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Verfahren zur Herstellung von Vitamin -A-Acetat Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Acetat, bei welchem 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]
-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mittels Isopropenylacetat acetyliert und das erhaltene
Acetylierungsprodukt in an sich bekannter Weise in Vitamin-A-Acetat übergeführt
wird.
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Die Acetylierung mit Isopropenylacetat wird zweckmäßigerweise in einem
inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
durchgeführt.
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Als inertes organisches Lösungsmittel kann man z. B. einen Kohlenwasserstoff,
insbesondere n-Hexan und Benzol, oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff verwenden.
Es ist zweckmäßig, einen solchen halogenierten Kohlenwasserstoff zu verwenden, der
ein Dipolmoment von etwa 1,1 - 10-18 bis 1,8 - 10-18 elektrostatische Einheiten
mal cm aufweist, z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthylen oder Chlorbenzol.
Vorteilhafterweise verwendet man Methylenchlorid.
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Als basisches Kondensationsmittel verwendet man zweckmäßigerweise
mindestens ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer schwachen Säure, insbesondere einer
Ammonosäure oder einer organischen Hydroxosäure, die eine Dissoziationskonstante
Kg von etwa 10-1° bis 10-4o aufweist (d. h. eine Ammonosäure oder eine organische
Hydroxosäure, die mindestens so sauer wie Ammoniak, jedoch nicht saurer als Phenol
ist) und deren Anion mit Isopropenylacetat und 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
nicht reagiert. Man kann auch ein Gemisch der vorstehend näher bezeichneten basischen
Kondensationsmittel verwenden. Das Kation kann z. B. Natrium, Kalium, Lithium, Calcium,
Magnesium oder Strontium sein. Anwendbare Ammonosäuren und organische Hydroxosäuren
sind z. B. von M o r t o n in Chemical Reviews, Bd. 35, 1944, S. 1, und in der Tabelle
5 auf S. 14 aufgezählt worden. Als Vertreter dieser Gruppe von schwachen Säuren
können Ammoniak, die niederen Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, tertiäres
Butanol und Phenol angeführt werden. Es können somit z. B. die nachstehend aufgezählten
Salze als basische Kondensationsmittel verwendet werden: Natriummethylat, Natriumäthylat,
Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumäthylat, Calciumdiäthylat, tertiäres Natriumbutylat,
Natriumphenylat und Calciumdiphenylat. Als basische Kondensationsmittel eignen sich
Natriummethylat, N atriumamid und Natriumäthylat besonders gut. Das basische Kondensationsmittel
wird vorteilhafterweise in einer Menge von etwa 0,02 bis 0,5 Mol, vorzugsweise von
etwa 0,03 bis 0,1 Mol, je Mol 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen -(1)-y1-(1)
]-nonatrien - (2,4,7) -diol-(1,6) angewendet.
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Die Acetylierung des Ausgangsdiols wird vorteilhafterweise wie folgt
durchgeführt: Das 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
wird in einer geeigneten Menge eines der vorstehend genannten inerten Lösungsmittel
(die Menge des Lösungsmittels stellt keinen kritischen Faktor dar) gelöst, worauf
der Lösung das basische Kondensationsmittel und dann das Isopropenylacetat unter
kräftigem Rühren des Reaktionsgemisches zugesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
bei einer zwischen etwa - 20'C
und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches
liegenden Temperatur, vorzugsweise bei etwa - 10 bis 0° C, ausgeführt. Die Acetylierungsreaktion
verläuft auch dann in befriedigender Weise, wenn das als Nebenprodukt entstehende
Aceton nicht entfernt wird. Auch für die >;Überführung des Acetylierungsproduktes
in Vitamin-A-Acetat ist es nicht erforderlich, das Aceton zu entfernen. Auch das
basische Kondensationsmittel braucht vor der Umwandlung des Acetylierungsproduktes
in Vitamin-A-Acetat nicht entfernt zu werden. Es ist deshalb unter Umständen vorteilhaft,
die Acetylierungsreaktion bei niedriger Temperatur, z. B. bei etwa - 10 bis - 5'C,
durchzuführen und das gekühlte Reaktionsgemisch direkt für die folgende Reaktionsstufe,
d. h. die bekannte Umwandlung des Acetylierungsproduktes in Vitamin-A-Acetat, die
zweckmäßigerweise bei tiefer Temperatur durchgeführt wird, zu verwenden. '.Ulan
kann die Acetylierung auch ohne äußere Kühlung des Reaktionsgemisches
durchführen
und nach erfolgter Acetylierung (gegebenenfalls nach Entfernung des als Nebenprodukt
gebildeten Acetons) das Reaktionsgemisch auf die für die nachfolgende Überführung
des Acetylierungsproduktes in Vitamin-A-Acetat erforderliche tiefe Temperatur abkühlen.
