DE1028565B - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Acetat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Acetat

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    • C07C403/06Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Vitamin -A-Acetat Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Acetat, bei welchem 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)] -nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mittels Isopropenylacetat acetyliert und das erhaltene Acetylierungsprodukt in an sich bekannter Weise in Vitamin-A-Acetat übergeführt wird.
  • Die Acetylierung mit Isopropenylacetat wird zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt.
  • Als inertes organisches Lösungsmittel kann man z. B. einen Kohlenwasserstoff, insbesondere n-Hexan und Benzol, oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff verwenden. Es ist zweckmäßig, einen solchen halogenierten Kohlenwasserstoff zu verwenden, der ein Dipolmoment von etwa 1,1 - 10-18 bis 1,8 - 10-18 elektrostatische Einheiten mal cm aufweist, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthylen oder Chlorbenzol. Vorteilhafterweise verwendet man Methylenchlorid.
  • Als basisches Kondensationsmittel verwendet man zweckmäßigerweise mindestens ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer schwachen Säure, insbesondere einer Ammonosäure oder einer organischen Hydroxosäure, die eine Dissoziationskonstante Kg von etwa 10-1° bis 10-4o aufweist (d. h. eine Ammonosäure oder eine organische Hydroxosäure, die mindestens so sauer wie Ammoniak, jedoch nicht saurer als Phenol ist) und deren Anion mit Isopropenylacetat und 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) nicht reagiert. Man kann auch ein Gemisch der vorstehend näher bezeichneten basischen Kondensationsmittel verwenden. Das Kation kann z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Strontium sein. Anwendbare Ammonosäuren und organische Hydroxosäuren sind z. B. von M o r t o n in Chemical Reviews, Bd. 35, 1944, S. 1, und in der Tabelle 5 auf S. 14 aufgezählt worden. Als Vertreter dieser Gruppe von schwachen Säuren können Ammoniak, die niederen Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertiäres Butanol und Phenol angeführt werden. Es können somit z. B. die nachstehend aufgezählten Salze als basische Kondensationsmittel verwendet werden: Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumäthylat, Calciumdiäthylat, tertiäres Natriumbutylat, Natriumphenylat und Calciumdiphenylat. Als basische Kondensationsmittel eignen sich Natriummethylat, N atriumamid und Natriumäthylat besonders gut. Das basische Kondensationsmittel wird vorteilhafterweise in einer Menge von etwa 0,02 bis 0,5 Mol, vorzugsweise von etwa 0,03 bis 0,1 Mol, je Mol 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen -(1)-y1-(1) ]-nonatrien - (2,4,7) -diol-(1,6) angewendet.
  • Die Acetylierung des Ausgangsdiols wird vorteilhafterweise wie folgt durchgeführt: Das 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) wird in einer geeigneten Menge eines der vorstehend genannten inerten Lösungsmittel (die Menge des Lösungsmittels stellt keinen kritischen Faktor dar) gelöst, worauf der Lösung das basische Kondensationsmittel und dann das Isopropenylacetat unter kräftigem Rühren des Reaktionsgemisches zugesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer zwischen etwa - 20'C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur, vorzugsweise bei etwa - 10 bis 0° C, ausgeführt. Die Acetylierungsreaktion verläuft auch dann in befriedigender Weise, wenn das als Nebenprodukt entstehende Aceton nicht entfernt wird. Auch für die >;Überführung des Acetylierungsproduktes in Vitamin-A-Acetat ist es nicht erforderlich, das Aceton zu entfernen. Auch das basische Kondensationsmittel braucht vor der Umwandlung des Acetylierungsproduktes in Vitamin-A-Acetat nicht entfernt zu werden. Es ist deshalb unter Umständen vorteilhaft, die Acetylierungsreaktion bei niedriger Temperatur, z. B. bei etwa - 10 bis - 5'C, durchzuführen und das gekühlte Reaktionsgemisch direkt für die folgende Reaktionsstufe, d. h. die bekannte Umwandlung des Acetylierungsproduktes in Vitamin-A-Acetat, die zweckmäßigerweise bei tiefer Temperatur durchgeführt wird, zu verwenden. '.Ulan kann die Acetylierung auch ohne äußere Kühlung des Reaktionsgemisches durchführen und nach erfolgter Acetylierung (gegebenenfalls nach Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Acetons) das Reaktionsgemisch auf die für die nachfolgende Überführung des Acetylierungsproduktes in Vitamin-A-Acetat erforderliche tiefe Temperatur abkühlen. Die Acetylierung ist eine exotherme Reaktion, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches, j e nach der Art und Menge des verwendeten inerten Lösungsmittels, sehr bald nach Beginn der Zugabe des Isopropenylacetats die Rückflußtemperatur des Gemisches erreichen kann, sofern nicht gekühlt wird.
