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Verfahren zur Herstellung des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-4-methylhexadien-(2,
4)-als-(1) (Iso-C16-aldehyd), des 6-[2',6',6' -Trimethylcyclohexen- (2') -yliden]
-4-methylhexadien- (2,4)-als- (1) (Retrodehydro-G16-aldehyd) bzw. des 6-[2',6',6'
6'-Trimethylcyclohexadien-(l', 3')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-als-(1) (ß-Dehydro-C16-aldehyd)
Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-4-methylhexadien-(2,
4)-als-(I), des 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-4-methylhexadien-(2,
4)-als-(I) und des 6-[2', 6', (1', 3')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-als-(1), die
im folgenden Iso-C16-aldehyd, Retrodehydro-C16-aldehyd und ß-Dehydro-C16-aldehyd
genannt werden. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 4-[2',6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-
bzw. 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-bzw.4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-
(I', 3') -yl] -2 -methyl-buten- (2)-al-(I) in an sich bekannter Weise acetalisiert,
das erhaltene Acetal in bekannter Weise bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines
sauren Kondensationsmittels mit einem Vinyläther kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt
in üblicher Weise mit Säure hydrolysiert.
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In den USA.-Patentschriften 2 586 305 und 2 6I5 922 werden ähnliche,
zu Verbindungen der Vitamin-A-Reihe führende Verfahren aufgeführt. Die genaue Nacharbeitung
der dort beschriebenen Arbeitsweise
hat jedoch ergeben, daß es nicht
möglich ist, nach diesen Verfahren mehr als nur Spuren von Vitamin-A-aldehyd zu
erhalten. Bei näherer Untersuchung zeigte sich, daß das bei der Umsetzung von Ketalen
mit Vinyläthern entstehende Ätheracetal bevorzugt mit noch vorhandenem Vinyläther
unter Bildung von Polyätheracetalen weiter reagiert. Der Versuch, die Entstehung
von Nebenprodukten durch Einsetzen eines mehrfachen Überschusses an Ausgangsketal
zu verhindern, führte nicht zum gewünschten Ziel.
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Neben dem erwünschten Ätheracetal und der überschüssigen, großen Menge
von Ausgangsketal sind trotzdem noch beträchtliche Mengen von Polyätheracetalen
im Reaktionsgemisch vorhanden. Die Abtrennung der unerwünschten Nebenprodukte ist
mit großen Schwierigkeiten verbunden, so daß nach dem vorbekannten Verfahren bestenfalls
nur geringe, nicht abtrennbare kleine Mengen an Vitamin-A-aldehyd gewonnen werden
können.
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Im Gegensatz dazu verläuft die erfindungsgemäße Umsetzung mit einem
Vinyläther, ausgehend von a, p-ungesättigten Acetalen, nahezu, bei tiefer Temperatur
sogar ausschließlich einsinnig. Dadurch kann auf die Abtrennung von unerwünschten
Nebenprodukten und überschüssigem Ausgangsketal verzichtet werden, so daß sich nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren Ausbeuten von über 70 01o der Theorie erzielen lassen.
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Die Ausgangsmaterialien des Verfahrens können wie folgt hergestellt
werden: 4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(I) (IsoC14-aldehyd):
Das durch Kondensation von Athoxyacetylen mit 2, 6, 6-Trimethylcyclohexanon-(I)
erhaltene Äthoxyacetylencarbinol wird in an sich bekannter Weise an der Dreifachbindung
partiell hydriert und mit Säure behandelt, der gebildete 2, 6, 6-Trimethylcyclohexylidenacetaldehyd
acetalisiert, das erhaltene Acetal in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels
mit einem Propenyläther kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt mit Säure
behandelt.
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Man kann den Iso-Cl4-aldehyd auch dadurch gewinnen, daß man 2, 6,
6-Trimethylcyclohexanon-(I) mit 2-Methyl-I-methoxy-2-oxybutin-(3) kondensiert, das
erhaltene Acetylenglykol an der Dreifachbindung partiell hydriert und das gebildete
Äthylenglykol dehydratisiert und mit Säure behandelt.
