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Verfahren zur Herstellung des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methylhexadien-(2,
4)-aldehyds-(1) Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des bisher
unbekannten 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyds-(i)
(ß-C1, -Aldehyd). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den 4-[2', 6',
6'-TrimethylcycIohexen-(i') - y 1] - 2 -methylbuten-(2) - aldehyd-(i) (ß-C14 Aldehyd)
in an sich bekannter Weise acetalisiert, das entstandene 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen
- (i') - yl] - 2 - methylbuten - (2) - acetal - (i) (ß-C14-Acetal) in Gegenwart
eines sauren Kondensationsmittels in bekannter Weise mit einem Vinyläther kondensiert
und das erhaltene 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i')-yl]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-acetal-(i)
(ß-C" Ätheracetal) in an sich bekannter Weise mit Säure unter gleichzeitiger Abspaltung
von Alkohol an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 hydrolysiert.
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In den USA.-Patentschriften 2 586 305 und 2 615 92?
werden
ähnliche von Ketonen der Vitamin-A-Reihe ausgehende Verfahren beschrieben. Im Gegensatz
zum vorliegenden Verfahren verläuft dort die Reaktion sehr uneinheitlich. In sorgfältigen
Untersuchungen wurde festgestellt, daß die durch Kondensation der Ausgangsketale
mit Vinyläther gebildeten Ätheracetale sehr leicht mit dem noch vorhandenen Vinyläther
unter Bildung von Di- und Polyätheracetalen weiterreagieren.
Gemäß
Spalte 5, Zeilen 53 bis 6i, der erstgenannten Patentschrift wird zwar versucht,
die Nebenreaktionen durch Einsetzen eines mehrfachen Überschusses an Ausgangsketal
zu vermeiden. Wie nun gefunden wurde, führt das vorbekannte Verfahren trotz dieser.
Vorsichtsmaßnahmen neben dem erwünschten Ätheracetal zu wesentlichen Anteilen an
unerwünschten Polyätheracetalen. Zudem enthält das Reaktionsprodukt eine große Menge
an unverändertem Ausgangsketal. Die schwierige und verlustreiche Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches führt nur zu unbedeutenden Mengen an Vitamin-A-Aldehyd.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der erfindungsgemäßen
Umsetzung der a, ß-ungesättigten Acetale keine nennenswerten Mengen an höheren Kondensationsprodukten
entstehen. Bei tiefer Temperatur gelangt man sogar ausschließlich zum gewünschten
Ätheracetal, ohne daß dabei der eine oder andere Reaktionspartner im Überschuß verwendet
werden müßte. Damit kann auf die Abtrennung von nicht umgesetztem Ausgangsstoff
und auf eine verlustreiche Fraktionierung des Reaktionsproduktes verzichtet werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann daher auch eine Ausbeute von etwa 65 °/a
der Theorie erzielt werden. _ Der ß-C" Aldehyd ist ein wertvolles Zwischenprodukt
für die Synthese von physiologisch wirksamen Polyenverbindungen. So kann man aus
dem ß-Cls-Aldehyd den entsprechenden ß-C"-Aldehyd herstellen und daraus in bekannter
Weise ß-Carotin synthetisieren (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 570, 1950,
S. 54, und Bd. 571, 1951, S. 75)-Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
besteht in der an sich bekannten Acetalisierung des ß-C14 Aldehyds. Man acetalisiert
beispielsweise mittels eines Orthocarbonsäureesters in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels,
wie Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat, Phosphorsäure
oder p-Toluolsulfonsäure. Hierzu eignen sich besonders die Orthocarbonsäureester
niedermolekularer aliphatischer Carbonsäuren mit niedermolekularen aliphatischen
Alkoholen, vorzugsweise der Orthoameisensäuremethyl-, -äthyl- oder -n-butylester.
Die erhaltenen Acetale des ß-C" Aldehyds sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum
über 225 mY keine Absorptionsmaxima aufweisen. Für die Weiterverarbeitung ist eine
besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
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In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das ß-C" Acetal in bekannter
Weise mit einem Vinyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels zum ß-C"
Ätheracetal kondensiert. Als Kondensationsmittel eignen sich Bortrifluoridätherat,
Zinkchlorid, Titantetrachlorid, Aluminiumtrichlorid, Ferrichlorid oder Zinntetrachlorid.