  • Das Isopropenylacetat wird zweckmäßigerweise in einer Menge von mindestens 1 Mol je Mol des 3,7-Dimethyl-9--2,6,6 - tr imethylcy clohexen - (1) - y1 - (1)] - nonatrien-(2,4,7)-diols-(1,6) verwendet. Besonders günstige Resultate werden erzielt, wenn auf 1 Mol 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethy lcyclohexen-(1)-yl-(1) ]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) etwa 1,75 bis 2,6 Mol, vorzugsweise 1,75 bis 2,2 Mol Isopropenylacetat verwendet werden.
  • Die Acetylierung von 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mittels Acetylchlorid bzw. Essigsäureanhydrid ist aus der USA.-Patentschrift 2 610 208 bzw. aus der deutschen Patentschrift 839 495 und aus Journal of the American Chemical Society, Bd. 76, 1954, S. 5731, bekannt. Beide Verfahren erfordern Reaktionszeiten von über 15 Stunden und zur Erzielung von brauchbaren Ausbeuten erhebliche Mengen an Pyridin, dessen Entfernung und Wiedergewinnung umständlich und kostenverursachend sind. Die bei Verwendung von -Acetylchlorid während der Umsetzung entstehende Salzsäure wirkt auf die Apparaturen stark korrodierend. Im Gegensatz dazu dauert die Reaktion beim erfindungsgemäßen Verfahren nur etwa eine Stunde, es entsteht keine Salzsäure, und die umständliche Entfernung des Pyridins fällt weg; die Verfahrensmaßnahmen sind deshalb vereinfacht, und das Vitamin-A-Acetat fällt direkt in reiner kristallisierter Form in hoher Ausbeute aus dem Reaktionsgemisch aus.
  • In den nun folgenden Beispielen wird gezeigt, wie sich das erfindungsgemäße Verfahren praktisch durchführen läßt. Beispiel 1 Einem kräftig gerührten Gemisch von 242g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen- (1) -y1- (1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) und 500 ccm Methylenchlorid werden bei - 10°C 2,1 g Natriummethylat zugesetzt. Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von -10°C und fortgesetztem Rühren wird tropfenweise eine Lösung von 130,5 g Isopropenylacetat in 200 ccm Methylenchlorid im Verlaufe einer halben Stunde zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Isopropenylacetats wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten auf -10°C gehalten und gerührt, um eine möglichst vollständige Acetylierung zu erzielen. Für Analysenzwecke wird dem Reaktionsgemisch eine Probe von 1 Volumprozent entnommen. Die Analysenergebnisse zeigen, daß pro Mol 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) 1,60 Acetylgruppen vorhanden sind. Das Acetylierungsprodukt besteht somit aus einem Gemisch von 1-Acetoxy-6-hydroxy-3,7- dimethyl-9- [2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7) und 1,6-Diacetoxy-3,7-dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-y l-(1)]-nonatrien-(2,4,7).
