach die Lösung von 10 Gewichtsteilen 9 - (2',6',6' -Trimethylcyclohexen - (1 ')-yl)-3,7 -dimethyl-5 -hydroxynonatrien- (2,6,8) - säure- (1)-methylester [Kp.o.ooi 170 bis 180"C (Luftbadtemperatur); Ama;r 268; 288 m,a 14000; l6500);Ärnaz 3400; 1715; 1650; 967 cm-1] in 100Volumteilen absolutem Äther zufließen. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und 10 Stunden bei 20"C belassen. Der gebildete Niederschlag (hauptsächlich Pyridiniumchlorid) wird dann abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wäscht man nacheinander mit Wasser, 50/obiger Schwefelsäure und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einem Rotationsverdampfer etwa 15 Minuten bei 10-3 Torr auf 40 bis 50"C erhitzt.
  • Man erhält so etwa 11 Gewichtsteile 9-(2',6',6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl) -3,7 - dimethyl -5- acetoxynonatrien-(2',6,8)-säure-(1 )-methylester als hellgelbes Ö1, das dünnflüssiger als das Ausgangsprodukt ist: Amax 273; 230 mm (E = 13000; 153OO)Amaz 1740; 1720; 1655; 967 cm-1.
  • Die OH-Bande des Ausgangsproduktes bei 3400 cm-l fehlt hier, hinzugekommen ist eine zweite Estercarbonylbande bei 1740 cm-l.
  • Analyse für C23H3404 (Molekulargewicht 374,52); Berechnet ... C 73,760/o; H 9,15°/o; gefunden ... C73,430/o, H 9,23°/o.
  • Zur Lösung von 5,5 Gewichtsteilen des so hergestellten Produktes in 50 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran läßt man bei 0°C in einer Stickstoffatmosphäre die Lösung von 1,7 Gewichtsteilen sublimiertem, tertiärem Natriumbutylat in 100 Volumteilen absolutem Tetrahydrofuran zufließen. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20"C gerührt.
  • Die anfangs dunkelbraune Lösung hellt sich allmählich auf, und Natriumacetat scheidet sich ab.
  • Man gießt das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von Eis und verdünnter Phosphorsäure. Die organischen Anteile werden mit Äther ausgeschüttelt, die Ätherphase wäscht man mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure, wieder mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 4,5 Gewichtsteile Vitamin-A-säuremethylester als gelbes öliges Produkt, das durchkristallisiert und, aus Petroläther (Kp. 30 bis 50"C) umkristallisiert, bei 100 bis 101"C schmilzt.
  • Amaz 364 (£ = 47 000); Amaz 1710; 1618; 1568; 963; 824 cm-l.
  • Analyse für C21HaoCS2 (Molekulargewicht 314,47); Berechnet ... C 80,200/0, H 9,620/0; gefunden ... C 79,99°/o, H 9,49°/o.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-Reihe durch an sich bekanntes Acylieren von 6 - [2',6',6' - Trimethylcyclohexen-(l ')-yl]-4-methyl-4-hydroxyhexen-(5)-in-(1) mit organischen Säurehalogeniden oder -anhydriden bei 0 bis +20"C und an sich bekannte Säureabspaltung in Gegenwart von Alkalialkoholaten als nucleophilen Verbindungen und inerten Lösungsmitteln,jedoch bei -30 bis t 50"C in absolut wasser- und hydroxylionenfreiem Medium nach der Anmeldung F 31827 IV b/12 o (deutsche Auslegeschrift 1 149 353), dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle des 6-[2',2',2'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] -4 - methyl -4 - hydrohexen-(5)-ins-( 1) andere hydroxylgruppenhaltige Verbindungen der Vitamin-A-Reihe als Ausgangsmaterial verwendet werden, welche das Strukturelement besitzen und in denen die Methylengruppe durch eine C = C- oder C = O-Doppelbindung aktiviert ist. ~~~~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 839 353, 839 494; deutsche Auslegeschriften Nr. 1 005 956, 1 028 565, 1 066 197, 1 085 522; österreichische Patentschriften Nr. 167 428, 167 429; schweizerische Patentschriften Nr. 257 577, 276 556.
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