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Verfahren zur Herstellung von Pentaenen (Vitamin A und dessen Derivaten)
Die Erfindung betrifft eine Verbesserung der synthetischen Herstellung von Vitamin
A bzw. dessen Derivaten.
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Vitamin-A-Ester können nach dem in »Helvetica Chimica Acta« Bd. XXXII,
i9.19, S. 489ff., beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Bei diesem Verfahren
werden die letzten Stufen, das heißt die Allylumlagerung und Dehydratisierung, durch
Behandeln des i-acylierten i,6-Dioxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2,
4, 7) mit Pliosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin durchgeführt, wobei die Ausbeute
an Vitamin-A-Ester auf Grund der Ultraviolettabsorptionsmes.sung etwa 721/o des
theoretischen Wertes beträgt. Es wurde nun gefunden, daß sich wesentliche Verbesserungen
erzielen lassen, wenn die angeführten Reaktionen in der Weise geleitet werden, daß
man auf ein geeignetes Ausgangsmaterial, welches in einem halogenierten Kohlenwasserstoff
mit großem Dipolmoment gelöst ist, zunächst einen wässerigen Halogenwasserstoff,
insbesondere Bromwasserstoff oder konzentrierte Salzsäure, ohne Erwärmen einwirken
läßt und aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung von Wasser oder einer
basischen Verbindung Halogenwasserstoff abspaltet. Als Lösungsmittel eignen sich
dabei Chloroform, Dichloräthylen, Chlorbenzol u. a. Die Abspaltung des Halogenwasserstoffs
erfolgt zweckmäßig durch Verrühren -mit viel Wasser, doch
kommen
auch basische Mittel, wie gebrannter Kalk, Pyridin oder Collidin, in Frage. Als
Ausgangsmaterialien können neben dem i Acylderivät des obengenannten 1, 6-Dioxynonatriens
auch dessen andere Abkömmlinge verwendet werden, insbesondere das i-Alkoxyderivat,
wobei die beiden Verbindungen an .der sechsständigen Oxygruppe auch acyliert sein
können.
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Gegenstand des vorliegenden Patents ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von Pentaenen, bei welchem man eine Verbindung der Formel
in der R Acyl oder ein niederes Alkyl und R' Acyl oder Wasserstoff bedeuten, also
z. B. 1, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2,
4, 7), in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit großem Dipolmoment, z. B. Chloroform,
löst, mit einem wässerigen Halogenwasserstoff, z. B. Bromwasserstoff, ohne Erwärmen
umsetzt und aus der gebildeten Halogenverbindung durch Einwirkung von Wasser oder
einer basischen Substanz Halogenwasserstoff abspaltet. Die intermediär entstehende
Halogenverbindung zeigt im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 283 bis
284 m,u ; es dürfte ihr folgende Formel zukommen
Das als Ausgangsverbindung zu verwendende i-Acyloxy- bzw. i-Alkyloxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-(trimethylcyclohexenyl)-nonatrien
ist bekannt (vgl. bHelvetica ChimicaActa«, i. c.). Die als Ausgangsmaterialien ebenfalls
in Frage kommenden 1, 6-Diacyloxy- und i-Alkoxy-6-acyloxyverbindungen sind durch
Acylierung der i, 6-Dioxy- oder der i-Acyloxy-6-oxyverbindung bzw. der 1.Alkoxy-6-oxyverbindung
erhältlich.