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4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbuten-(2)-al-(I)
(Retrodehydro-C14-aldehyd): Das durch Kondensation von Äthoxyacetylen mit 2, 6,
6-Trimethylcyclohexen-(2)-on-(I) erhaltene Äthoxyacetylencarbinol wird in an sich
bekannter Weise an der Dreifachbindung partiell hydriert und mit Säure behandelt,
der gebildete 2, 6, 6-Trimethylcyclohexen-(2)-ylidenacetaldehyd acetalisiert, das
erhaltene Acetal in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels mit einem Propenyläther
kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt mit Säure behandelt.
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Man kann den Retrodehydro-Cl4-aldehyd auch dadurch gewinnen, daß
man ß-Jonon durch eine Glycidesterreaktion mit Chloressigsäureäthylester kondensiert,
den entstandenen Glycidester alkalisch verseift, das erhaltene 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(I')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(I)
mittels Bromsuccinimid bromiert und aus dem erhaltenen Bromierungsprodukt mittels
Chinolin Bromwasserstoff abspaltet.
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4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(r', 3 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(I)
(ß-Dehydro-C14-aldehyd: Der Retrodehydro-Cl4-aldehyd wird in Gegenwart eines sauren
Kondensationsmittels mittels Isopropenylacetat in das 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(r',
3')-yl]-2-methyl-I-acetoxybutadien-(I, 3) übergeführt und dieses unter milden Bedingungen
hydrolysiert.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Schutz im Rahmen der
vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Acetalisierung
des Iso- bzw. Retrodehydro- bzw. p-Dehydro-Cl4-aldehyds zum 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-
bzw. 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]- bzw. 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-
(I', 3')-yl] -2-methylbuten- (2)-acetal- (I) (Iso- bzw. Retrodehydro- bzw. ß-Dehydro-C14-acetal).
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Diese erfolgt in an sich bekannter Weise. Man acetalisiert beispielsweise
mittels eines Orthocarbonsäureesters in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels,
wie Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Ammoniumnitrat, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
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Hierzu eignen sich besonders die Orthocarbonsäureester niederer aliphatischer
Carbonsäuren mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise der Orthoameisensäuremethyl-,
äthyl- oder n-butylester. Die erhaltenen Acetale sind farblose oder gelbliche Öle.
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Die Iso- bzw. Retrodehydro- bzw. ,B-Dehydro-C14-acetale weisen im
Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 247 bis 248 bzw. 284,5 bzw.
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266 bis 267 my auf. Für die weitere Verarbeitung ist eine besondere
Reinigung der Acetale, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
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In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das Iso-bzw. Retrodehydro-
bzw. p-Dehydro-Cl4-acetal mit einem Vinyläther in bekannter Weise in Gegenwart eines
sauren Kondensationsmittels zum 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]- bzw. 6-[2',
6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]- bzw. 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(I',
3')-yl]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-acetal-(1) (Iso- bzw. Retrodehydro- bzw. ß-Dehydro-Cl6-ätheracetal)
kondensiert. Als Kondensationsmittel eignen sich Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid,
Titantetrachlorid, Aluminiumtrichlorid, Ferrichlorid oder Zinntetrachlorid. Man
verwendet zweckmäßigerweise den Vinyläther des gleichen Alkohols, mit dem der Iso-
bzw. Retrodehydro- bzw. p-Dehydro-Cl4-aldehyd acetalisiert wurde, z. B. den Methylvinyläther,
Äthylvinyläther oder n-Butylvinyläther. Die Kondensation erfolgt bei einer möglichst
tiefen Reaktionstemperatur; dadurch kann man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation
und- Kondensation des gebildeten Iso- bzw Retrodehydro- bzw. ,B-Dehydro-Cl6-ätheracetals
mit Propenyläther, vermeiden. Die optimale Reaktionstemperatur liegt je nach der
Wahl des Kondensationsmittels und des zur Kondensation verwendeten Acetals und Propenyläthers
zwischen o und 500. Bei der bevorzugten Ausführungsform läßt
man
etwa molare Mengen Iso- bzw. Retrodehydro-bzw. ß-Dehydro-C14-acetal und Vinyläther
bei o bis 40° in Gegenwart von Zinkchlorid aufeinander einwirken. Man erhält weitgehend
reine Iso- bzw.