Die Acetylierung ist eine exotherme Reaktion, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches,
j e nach der Art und Menge des verwendeten inerten Lösungsmittels, sehr bald nach
Beginn der Zugabe des Isopropenylacetats die Rückflußtemperatur des Gemisches erreichen
kann, sofern nicht gekühlt wird.
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Das Isopropenylacetat wird zweckmäßigerweise in einer Menge von mindestens
1 Mol je Mol des 3,7-Dimethyl-9--2,6,6 - tr imethylcy clohexen - (1) - y1 - (1)]
- nonatrien-(2,4,7)-diols-(1,6) verwendet. Besonders günstige Resultate werden erzielt,
wenn auf 1 Mol 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethy lcyclohexen-(1)-yl-(1) ]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
etwa 1,75 bis 2,6 Mol, vorzugsweise 1,75 bis 2,2 Mol Isopropenylacetat verwendet
werden.
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Die Acetylierung von 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mittels Acetylchlorid bzw. Essigsäureanhydrid ist aus der USA.-Patentschrift 2 610
208 bzw. aus der deutschen Patentschrift 839 495 und aus Journal of the American
Chemical Society, Bd. 76, 1954, S. 5731, bekannt. Beide Verfahren erfordern Reaktionszeiten
von über 15 Stunden und zur Erzielung von brauchbaren Ausbeuten erhebliche Mengen
an Pyridin, dessen Entfernung und Wiedergewinnung umständlich und kostenverursachend
sind. Die bei Verwendung von -Acetylchlorid während der Umsetzung entstehende Salzsäure
wirkt auf die Apparaturen stark korrodierend. Im Gegensatz dazu dauert die Reaktion
beim erfindungsgemäßen Verfahren nur etwa eine Stunde, es entsteht keine Salzsäure,
und die umständliche Entfernung des Pyridins fällt weg; die Verfahrensmaßnahmen
sind deshalb vereinfacht, und das Vitamin-A-Acetat fällt direkt in reiner kristallisierter
Form in hoher Ausbeute aus dem Reaktionsgemisch aus.
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In den nun folgenden Beispielen wird gezeigt, wie sich das erfindungsgemäße
Verfahren praktisch durchführen läßt. Beispiel 1 Einem kräftig gerührten Gemisch
von 242g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen- (1) -y1- (1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
und 500 ccm Methylenchlorid werden bei - 10°C 2,1 g Natriummethylat zugesetzt. Unter
Aufrechterhaltung einer Temperatur von -10°C und fortgesetztem Rühren wird tropfenweise
eine Lösung von 130,5 g Isopropenylacetat in 200 ccm Methylenchlorid im Verlaufe
einer halben Stunde zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Isopropenylacetats wird
das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten auf -10°C gehalten und gerührt, um eine
möglichst vollständige Acetylierung zu erzielen. Für Analysenzwecke wird dem Reaktionsgemisch
eine Probe von 1 Volumprozent entnommen. Die Analysenergebnisse zeigen, daß pro
Mol 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
1,60 Acetylgruppen vorhanden sind. Das Acetylierungsprodukt besteht somit aus einem
Gemisch von 1-Acetoxy-6-hydroxy-3,7- dimethyl-9- [2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)
und 1,6-Diacetoxy-3,7-dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-y l-(1)]-nonatrien-(2,4,7).