  • Das Reaktionsgemisch wird nun mit Methylenchlorid auf insgesamt 1,41 verdünnt und auf -25°C abgekühlt. Unter Rühren «-erden 310 ccm von auf -25'C gekühlter konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure (mit einem 1113r-Gehalt von 48 Gewichtsprozent) rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Minuten weitergerührt, wobei man dessen Temperatur auf - 15°C steigen läßt. Bei dieser Temperatur setzt man dem Reaktionsgemisch 2,41 Wasser zu und rührt es 10 Minuten weiter. Nachdem sich das Reaktionsgemisch in zwei Schichten getrennt hat, trennt man die organische Schicht rasch ab und trägt sie in ein kräftig gerührtes Gemisch von 1 1 Wasser und 500 g Eis ein. Nach Zugabe einer Lösung von 120 g Natriumbicarbonat in 1 1 Wasser wird das Gemisch 3 Stunden weitergerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 250 ccm wasserfreiem Äthanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung fällt kristallines Vitamin-A-Acetat vom Schmelzpunkt 61'C in einer Ausbeute von 82 °/o aus. Beispiel 2 50g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden bei Raumtemperatur in 125 ccm n-Hexan gelöst. Der Lösung werden 0,9 g Natriummethylat zugesetzt, Hierauf werden allmählich im Verlaufe von 25 Minuten 42,8 g Isopropenylacetat zugesetzt. Sofort nach Beginn der Zugabe des Isopropenylacetats steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 46°C. Das Reaktionsgemisch wird unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 50°C 30 Minuten weitergerührt. Das bei der Reaktion entstandene Aceton wird in Form eines azeotropen Gemisches mit n-Hexan abdestilliert. Der Rückstand wird zwecks Entfernung des Natriummethylats mit Wasser gut gewaschen und die verbleibende organische Lösung erneut destilliert, um das restliche n-Hexan zu entfernen. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,81 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 3 100 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden in 200 ccm Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 1,78 g Natriummethylat wird die Lösung auf -1 ° C abgekühlt. Während das Reaktionsgemisch gerührt und auf einer Temperatur von -1 bis -}- 1 ° C gehalten wird, werden im Verlaufe von 18 Minuten 66 g Isopropenylacetat zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei -1 bis + 1 ° C 1a/3 Stunden weitergerührt. Das bei der Reaktion entstandene Aceton und das Methylenchlorid werden abdestilliert. Der Rückstand wird zwecks Entfernung des Natriummethylats gründlich mit Wasser gewaschen, worauf die verbleibende organische Lösung erneut destilliert wird, um das restliche Methylenchlorid zu entfernen. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,84 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 4 50 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) und 0,66 g Natriumamid werden mit 100 ccm Methylenchlorid kräftig gerührt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 10° C werden im Verlaufe von 9 Minuten unter Rühren 33 g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 45°C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Minuten ohne äußere Kühlung weitergerührt. Das bei der Reaktion gebildete Aceton und das Methylenchlorid werden abdestilliert, worauf der Rückstand zwecks Entfernung des Natriumamids mit Wasser gründlich gewaschen wird und die letzten Spuren des Methylenchlorids abdestilhert werden. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl -9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit 1,93 Acetylgruppen pro Mol des Diols.
