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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 4. Juni 1954 Bekanntgemacht am 30. Mai 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 8-[a', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyds-(i) (/J-C₁₉-Aldehyd). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man den 6-(Y, 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i/)-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyd- (1) (/8-C₁₆-Aldehyd) in an sich bekannter Weise acetalisiert, das entstandene 6-[Y, 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien - (2, 4) - acetal - (1) (ß- C₁₆-Acetal) in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels in bekannter Weise mit einem Propenyläther kondensiert und das erhaltene 8-[Y, 6', δ'-Trimethylcyclohexen-(1') - yl] - 2,6 - dimethyloktadien - (4, 6) - äther - (3) - acetal- (1) (/S-C₁₉-Atheracetal) in an sich bekannter Weise mit Säure unter Abspaltung von Alkohol aus der 2, 3-Stellung hydrolisiert.

Ausgehend von /J-C₁₆-Aldehyd führt das vorliegende Verfahren in etwa 73%iger Ausbeute zu kristallisiertem /3-C₁₉-Aldehyd. Dieses Verhalten ist um so überraschender, als aus den USA.-Patentschriften 2 586 305 und 2 615 922 ähnliche, von Ketalen der Vitamin-A-Reihe ausgehende Verfahren bekannt sind, nach welchen sich nur geringe, unabtrennbar bleibende Mengen an Vitamin-A-Aldehyd gewinnen lassen. In

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eingehenden Untersuchungen wurde festgestellt, daß z.B. im Verfahren der USA.-Patentschrift 2586305 die Reaktion des Ausgangsketals mit dem Vinyläther

." ^v einen völlig uneinheitlichen Verlauf nimmt, indem das gebildete Ätheracetal sofort mit dem noch nicht umgesetzten Vinyläther unter Bildung von Di- und PoIyätheracetalen weiterreagiert. Zwar wurde versucht, diese Reaktion durch Einsetzen eines mehrfachen Überschusses an Ausgangsketal zu verhindern (s. USA.-Patentschrift 2586305, Spalte 5, Zeilen 53 bis 61); wie entsprechende Versuche zeigten, führt jedoch auch dieses verbesserte Verfahren zu einem aus dem gewünschten Ätheracetal, beträchtlichen Mengen an Ausgangketal und wesentlichen Anteilen an PoIyätheracetalen bestehenden Stoff gemisch, dessen Aufarbeitung mit großen Schwierigkeiten und beträchtlichen Verlusten verbunden ist. Im Gegensatz dazu verläuft das vorliegende Verfahren zumindest in der Kälte praktisch eindeutig.

ao Der /S-C₁₉-Aldehyd ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von physiologisch wirksamen Poly en verbindungen. So kann man aus dem /S-C₁₉-Aldehyd in bekannter Weise /S-Carotin herstellen (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 570, 1950, S. 54, und Bd. 571, 1951, S. 75).

Der als Ausgangsmaterial benötigte 6-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1 '■) -yl]-4-methylhexadien- (2, 4) -aldehyd-) ((3-C₁₆-Aldehyd) .kann wie folgt dargestellt werden: ■ ■ ·

Der 4-[2', 6', 6'-Tfimethylcyclohexen-(i')-yl]'-2-methyl-buten-(2)-aldehyd-(i) (/3-C₁₄-Aldenyd) wird in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Orthoameisensäureäthylester, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Ammoniumnitrat, acetalisiert. Das ent- standene 4 - [2', 6', 6' - Trimethylcyclöhexen - (1') - yl] 2-methyl-buten-(2)-acetal-(i) wird darauf in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, mit einem Vinyläther, z.B. Äthylvinyläther, in bekannter Weise kondensiert. Das erhaltene

*o 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-acetal-(i) wird dann anschließend in an sich bekannter Weise mit Säure z.B; durch Erwärmen mit wässeriger Phosphorsäure auf etwa ioo° unter Abspaltung von Alkohol aus der 2, 3-Stellung hydrolisiert. Der auf diese Weise erhaltene, bisher unbekannte /S-C₁₆-Aldehyd ist eine farblose, kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 78 bis 79⁰ mit Ultraviolettabsorptionsmaxima bei 284 ταμ, ε = 30600 (in reinem Alkohol) bzw. bei 275 ταμ, ε = 31750 (in Petroläther).