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Das Reaktionsgemisch wird nun mit Methylenchlorid auf insgesamt 1,41
verdünnt und auf -25°C abgekühlt. Unter Rühren «-erden 310 ccm von auf -25'C gekühlter
konzentrierter wäßriger Bromwasserstoffsäure (mit einem 1113r-Gehalt von 48 Gewichtsprozent)
rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Minuten weitergerührt, wobei man dessen
Temperatur auf - 15°C steigen läßt. Bei dieser Temperatur setzt man dem Reaktionsgemisch
2,41 Wasser zu und rührt es 10 Minuten weiter. Nachdem sich das Reaktionsgemisch
in zwei Schichten getrennt hat, trennt man die organische Schicht rasch ab und trägt
sie in ein kräftig gerührtes Gemisch von 1 1 Wasser und 500 g Eis ein. Nach Zugabe
einer Lösung von 120 g Natriumbicarbonat in 1 1 Wasser wird das Gemisch 3 Stunden
weitergerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 250 ccm wasserfreiem
Äthanol gelöst. Beim Abkühlen der Lösung fällt kristallines Vitamin-A-Acetat vom
Schmelzpunkt 61'C in einer Ausbeute von 82 °/o aus. Beispiel 2 50g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden bei Raumtemperatur in 125 ccm n-Hexan gelöst. Der Lösung werden 0,9 g Natriummethylat
zugesetzt, Hierauf werden allmählich im Verlaufe von 25 Minuten 42,8 g Isopropenylacetat
zugesetzt. Sofort nach Beginn der Zugabe des Isopropenylacetats steigt die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf 46°C. Das Reaktionsgemisch wird unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von 50°C 30 Minuten weitergerührt. Das bei der Reaktion entstandene
Aceton wird in Form eines azeotropen Gemisches mit n-Hexan abdestilliert. Der Rückstand
wird zwecks Entfernung des Natriummethylats mit Wasser gut gewaschen und die verbleibende
organische Lösung erneut destilliert, um das restliche n-Hexan zu entfernen. Der
Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit einem Gehalt von 1,81 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 3 100 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden in 200 ccm Methylenchlorid gelöst. Nach Zugabe von 1,78 g Natriummethylat
wird die Lösung auf -1 ° C abgekühlt. Während das Reaktionsgemisch gerührt und auf
einer Temperatur von -1 bis -}- 1 ° C gehalten wird, werden im Verlaufe von 18 Minuten
66 g Isopropenylacetat zugesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei -1
bis + 1 ° C 1a/3 Stunden weitergerührt. Das bei der Reaktion entstandene Aceton
und das Methylenchlorid werden abdestilliert. Der Rückstand wird zwecks Entfernung
des Natriummethylats gründlich mit Wasser gewaschen, worauf die verbleibende organische
Lösung erneut destilliert wird, um das restliche Methylenchlorid zu entfernen. Der
Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit einem Gehalt von 1,84 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 4 50 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
und 0,66 g Natriumamid werden mit 100 ccm Methylenchlorid kräftig gerührt. Nach
Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 10° C werden im Verlaufe von 9 Minuten unter
Rühren 33 g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches
auf 45°C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Minuten ohne äußere Kühlung
weitergerührt. Das bei der Reaktion gebildete Aceton und das Methylenchlorid werden
abdestilliert, worauf der Rückstand zwecks Entfernung des Natriumamids mit Wasser
gründlich gewaschen wird und die letzten Spuren des Methylenchlorids abdestilhert
werden. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl
-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit 1,93 Acetylgruppen pro Mol des Diols.
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Beispiel 5 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden in 700 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 2,16g
Natriummethylat
zugesetzt werden. Dem Reaktionsgemisch werden unter Rühren, anfänglich bei Raumtemperatur,
im Verlaufe von 35 Minuten 168g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die Temperatur
des Reaktionsgemisches auf 46°C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Minuten
ohne äußere Kühlung weitergerührt. Man destilliert das Aceton und das Methylenchlorid
ab und wäscht das Natriummethylat aus. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes
3,7-Dimethyl- 9 - [2,6,6 - trimethylcy clohexen - (1) - y1- (1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit 1,96 Acetylgruppen pro Mol des Diols. Beispiel 6 50 g 3,7-Dimethyl-9-L2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
und 3,8g Natriumphenylat werden unter kräftigem Rühren in 100 ccm Methylenchlorid
eingetragen. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 10°C werden im Verlaufe von
10 Minuten unter Rühren langsam 33 g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die
Temperatur des Reaktionsgemisches bis zum Ende der Zugabe auf 49'C steigen läßt.