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Retrodehydro- bzw. ß-Dehydro-Cl6-ätheracetale in beinahe quantitativer
Ausbeute. Es sind farblose oder gelbliche Öle. Für die weitere Verarbeitung ist
eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
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Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin,
daß man die Iso- bzw. Retrodehydro-bzw. ß-Dehydro-Cl6-ätheracetale in an sich bekannter
Weise in saurer Lösung hydrolysiert; diese Reaktion kann mit Vorteil so geleitet
werden, z.B. durch Erwärmen, daß unter gleichzeitiger Abspaltung von Alkohol aus
der 2, 3-Stellung der Iso- bzw. Retrodehydro- bzw. ß-Dehydro-C16-aldehyd gebildet
wird.
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Diese Reaktionsstufe erfolgt in Gegenwart wasserlöslicher, organischer
oder anorganischer Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, - Propionsäure,
Oxalsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder sauer reagierender, wasserlöslicher
Salze, wie Zinkchlorid und Natriumbisulfat. Bei der Reaktion wird mit Vorteil Sauerstoff
ausgeschlossen und ein Antioxydationsmittel, z. B. Hydrochinon, zugefügt. Man arbeitet
zweckmäßig unter Bedingungen, bei welchen der entstehende Alkohol fortlaufend aus
der Reaktionsmischung entfernt wird. Man kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser
mischbares Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther,
zugeben, um ein homogenes Reaktionsgemisch zu erhalten. Vorzugsweise wird das Iso-
bzw. Retrodehydro- bzw. ß-Dehydro-Cl6-ätheracetal mit verdünnter Phosphorsäure in
Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder mit Essigsäure unter Zusatz
eines Alkaliacetates und etwas Wasser auf etwa 100° erwärmt. Beim Verdünnen des
Reaktionsgemisches mit Wasser fällt der ölige Iso- bzw. Retrodehydro- bzw. ß-Dehydro-C16-aldehyd
aus, welcher durch Destillation oder durch Kristallisation, z. B. aus PetrolätherbeitieferTemperatur,gereinigt
werden kann.
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Zur Vermeidung von Substanzverlusten durch Polymerisation und Zersetzung
empfiehlt es sich, während des gesamten Verfahrens Temperaturen über 1200 zu vermeiden
und insbesondere die Zwischenprodukte, nämlich die Acetale und die Ätheracetale,
undestilliert weiterzuverarbeiten.
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Die nach dem Verfahren erhaltenen Aldehyde besitzen charakteristische
Absorptionsmaxima im Ultraviolettspektrum. Infolge der cis-trans-Isomerie an den
Doppelbindungen gibt es verschiedene Raumformen dieser Aldehyde; so können beim
Retrodehydro-C16-aldehyd zwei verschiedene Phenylsemicarbazone isoliert werden.
Phenylsemicarbazone der Aldehyde
| UV.-Absorptionsmaxima |
| Schmelzpunkt in Petroläther |
| °C mµ E1cm1% |
| Iso-C16-aldehyd................................. 185 bis 186
340; 357 2080; 1930 |
| a) 164 bis 166 362; 382 2140; 1800 |
| Retrodehydro-C16-aldehyd........................ |
| b) 184 bis 186 366; 386 2330; 2160 |
| ß-Dehydro-C16-aldehyd .......................... 183 bis 185
307 1570 |
Der Iso-Cl6-aldehyd, der Retrodehydro-C16-aldehyd und der ß-Dehydro-C16-aldehyd
sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von ß-Carotin und Carotinoiden,
wie 4, 4'-Dioxy-ß-carotin und Bisdehydro-ß-carotin. Ferner können sie als Antioxydationsmittel
und als Strahlungsschutzmittel verwendet werden.