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der an sich bekannten Acetalisierung des /S-C₁₆-Aldehyds. Man acetalisiert beispielsweise mittels eines Orthocarbonsäureesters in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Bortrinuoridätherat, Zinkchlorid, Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Ganz besonders eignen sich die Orthocarbonsäüreester niedermolekularer aliphatischer Carbonsäuren mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise der Orthoameisensäuremethyl-, -äthyl- oder -n-butylester.'Die erhaltenen Acetale des /3-C₁₆-Aldehyds sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum bei 237 bis 238 ταμ ein Absorptionsmaximum aufweisen. Für-die_;--,■·-·- Weiterverarbeitung ist eine besondere Reinigung, z.B. durch Destillation, nicht erforderlich;

In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das /S-C^-Acetal in bekannter Weise mit einem Propenyläther in Gegenwart eines ''sauren .Kondensationsmittels zum (3-C₁₉-Ätheracetal kondensiert. Als Kon- densationsmittel eignen sich Bortrinuoridätherat, Zinkchlorid, Titaniumtetrachlorid, Aluminiumtfichlorid, Ferrichlorid oder Zinntetrachlorid. Man verwendet zweckmäßigerweise den Propenyläther des gleichen Alkohols, mit dem der /3-C₁₆-Aldehyd acetalisiert wurde, z. B. den Methylpropenyläther, Äthylpropenyläther oder n-Butylpropenyläther. Die Kondensation erfolgt bei einer möglichst tiefen Temperatur; dadurch kann man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation und Kondensation des gebildeten /S-C₁₉-Ätheracetals mit weiterem Propenyläther, vermeiden. Die günstigste Reaktionstemperatur liegt je nach der Wahl des Kondensationsmittels und des zur Kondensation verwendeten /3-C₁₆-Acetals und Propenyläthers zwischen 15 und 50⁰. Bei der bevorzugten Ausführungsform läßt man etwa molare Mengen /S-C₁₆-Acetal und Propenyläther bei 15 bis 40⁰ in Gegenwart von Zinkchlorid aufeinander einwirken. Man erhält dann weitgehend reine /S-C₁₉-Ätheracetale in beinahe quantitativer Ausbeute. Sie sind farblose Öle, die ' im Ültravioletts'pekt'rüm¹ bei· 237'- ταμ "ein Absorptionsmaximum aufweisen. Für die Weiterverarbeitung ist eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.

Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die /3-C₁₉-Ätheracetale in an sich bekannter Weise in saurer Lösung hydrolisiert; diese Umsetzung kann mit Vorteil, z. B. durch Erwärmen, so geleitet werden, daß unter gleichzeitiger Abspaltung, von Alkohol aus der 2, 3-Stellung der /3-C₁₉-Aldehyd gebildet wird. Diese Reaktionsstufe kann zweckmäßigerweise in Gegenwart wasserlöslicher, nicht flüchtiger organischer oder anorganischer Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder sauer reagierender, wasserlöslicher Salze,' wie Zinkchlorid und Natriumbisulnt, durchgeführt werden. Bei der Umsetzung wird vorzugsweise Sauerstoff ausgeschlossen und ein Antioxydationsmittel, z. B. Hydrochinon, der Reaktionslösung zugefügt. Man arbeitet zweckmäßig unter Bedingungen, bei welchen der entstehende Alkohol fortlaufend aus der Reaktionsmischung abdestilliert wird. Man kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther, zugeben, um eine homogene Mischung zu erhalten. Vorzugsweise wird das /S-C₁₉-Ätheracetal mit verdünnter Phosphorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder mit Essig- ;. säure unter Zusatz eines Alkaliäcetates und etwas Wasser auf etwa ioo° erwärmt. Beim Verdünnen des Reaktiönsproduktes mit Wasser fällt der kristalline /S-C₁₉-Aldehyd aus, welcher durch Umkristallisieren z. B. aus Petroläther gereinigt werden kann. ■ _{: :}