Das Reaktionsgemisch wird dann ohne äußeres Kühlen 20 Minuten weitergerührt. Man
destilliert das Aceton und das Methylenchlorid ab und entfernt das Natriumphenylat
durch Waschen mit Wasser. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9--2,6,6-trimethylcycloliexen-(1)-yl-(1)
]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6) mit einem Gehalt von 1,77 Acetylgruppen pro Mol des
Diols. Beispiel 7 50 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden in 100 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 4,3 g Calciumdi-(äthylat)
zugesetzt werden. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf 10°C werden unter kräftigem
Rühren im Verlaufe von 8 Minuten 33 g Isopropenylacetat zugesetzt, wobei man die
Temperatur des Reaktionsgemisches auf 26°C steigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird
dann ohne äußeres Kühlen 52 Minuten weitergerührt. Man destilliert das bei der Reaktion
gebildete Aceton und das Lösungsmittel ab und wäscht das Calciumdiäthylat mit Wasser
aus. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Diinethyl-9- 2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1);-iionatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit einem Gehalt von 1,16 Acetvlgruppen pro 11o1 des Diols. Beispiel 8 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcycloliexen-(1)-yl-(1)1-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden in 700 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 7,7 g tertiäres Natriumbutylat
zugesetzt werden. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf -10°C werden unter kräftigem
Rühren im Verlaufe von 26 Minuten 168 g Isopropenylacetat zugesetzt, während die
Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen -10 und - 5'C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch
wird dann bei einer unter -5°C liegenden Temperatur 10 Minuten weitergerührt. Man
destilliert das Aceton und das Methylenchlorid ab und wäscht das tertiäre Natriumbutylat
mit Wasser aus. Der Rückstand enthält hauptsächlich 1,6-Diacetoxy-3,7-dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7).
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Beispiel 9 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden in 700 ccm Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung 4,3 g Natriumäthylat
zugesetzt werden. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf -10°C werden im Verlaufe
von 30 Minuten 168 g Isopropenylacetat zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches
unter 3°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlung bei einer
Temperatur unterhalb 3°C 40 Minuten weitergerührt. Es enthält in gelöster Form acetyliertes
3,7-Dimethyl-9- [2,6,6-trimethylcyclohexen- (1) -y1- (1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit einem Gehalt von 1,69 Acetylgruppen pro Mol des Diols und außerdem das bei der
Reaktion als Nebenprodukt gebildete Aceton und Rückstände aus dem verwendeten Natriumäthylat.
Beispiel 10 242 g 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
werden in 700 ccm Chloroform gelöst, worauf der Lösung 2,1 g Natriummethylat zugesetzt
werden. Anschließend werden unter Rühren im Verlaufe von 30 Minuten 133,6 g Isopropenylacetat
zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei -10°C gehalten wird.
Hierauf wird das Reaktionsgemisch bei -10°C noch 20 Minuten weitergerührt. Das gebildete
Aceton und das Chloroform werden abdestilliert. Das Natriummethylat wird mit Wasser
ausgewaschen. Der Rückstand enthält hauptsächlich acetyliertes 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diol-(1,6)
mit einem Gehalt von 1,69 Acetylgruppen pro Mol des Diols.
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Die gemäß den Beispielen 2 bis 10 erhaltenen Acetylierungsprodukte
des 3,7-Dimethyl-9-[2,6,6-trimethylcyclohexen-(1)-yl-(1)]-nonatrien-(2,4,7)-diols-(1,6)
können in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise oder auch nach anderen bekannten
Methoden in Vitamin-A-Acetat übergeführt werden.