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Das neue Verfahren liefert Vitamin A bzw. dessen Derivate in vorzüglicher
Ausbeute; so kann man z. B. bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure als Halogenierungsmittel
bei -io° und von Wasser als Abspaltungsmittel bei o° aus i, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl
- 6 -oxy -9-(trimethylcyclohexenyl)-nonatrien eine Ausbeute von 86% der Theorie
(Ultraviolettabsorptionsmessung) und von 65% der Theorie an kristallisiertem Vitamin-A-Ecetat
vom Schmelzpunkt 58 bis 59° erhalten. Von früher beschriebenen Verfahren. unterscheidet
es sich ferner vorteilhaft durch größere Einfachheit und Sicherheit. Beispiel i
5o Gewichtsteile i, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2,
4,7) werden in Zoo Rauanteilen Chloroform gelöst und auf -2o° gekühlt. Zoo Raumteile
Bromwasserstoffsäure 5o%ig von -io° werden zugefügt und das Ganze sofort bei -io°
4Minuten gerührt. Man gibt sofort 16oo Raumteile Wasser von o° zu und rührt bei
o° 3 Stunden. Zu Beginn dieser Operation fügt man 0,5 Gewichtsteile d, 1-x-Tocopherol
zu; dann wird vom Wasser abgetrennt. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit
5o Raumteilen einer 5%igenNatriumbicarbonatlösung und mit 5oRaumteilen Wasser gründlich
ausgerührt. Man gibt etwa 1 Raumteil Pyridin zu und dampft ein im Vakuum bei 5o°
Badtemperatur, am Schluß im Hochvakuum. Man erhält etwa 43 Gewichtsteile eines gelben
Öls vom nD i,6oo±o,oo5, welches gemäß der Ultraviolettabsorptionsmessung, einen
Gehalt an Vitamin-A-Acetat von 82 bis 87% aufweist. Durch Kristallisieren aus 5o
Raumteilen Alkohol bei -12° erhält man 3o bis 32 Gewichtsteile Vitamin- A-Acetatkristalle
vom Schmelzpunkt 57 bis 58o. Beispiel e 5o Gewichtsteile i-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-(2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2, 4, 7) werden in gleicher Weise
wie im Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält etwa 48 Gewichtsteile eines gelben Öls vom
n 'D' i,6oo ± 0,005 und etwa 8o bis 82% Vitamin-A-Acetatgehalt (Ultraviolettabsorptionsmessung).
Beispiel 3 5o Gewichtsteile i, 6-Diacetoxy-3, 7-dimethyl-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2,
4, 7) werden in 2o Raumteilen Chloroform gelöst und auf o° gekühlt. 3oo Raumteile
konzentrierte Salzsäure werden auf etwa -3° gekühlt und unter
kräftigem
Rühren zugegeben. Nach 4minutigem Rühren bei etwa o° wird mit 40o Raumteilen Eiswasser
kurz gerührt, die Chloroformlösung rasch abgetrennt und bei 20° mit 40o Raumteilen
Wasser 24 Stunden kräftig gerührt. Zu Beginn dieser Operation fügt man o,5 Gewichtsteile
d,1-a-Tocopherol zu. Man trennt ab, wäscht die Chloroformlösung mit 2o Raumteilen
einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gründlich aus, trennt ab, fügt i Raumteil Pyridin
und wieder o,5 Gewichtsteile d, l-a-Tocopherol zu und dampft im Vakuum ein. Zum
Schluß wird im Hochvakuum bei 40° zur Gewichtskonstanz erwärmt. Man erhält etwa
43 Gewichtsteile eines gelben Öls vom n 'D' 1,60o ± 0,005 und einem Gehalt an Vitamin-A-Acetat
von 7o bis 78% (Ultraviolettabsorptionsmessung). Beispiel 4 5o Gewichtsteile i-Acetoxy-3,
7-dimethyl-6-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2, 4, 7)
werden wie im Beispiel 3 behandelt. Man erhält etwa 48Gewichtsteile eines gelben
Öls vom nD 1,60o±0,005 und einem Gehalt an Vitamin-A-Acetat von 78 bis 82% (Ultraviolettabsorptionsmessung).
Beispiel 5o Gewichtsteile i-Methoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2,
4, 7) werden in gleicher Weise wie im Beispiel i umgesetzt. Man erhält etwa 45 Gewichtsteile
eines Öls mit einem Gehalt an Vitamin-A-Methyläther von 470/0 (Ultraviolettabsorptionsmessung).