Zur Vermeidung von Substanzverlusten durch Polymerisation und Zersetzung empfiehlt es sich, während

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des gesamten Verfahrens Temperaturen über 120⁰ zu vermeiden und insbesondere die Zwischenprodukte, nämlich das /?-C₁₆-Acetal und /S-C₁₉-Ätheracetal, undestilliert weiterzuverarbeiten. Man arbeitet zweckmäßig in allen Stufen unter Ausschluß von Sauerstoff und in Gegenwart von Antioxydationsmitteln, wie Hydrochinon oder a-Tocopherol.

Der reine /J-C₁₉-Aldehyd schmilzt bei 66 bis 68°. Kp. ₀,₀₃ 130 bis 132⁰. Er besitzt in Petroläther und in Methylalkohol ein ausgeprägtes Kristallisationsvermögen.

Beispiel 1

/?-C_ie-Acetal. Eine warme Lösung aus 300 Gewichtsteilen des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyds-(i) in 270 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester wird mit einer warmen Lösung von 5 Gewichtsteilen Ammoniumnitrat in 90 Raumteilen Alkohol versetzt und 24 Stun- den stehengelassen, wobei die Temperatur der Mischung allmählich Zimmertemperatur erreicht. Man nimmt dann das Gemisch in Äther auf, schüttelt es mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet die Ätherlösung über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand im Vakuum bei 70° von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester und entstandenem Ameisensäureäthylester befreit. Man erhält auf diese Weise 397 Gewichtsteile rohes 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 4 - methylhexadien-(2, 4)-diäthylacetal-(i), das im Ultraviolettspektrum bei 237 τημ (ε = 26200) ein Absorptionsmaximum aufweist und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Durch Destillation kann ein farbloses Produkt vom Kp._0>1 135⁰ und «|^s = 1,5082 gewonnen werden.

/S-Cj^g-Ätheracetal. 397 Gewichtsteile rohes 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 4 - methylhexadien-(2,4)-diäthylacetal-(i) und 0,5 Raumteile Bortrifluoridätherat werden unter Rühren bei 45° allmählich mit 98 Gewichtsteilen Äthylpropenyläther versetzt. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 45 ° liegt. Man rührt das Gemisch noch 3 Stunden bei 45⁰, nimmt es dann in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Natronlauge und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung erhält man 467 Gewichtsteile rohes 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2,6-dimethyloktadien-(4,6)-äthoxy-(3)-diäthylacetal-(i), das für die weitere Verarbeitung rein genug ist. Durch Destillation im Hochvakuum gewinnt man ein farbloses Produkt vom Kp.₀,₀₅ 159⁰, μI' = 1,4932, Ultraviolettabsorptionsmaximum: 237 ταμ, ε = 32400.
(9-C₁₉-Aldehyd. Eine Mischung aus 200 Gewichtsteilen 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktadien - (4, 6) - äthoxy - (3) - diäthylacetal - (1), 1600 Raumteilen Dioxan, 400 Raumteilen Wasser und 70 Raumteilen 87°/₀iger Phosphorsäure wird in Gegenwart einer Spur Hydrochinon als Antioxydationsmittel in einer Stickstoffatmosphäre 5 bis 7 Stunden auf etwa ioo° erhitzt. Dabei destillieren etwa 1000 Raumteile einer Dioxan-Wasser-Alkohol-Mischung ab. Durch langsames Zufügen einer Dioxan-Wasser-Mischung (4:1) wird das Volumen der Reaktionslösung annähernd konstant gehalten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf 3000 Gewichtsteile Eis gegossen, mit Äther ausgezogen und die Ätherlösung mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Na- ■, triumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert; man erhält etwa 100 Gewichtsteile des 8-[2', 6', o'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyde-(1). Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 62 bis 63°. ,...