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Beispiel I Iso-C14-acetal Eine Lösung von 77 Gewichtsteilen 4-[2',
6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-al-(1) in 85 Raumteilen Orthoameisensäureäthylester
wird mit einer Lösung von I,5 Raumteilen Orthophosphorsäure in 15 Raumteilen absolutem
Äthanol versetzt und I5 Stunden bei 20 bis 25° stehengelassen. Dann fügt man 10
Raumteile Pyridin zu und gießt das Gemisch auf eine Mischung von 100 Gewichtsteilen
5%iger Natriumbicarbonatlösung und 60 Gewichtsteilen Eis. Man nimmt das Reaktionsprodukt
in Petroläther auf, schüttelt die Petrolätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung
und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung wird der
Rückstand im Vakuum bei 70° von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester und entstandenem
Ameisensäureäthylester befreit. Man erhält 102 Gewichtsteile 4-[2', 6'> 6'-Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-diäthylacetal-(1),
das ohne Reinigung weiterverarbeitet werden kann. n = I,4885; UV.-Absorptionsmaximum
bei 247 bis 248 ms (in Petrolätherlösung).
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Iso-Cl6-ätheracetal 100 Gewichtsteile 4 - [2', 6', 6' - Trimethylcyclohexyliden]-2-methylbuten-(2)-diäthylacetal-(1)
werden mit 5 Raumteilen einer Io°/Oigen Lösung von Zinkchlorid im Essigsäureäthylester
versetzt. Man gibt dann unter Rühren bei 25 bis 35° im Verlaufe von 2 Stunden gleichzeitig
29 Gewichtsteile Vinyläthyläther und 25 Raumteile einer roo/0igen Lösung von Zinkchlorid
in Essigsäureäthylester zu und rührt das Gemisch anschließend noch 15 Stunden bei
Raumtemperatur.
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Man nimmt dann das Reaktionsprodukt in Petroläther auf, wäscht die
Lösung mit verdünnter Natronlauge und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels erhält man I32 Gewichtsteilerohes6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexyliden]-
4-methylhexen-(4)
-äther- (3) -diäthylacetal- (1) das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann;
nD22 = 1,484; UV.-Absorptionsmaximum bei 249 mµ (in Petrolätherlösung).
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Iso-Cl6-aldehyd I32 Gewichtsteile 6 - [2', 6', 6' - Trimethylcyclohexyliden]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-diäthylacetal-(I)
werden mit 300 Raumteilen Eisessig, 30 Gewichtsteilen Natriumacetat und I5 Raumteilen
Wasser versetzt und nach Zugabe einer Spur Hydrochinon 6 Stunden auf 95° erwärmt.
Anschließend kühlt man das Gemisch auf 30 bis 40° ab und gießt es auf 250 Gewichtsteile
Eis und 250 Raumteile Wasser. Man nimmt das ölige Reaktionsprodukt in Petroläther
auf, wäscht die Petrolätherlösung mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser und
trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung wird der
Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 60 Gewichtsteile 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexyliden]-4-methylhexadien-(2,
4)-al-(I) vom Siedepunkt I20 bis 1300/0,07 mm; n 2,' = I,583. Durch zweimalige Kristallisation
aus der zweifachen Gewichtsmenge Petroläther bei -70° können farblose Kristalle
erhalten werden; Schmelzpunkt 6I bis 62°; UV.-Absorptionsmaxima bei 323 und 334
my, E c9i = Ig60 und I925 (in Petrolätherlösung).
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Beispiel 2 Retrodehydro-Ci,-aldehyd Eine Lösung von 49,5 Gewichtsteilen
4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (2')-yliden] -2-methylbuten-(2) -al- (r) in 54
Raumteilen Orthoameisensäureäthylester wird mit einer Lösung von I Raumteil Orthophosphorsäure
in g Raumteilen absolutem Äthanol versetzt und 15 Stunden bei 20 bis 25° stehengelassen.