Man verwendet zweckmäßigerweise den Vinyläther des gleichen Alkohols, mit dem der
ß-C14 Aldehyd acetalisiert wurde, z. B. den Methylvinyläther, den Äthylvinyläther
oder n-Butylvinyläther. Die Kondensation erfolgt bei einer möglichst tiefen Reaktionstemperatur;
dadurch kann man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation und weitere Kondensation
des gebildeten ß-C" Ätheracetals mit Vinyläther, vermeiden. Die günstigste Reaktionstemperatur
liegt je nach der Wahl des Kondensationsmittels und des zur Kondensation ausgewählten
ß-C14 Acetals und Vinyläthers zwischen 25 und 6o°. Bei der bevorzugten Ausführungsform
läßt man etwa molare Mengen an ß-C14 Acetal und Vinyläther bei 25 bis 50° in Gegenwart
von Zinkchlorid aufeinander einwirken. Man erhält so weitgehend reine ß-C1,Ätheracetale
in beinahe quantitativer Ausbeute. Sie sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum
über 225 mu keine Absorptionsmaxima aufweisen. 'Für die weitere Verarbeitung ist
eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
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Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß
man die ß-C" Ätheracetale in an sich bekannter Weise in saurer Lösung hydrolysiert;
diese Umsetzung kann mit Vorteil, z. B. durch Erwärmen auf etwa ioo°, so geleitet
werden, daß unter gleichzeitiger Abspaltung von Alkohol an den Kohlenstoffatomen
2 und 3 der ß-C" Aldehyd gebildet wird. Diese Reaktionsstufe kann zweckmäßigerweise
in Gegenwart wasserlöslicher, nicht flüchtiger organischer oder anorganischer Säuren,
wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure
oder sauer reagierender, wasserlöslicher Salze, wie Zinkchlorid und. Natriumbisulfat,
durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird vorzugsweise Sauerstoff ausgeschlossen
und der gebildete Alkohol fortlaufend aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Man
kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, zugeben, um eine homogene
Mischung zu erhalten. Vorzugsweise wird das ß-C" Ätheracetal mit verdünnter Phosphorsäure
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder mit Essigsäure unter
Zusatz eines Alkaliacetats und etwas Wasser auf etwa ioo° erwärmt. Beim Verdünnen
des Reaktionsproduktes mit Wasser fällt der kristalline ß-Cls-Aldehyd aus, der durch
Umkristallisieren, z. B. aus Methylalkohol oder Petroläther, gereinigt werden kann.
Zur Vermeidung von Substanzverlusten durch Polymerisation und Zersetzung empfiehlt
es sich, während des gesamten Verfahrens Temperaturen über i2o° zu vermeiden und
insbesondere die Zwischenprodukte, nämlich das ß-C14 Acetal und das ß-C" Ätheracetal,
undestilliert weiterzuverarbeiten.
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Der bisher unbekannte ß-C"s Aldehyd, der ein stark ausgeprägtes Kristallisationsvermögen
besitzt, schmilzt bei 78 bis 79°. Ultraviolettabsorptionsmaxima: 284 mA, s = 3o
6oo (in reineni Alkohol) bzw. 275 mcc, a = 31750 (in Petroläther). - Das
Semicarbazon, farblose Blättchen aus Methanol, schmilzt bei 211 bis 212° (in evakuierter
Kapillare). Das 2, 4-Dinitrophenylhydrazon, rote Blättchen aus einem .Gemisch von
Methylenchlorid und Methanol, schmilzt bei Zoo bis 2o1° (in evakuierter Kapillare).
Beispiel i ß-C14 Acetal Eine Mischung aus 2o6 Gewichtsteilen des 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-
(i') -yl] - 2 -methylbuten - (2) - aldehyds-(1) und 193 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester
wird
mit einer warmen Lösung von 3,6 Gewichtsteilen Ammoniumnitrat in 7o Raumteilen absolutem
Alkohol versetzt und mindestens 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann setzt man dem Reaktionsgemisch Äther zu, schüttelt die Ätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung
und trocknet die Ätherlösung schließlich über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung
wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 257 Gewichtsteile des 4-[2',
6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-diäthylacetals-(i) vom Kp.o,4
= ioo°; n' ° 1,4773. ß-C16 Ätheracetal 28o Gewichtsteile des 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-
(i') -y1] -2-methylbuten- (z) -diäthylacetals- (i) und i Gewichtsteil wasserfreies
Zinkchlorid werden unter Rühren auf 40° erwärmt und allmählich mit 76 Gewichtsteilen
Äthylvinyläther versetzt. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt, daß
die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 45° liegt. Man rührt das Gemisch noch i
Stunde bei 45°, nimmt dann in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge
und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand
im Hochvakuum destilliert. Man erhält 32o Gewichtsteile des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]
-4-methylhexen- (4) -äthoxy- (3) -diäthylacetals- (i) vom Kp.ml = 127 bis
i29°; WD = 1,4705.-ß-C1,-Aldehyd Eine Mischung aus 5oo Gewichtsteilen des 6-[2',
6', 6'-Trimethylcyclohexen - (i') - y1] - 4 - methylhexen - (4)-äthoxy-(3)-diäthylacetals-(i),
4000 Raumteilen Dioxan, i2oo Raumteilen Wasser und 18o Raumteilen 87°/oiger Phosphorsäure
wird in Gegenwart einer Spur Hydrochinon. als Antioxydationsmittel in einer Stickstoffatmosphäre
8 Stunden auf etwa ioo° erhitzt. Dabei destillieren etwa i2oo bis i5oo Raumteile
einer Dioxan-Wasser-Alkohol-Mischung ab. Durch langsames Zufügen einer Dioxan-Wasser-Mischung
(4: i) wird das Volumen der Reaktionslösung konstant gehalten. Hierauf wird das
Gemisch auf etwa 6ooo Gewichtsteile Eis gegossen, mit festem Natriumbicarbonat schwach
alkalisch gemacht, der ausgeschiedene kristalline 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyciohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2,
4)-aldehyd-(i) abgesaugt, mit wenig Wasser nachgewaschen und aus Methylalkohol umkristallisiert.