Beispiel 2

. . Eine Mischung aus 75 Gewichtsteilen des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl] - 4 - methylhexadien-(2,4)-aldehyds-(i) und 65 Gewichtsteilen Ortho- ..„ ameisensäureäthylester wird mit 3 Gewichtsteilen Orthophosphorsäure in 20 Raumteilen absolutem Äthanol versetzt und 15 Stunden bei 20 bis 25⁰ gerührt. Dann fügt man 7 Raumteile Pyridin zu und gießt das Gemisch auf eine Mischung von 65 Gewichtsteilen 5°/_oiger Natriumbicarbonatlösung und 30 Gewichtsteilen Eis. Man rührt die Lösung 20 Minuten und trennt dann die untere wässerige Schicht ab. Die obere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung der leichtflüchtigen Nebenprodukte im Vakuum eingeengt. Der Rückstand besteht aus etwa 100 Gewichtsteilen 6- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl] -4-methylhexadien-(2, 4)-diäthylacetal-(i); n²g = 1,504. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit Propenyläthyläther kondensiert. Zu diesem Zweck fügt man 3 Raumteile einer io°/pigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester zu und gibt unter Rühren bei 20 bis 25° im Verlaufe von 2 Stunden 30 Gewichtsteile Propenyläthyläther zu. Anschließend rührt man das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene 8 - [2', 6', o'-Trimethylcyclohexen - (1') - yl]-2, 6 - dimethyloktadien - (4, 6) - äthoxy - (3) - diäthylacetal-(i), n²g = 1,487, wird zwecks Verseifung und Abspaltung von Alkohol zu einer Mischung, von 240 Raumteilen Eisessig, 2,5 Gewichtsteilen Natriumacetat und 10 Raumteilen Wasser gegeben und unter Rühren 6 Stunden auf 95⁰ erwärmt. Anschließend kühlt man die Lösung auf 30 bis 40⁰ ab und gießt sie unter kräftigem Rühren auf 350 Gewichtsteile Eis und 350 Raumteile Wasser. Das zuerst ölige Reaktionsprodukt wird bald kristallin. Man saugt es ab, wäscht es gut mit Wasser und kristallisiert den feuchten Aldehyd aus etwa 65 Raumteilen Methanol um. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 60 bis 65 Gewichtsteile des 8-[2', 6', ö'-Trimethylcyclohexen-(1') -yl] -2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, ö)-aldehyds-(i) vom Schmelzpunkt 66 bis 68°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

i. Verfahren zur Herstellung des 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl] -2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, ö)-aldehyds-(i), dadurch gekennzeichnet, daß man den 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyd-(i) in an sich bekannter Weise acetalisiert, das entstandene 6- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-acetal-(i) bei 15 bis 50⁰ in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels in be-

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kannter Weise mit einem Propenyläther kondensiert und das erhaltene 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktadien-(4,6)-äther-(3)-acetal-(i) in an sich bekannter Weise mit Säure unter Abspaltung von Alkohol aus der 2, 3-Stellung hydrolysiert und in allen Stufen zweckmäßig unter Ausschluß von Sauerstoff, in Gegenwart von Antioxydationsmitteln und unterhalb von 120⁰ arbeitet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den mit einem niedermolekularen Alkohol acetalisierten 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (1') -yl] -4-methylhexadien-(2, 4) -aldehyd-(i) mit dem Propenyläther des gleichen niedermolekularen Alkohols kondensiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man molare Mengen des 2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-acetals-(1) und Propenyläthers in Gegenwart von Zinkchlorid aufeinander einwirken läßt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse des 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktadien-(4, 6)-äther-(3)-acetal-(i) entweder durch Erwärmen mit wässeriger Phosphorsäure in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels oder aber mit Essigsäure unter Zusatz eines Alkaliacetates und etwas Wasser durchgeführt.

Angezogene Druckschriften:
USA.rPatentschriften Nr. 2 586 305, 2615922;
Lieb. Ann. d. Chem., Bd. 570, 1950, S. 54; Bd. 571,

1951, S. 75; Bd. 575, 1951, S. 105, und Bd. 588, 1954,

S. 119. ;

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