  • Beispiel 5 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden in 700 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 2,16g Natriummethylat zugesetzt werden. Dem Reaktionsgemisch werden unter Rühren, anfänglich bei Raumtemperatur, im Verlaufe von 35 Minuten 168g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 46°C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Minuten ohne äußere Kühlung weitergerührt. Man destilliert das Aceton und das Methylenchlorid ab und wäscht das Natriummethylat aus. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl- 9 - [2,6,6 - trimethylcy clohexen - (1) - y1- (1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit 1,96 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 6 50 g 3,7-Dimethyl-9-L2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) und 3,8g Natriumphenylat werden unter kräftigem Rühren in 100 ccm Methylenchlorid eingetragen. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 10°C werden im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren langsam 33 g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches bis zum Ende der Zugabe auf 49'C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann ohne äußeres Kühlen 20 Minuten weitergerührt. Man destilliert das Aceton und das Methylenchlorid ab und entfernt das Natriumphenylat durch Waschen mit Wasser. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9--2,6,6-trimethylcycloliexen-(1)-yl-(1) ]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,77 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 7 50 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden in 100 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 4,3 g Calciumdi-(äthylat) zugesetzt werden. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 10°C werden unter kräftigem Rühren im Verlaufe von 8 Minuten 33 g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 26°C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann ohne äußeres Kühlen 52 Minuten weitergerührt. Man destilliert das bei der Reaktion gebildete Aceton und das Lösungsmittel ab und wäscht das Calciumdiäthylat mit Wasser aus. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Diinethyl-9- 2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1);-iionatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,16 Acetvlgruppen pro 11o1 des Diols. Beispiel 8 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcycloliexen-(1)-yl-(1)1-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden in 700 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 7,7 g tertiäres Natriumbutylat zugesetzt werden. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf -10°C werden unter kräftigem Rühren im Verlaufe von 26 Minuten 168 g Isopropenylacetat zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen -10 und - 5'C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer unter -5°C liegenden Temperatur 10 Minuten weitergerührt. Man destilliert das Aceton und das Methylenchlorid ab und wäscht das tertiäre Natriumbutylat mit Wasser aus. Der Rückstand enthält hauptsächlich 1,6-Diacetoxy-3,7-dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7).
  • Beispiel 9 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden in 700 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 4,3 g Natriumäthylat zugesetzt werden. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf -10°C werden im Verlaufe von 30 Minuten 168 g Isopropenylacetat zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 3°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlung bei einer Temperatur unterhalb 3°C 40 Minuten weitergerührt. Es enthält in gelöster Form acetyliertes 3,7-Dimethyl-9- [2,6,6-trimethylcyclohexen- (1) -y1- (1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,69 Acetylgruppen pro Mol des Diols und außerdem das bei der Reaktion als Nebenprodukt gebildete Aceton und Rückstände aus dem verwendeten Natriumäthylat. Beispiel 10 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) werden in 700 ccm Chloroform gelöst, worauf der Lösung 2,1 g Natriummethylat zugesetzt werden. Anschließend werden unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten 133,6 g Isopropenylacetat zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei -10°C gehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei -10°C noch 20 Minuten weitergerührt. Das gebildete Aceton und das Chloroform werden abdestilliert. Das Natriummethylat wird mit Wasser ausgewaschen. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,69 Acetylgruppen pro Mol des Diols.
  • Die gemäß den Beispielen 2 bis 10 erhaltenen Acetylierungsprodukte des 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diols-(1,6) können in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise oder auch nach anderen bekannten Methoden in Vitamin-A-Acetat übergeführt werden.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Acetat, bei welchem man 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Gemisches, ferner in Gegenwart basischer Katalysatoren acetyliert und das erhaltene Acetylierungsprodukt in an sich bekannter Weise, z. B. mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure, behandelt, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylierung mittels Isopropenylacetat durchgeführt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Isopropenylacetat im Verhältnis von etwa 1,75 bis 2,6 Mol je Mol des Ausgangsdiols verwendet wird.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetylierung in Gegenwart eines inerten, halogenierten Kohlenwasserstoffes mit einem Dipolmoment von etwa 1,1 # 10-1e bis etwa 1,8 - 10-18 elektrostatische Einheiten mal cm, wie Methylenchlorid, als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als basisches Kondensationsmittel ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer Ammonosäure oder einer organischen Hydrososäure mit einer. Dissoziationskonstanten von etwa 10-1° bis etwa 10-4°, wie Natriumamid, Natriummethylat oder Natriumäthylat, verwendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 818 941, 839 495; schweizerische Patentschrift Nr. 255 253; P. Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 12.Auflage, 1954, S. 87, 88.
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