Man erhält 25o Gewichtsteile kristallisierten 6 - [2', 6', 6'- Trimethylcyclohexen
- (i') - yl]-4-methylhexadien-(2,4)-aldehyd-(i). Schmelzpunkt 78 bis 79°. Beispiel
2 2o6 Gewichtsteile des 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-aldehyds-(i)
werden wie im Beispiel i mit Orthoameisensäureäthylester acetalisiert. Nach dem
Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand im Vakuum von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester
sowie von entstandenem Ameisensäureäthylester befreit. Ohne weitere Reinigung wird
das rohe Acetal mit o,5 Raumteilen Bortrifluoridätherat versetzt, und bei 4o bis
45° werden allmählich 96 Raumteile Äthylvinyläther zugegeben. Die Mischung wird
i Stunde bei 4o bis 45° weitergerührt, dann mit 29oo Raumteilen Dioxan, 85o Raumteilen
Wasser und z25 Raumteilen 87°/oiger Phosphorsäure versetzt und in Gegenwart einer
Spur Hydrochinon 8 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf etwa ioo° erhitzt.
Dabei destillieren etwa 85o bis iooo Raumteile einer Dioxan-Wasser-Alkohol-Mischung
ab. Durch langsames Zufügen einer Dioxan-Wasser-Mischung (4: i) wird das Volumen
der Reaktionslösung konstant gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 400o
Gewichtsteile Eiswasser gegossen, mit 2ooo Raumteilen Äther extrahiert, die Ätherlösung
mit Nätriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Petroläther kristallisiert.
Man erhält den 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyd-(i)
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 78 bis 79°.
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Beispiel 3 Eine Mischung aus 104 Gewichtsteilen des 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-aldehyds-(i),
77 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester und 32 Raumteilen absolutem Äthanol
wird mit o,6 Raumteilen einer i%igen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung versetzt
und 15 Stunden bei 2o bis 30° gerührt. Dann fügt man 6 Raumteile Pyridin zu und
gießt die Mischung auf ein Gemisch aus 7o Gewichtsteilen 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung
und 7o Gewichtsteilen Eis. Man rührt die Lösung 2o Minuten und trennt dann die untere
wäßrige Schicht ab. Die obere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung der leichtflüchtigen
Nebenprodukte im Vakuum eingeengt. Der Rückstand besteht aus etwa 13o Gewichtsteilen
des 4-[2', 6',6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(2)-diäthylacetals-(i),
np = 1,478, Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit Vinyläthyläther kondensiert.
Zu diesem Zweck erwärmt man das Gemisch unter Rühren auf 30°, versetzt es mit o,6
Raumteilen einer io°/oigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester, läßt
dann innerhalb von 4 Stunden gleichzeitig einerseits 52 Raumteile Vinyläthyläther
und andererseits io Raumteile einer io°/oigen Zinkchlorid-Essigsäureäthylester-Lösung
zulaufen und hält die Reaktionstemperatur dabei auf 3o bis 35°. Anschließend rührt
man die Lösung noch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung des 6-[2',
6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4 - methylhexen - (4) - äthoxy - (3) - diäthylacetals
- (i), nö = 1,473 wird zwecks Verseifung und Abspaltung von Alkohol zu einer Mischung
-von
350 Raumteilen Eisessig, 35 Gewichtsteilen Natriumacetat und 22 Teilen
Wasser zugefügt und unter Rühren 3 Stunden auf 95° erwärmt. Anschließend kühlt man
das Gemisch auf 3o bis 40° ab und gießt es unter Rühren auf eine Mischung aus 35o
Gewichtsteilen Eis und 35o Teilen Wasser. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Reaktionsprodukt
aus. Man saugt es ab, wäscht es mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und kristallisiert
den feuchten Aldehyd aus etwa 130 Raumteilen
| Methanol um. Nach dem Trocknen bei 40° erhält |
| man etwa 75 Gewichtsteile 6-[2', 6', 6'-Trimethyl- |
| cyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyd-(i) |
| vom Schmelzpunkt 77 bis 78°. |