Dann fügt man 10 Raumteile Pyridin zu und gießt das Gemisch auf eine Mischung von
100 Gewichtsteilen s°lOiger Natriumbicarbonatlösung und 60 Gewichtsteilen Eis.
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Man nimmt das Reaktionsprodukt in Petroläther auf, schüttelt die Lösung
mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der
Petrolätherlösung wird der Rückstand im Vakuum bei 70° von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester
und entstandenem Ameisensäureäthylester befreit. Der Rückstand besteht aus 70 Gewichtsteilen
4-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-2-methylbuten-(2)-diäthylacetal-(1)
vom nD22 = 1,5155, das im UV.-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 284,5 m,u (in
Petrolätherlösung) aufweist. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit Vinyläthyläther
kondensiert. Zu diesem Zwecke fügt man 3 Raumteile einer Io°/Oigen Lösung von Zinkchlorid
in Essigsäureäthylester zu, gibt dann unter Rühren bei 30 bis 35° im Verlaufe von
2 Stunden gleichzeitig 20 Gewichtsteile Vinyläthyläther und I8 Raumteile einer 10%igen
Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester zu und rührt anschließend das Gemisch
noch 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene rohe 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-4-methylhexen-
(4) -äther- (3)-diäthylacetal- (I) wird zwecks Verseifung und Abspaltung von Alkohol
zu einer Mischung von 240 Raumteilen Eisessig, I2 Gewichtsteilen Natriumacetat und
6 Raumteilen Wasser zugefügt und 6 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre auf 95°
erwärmt. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 30 bis 40° ab und gießt es auf eine
Mischung von 200 Gewichtsteilen Eis und 200 Raumteilen Wasser. Man nimmt das ölige
Reaktionsprodukt in Petroläther auf, wäscht die Petrolätherlösung mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung
und mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung
wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6I Gewichtsteile 6-[2',
6', 6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden]-4-methyl-hexadien-(2, 4)-al-(1) vom Siedepunkt
von etwa I25°/0,02 mm. Es stellt ein Isomerengemisch dar.
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Durch Kristallisation aus Petroläther bei -70° kann eine Form in gelben
Prismen erhalten werden; Schmelzpunkt 73 bis 74°; UV.-Absorptionsmaxima bei 353
und 372 mµ, E1cm% = 2360 und 2200 (in Petrolätherlösung). Das ölige Isomere läßt
sich durch 5stündiges Erwärmen auf 95° mit Essigsäure und Natriumacetat zum Teil
in das kristalline Isomere umwandeln; durch mehrmaliges Behandeln der Mutterlauge
kann fast die ganze Menge als kristallines Isomeres erhalten werden.
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Beispiel 3 ß-Dehydro-C16-aldehyd 82 Gewichtsteile 4- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(I',
3')-yl]-2-methylbuten-(2)-al-(I! werden mit go Raumteilen Orthoameisensäureäthylester,
I,5 Raumteilen Orthophosphorsäure und 15 Raumteilen absolutem Äthanol, wie im Beispiel
2 angegeben, acetalisiert und aufgearbeitet. Man erhält 108 Gewichtsteile rohes
4- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(1', 3')-yl]-2-methylbuten-(2)-diäthylacetal-(1)
vom nD25 = 1,487, das im UV.-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 266 mµ (in Petrolätherlösung)
aufweist. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit 29 Gewichtsteilen Vinyläthyläther
und 30 Raumteilen einer Io0/Oigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester,
wie im Beispiel 2 angegeben, kondensiert. Das erhaltene rohe 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexadien-(1',
3')-yl]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-diäthylacetal-(I) wird, wie im Beispiel 2 angegeben,
mit 300 Raumteilen Eisessig, I5 Gewichtsteilen Natriumacetat und 10 Raumteilen Wasser
bei 950 verseift und anschließend aufgearbeitet. - Nach der Destillation im Hochvakuum
erhält man 65 Gewichtsteile 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexadien-(I', 3')-yl]-4-methylhexadien-(2,
4)-al-(I) vom Siedepunkt von etwa Io5°/0,05 mm. Durch zweimalige Kristallisation
aus Petroläther bei 700 erhält man gelbliche Kristalle; Schmelzpunkt r8 bis 220;
UV.-Absorptionsmaximum bei 274 zum E =,m = I380 (in Petrolätherlösung).