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Der erhaltene Vitamin-A-Methlyläther kann nach einmaliger chrotnatographischer
Reinigung aus einer Lösung in Petroläther kristallisiert erhalten werden. lieispie16
5o Gewichtsteile i-Acetoxy-3, 7@dimethyl-6-oxy-9-(2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nona.trien-(2,
:4, 7) werden in ioo Raumteilen Chloroform gelöst und auf o° gekühlt; man fügt Zoo
Raumteile konzentrierte Salzsäure von o° zu und rührt kräftig 3 Minuten. Dann wird
die Chloroformlösung abgetrennt. (Nach Isolierung zeigt die entstandene 13alogenverbindung
im Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 283 bis 284 m,u, E=20,000, und enthält 1
liol Chlor.) Die Chloroformlösung wird sofort mit i so Raumteilen Pyridin versetzt
und 30 Minuten auf 95° erhitzt.. Dann wird abgekühlt, mit 30o Raumteilen
Petroläther und 5o Raumteilen Wasser versetzt und ausgerührt. Die wässerige Phase
wird abgetrennt und die Chloroformlösung nochmals mit 5o Raumteilen Wasser und anschließend
mit ioo Raumteilen einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Alle wässerigen
Phasenwerden nacheinander mit jeiooRaumteilen Petroläth er ausgerührt. Die vereinigten
Petroläther-Chloroformlösungen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
bei 6o° eingedampft. Man erhält 43 bis 44 Gewichtsteile eines Vitamin-A-Konzentrates
in Form eines viskosen, gelben Öls von n 'D' - 1,603 bis 1,6o6, das beim Stehenlassen
allmählich kristallisiert. Die Ultraviolettabsorptionsmessung zeigt einen Gehalt
von 88 bis 90% Vitamin-A-Acetat. Beispiel Eine Lösung von i Gewichtsteil i-Acetoxy-3,
7-dimethyl-6-oxy-9-(2',6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2, 4, 7) in
3 Gewichtsteilen Chloroform wird bei o° mit 8,5 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure
(d = 1,6) 3 bis 7 Minuten stark gerührt. Man trennt die beiden Schichten, trocknet
die Chloroformlös.ung kurz über Natriumsulfat, filtriert und rührt hierauf mit i
Gewichtsteil Calciumoxyd 2 Stunden unter Wasserkühlung, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur
in einer Stickstoffatmosphäre. Man filtriert sodann das Calciumoxyd ab, setzt dem
Filtrat 0,5 % d, 1-a-Tocopherol zu und rührt die Lösung nacheinander mit je 2 Gewichtsteilen
1,5 n-Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen
über Natriumsulfat dampft man im Vakuum bei 5o bis 6o° ein unter nochmaliger Zugabe
von 0,5% d, 1-a-Tocopherol. Es wird in 95,5%iger Ausbeute ein Konzentrat mit einem
Vitamin-A-Acetatgehalt von 78% erhalten. Durch Kristallisieren aus Alkohol können
6o bis 70% des Produktes in Kristallen vom Schmelzpunkt 45 bis 50° gewonnen werden.
Beispiel 8 Eine Lösung von i Gewichtsteil i-Palmitoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-(2',
6', 6'-trimethylcyclohexen-(i')-yl)-nonatrien-(2, 4, 7) in 5,2 Gewichtsteilen Chloroform
wird mit 7,2 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure (d = 1,6) bei o° 3 bis 7 Minuten
stark gerührt. Man trennt die beiden Schichten, trocknet die Chloroformlösung kurz
über Natriumsulfat, filtriert und rührt hierauf mit i Gewichtsteil Calciumoxyd 2
Stunden unter Wasserkühlung, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre.
Man filtriert sodann vom Calciumoxyd ab, setzt dem Filtrat 0,5% d, 1-a-Tocopherol
.zu und rührt die Lösung nacheinander mit je 2 Gewichtsteilen 1,5 n-Salzsäure, gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat dampft
man im Vakuum bei 5o bis 6o° ein unter nochmaliger Zugabe von o,50/0 d,1-a-Tocopherol.
Es wird in 95%i,ger Ausbeute ein Konzentrat mit einem Vitamin-A-Palmitatgehalt von
68 bis 75% erhalten.