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Verfahren zur Herstellung des 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-2,
6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyds-(1) Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung des 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(x')-yl]-2, 6-dimethyloktatrien-(2,
4, ,6)-aldehyds-(z) (ß-Cl,- Aldehyd). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daB man den 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(z')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyd-(z)
(ß-Cls-Aldehyd) in an sich bekannter Weise acetalisiert, das entstandene 6-[2',
6', 6'-Trirnethylcyclohexen-(z')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-acetal-(r) (ß-C" Acetal)
in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels in bekannter Weise mit einem Propenyläther
kondensiert und das erhaltene 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(z') -y1] -2, 6-dimethyloktadien-
(4, 6) -äther- (3) - acetal-(x) (ß-C" Ätheracetal) in an sich bekannter Weise mit
Säure unter Abspaltung von Alkohol aus der 2, 3-Stellung hydrolisiert.
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Ausgehend von ß-C, Aldehyd führt das vorliegende Verfahren in etwa
73%iger Ausbeute zu kristallisiertem ß-C"-Aldehyd. Dieses Verhalten ist um so überraschender,
als aus den USA.-Patentschriften 2586305 und 2615922 ähnliche, von Ketalen
der Vitamin-A-Reihe ausgehende Verfahren bekannt sind, nach welchen sich nur geringe,
unabtrennbar bleibende Mengen an Vitamin-A-Aldehyd gewinnen lassen. In
eingehenden
Untersuchungen wurde festgestellt, daß z. B. im Verfahren der USA.-Patentschrift
2 586 305
die Reaktion des Ausgangsketals mit dem Vinyläther einen völlig
uneinheitlichen Verlauf nimmt, indem das gebildete Ätheracetal sofort mit dem noch
nicht umgesetzten Vinyläther unter Bildung von Di- und Polyätheracetalen weiterreagiert.
Zwar wurde versucht, diese Reaktion durch Einsetzen eines mehrfachen Überschusses
an Ausgangsketal zu verhindern (s. USA.-Patentschrift 2 586 305, Spalte 5,
Zeilen 53 bis 61); wie entsprechende Versuche zeigten, führt jedoch auch dieses
verbesserte, Verfahren zu einem aus dem gewünschten Ätheracetal, beträchtlichen
Mengen an Ausgangketal und wesentlichen Anteilen an Polyätheracetalen bestehenden
Stoffgemisch, dessen Aufarbeitung mit großen Schwierigkeiten und beträchtlichen
Verlusten verbunden ist. Im Gegensatz dazu verläuft das vorliegende Verfahren zumindest
in der Kälte praktisch eindeutig.
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Der ß-C19-Aldehyd ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese
von physiologisch wirksamen Polyenverbindungen. So kann man aus dem ß-C"a-Aldehyd
in bekannter Weise ß-Carotin herstellen (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 570,
1950, S. 54, und Bd. 571, 1951 S. 75)-Der als Ausgangsmaterial benötigte
6-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyd-(1)
(ß-C" Aldehyd) kann wie folgt dargestellt werden Der 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-aldehyd-(1)
(ß-C14-Aldehyd) wird in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Orthoameisensäureäthylester,
in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Ammoniumnitrat, acetalisiert.
Das entstandene 4- [2', 6', 6'- Trimethylcyclohexen- (1') -y1] -2-methyl-buten-(2)-acetal-(1)
wird darauf in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, mit
einem Vinyläther, z. B. Äthylvinyläther, in bekannter Weise kondensiert. Das erhaltene
6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methylhexen-(4)-äther-(3)-acetal-(1)
wird dann anschließend in an sich bekannter Weise mit Säure z. B. durch Erwärmen
mit wässeriger Phosphorsäure auf etwa zoo' unter Abspaltung ,von Alkohol aus der
2, 3-Stellung hydrohsiert. Der auf diese Weise erhaltene, bisher unbekannte ß-C"
Aldehyd ist eine farblose, kristalline Substanz vom Schmelzpunkt ' 78 bis 79' mit
Ultraviolettabsorptionsmaxima bei 284 mA, E = 3o6oo (in reinem Alkohol) bzw. bei
275 mA, s = 317P50 (in Petroläther).
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Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der an
sich bekannten Acetalisierung des ß-C" Aldehyds. Man acetalisiert beispielsweise
mittels eines Orthocarbonsäureesters in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels,
wie Bortrifluoridätherat, Zinkchlorid, Ammoniumchlorid, Ammoniumnitrat, Phosphorsäure
oder p-Toluolsulfonsäure. Ganz besonders eignen sich die Orthocarbonsäureester niedermolekularer
aliphatischer Carbonsäuren mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise
der Orthoameisensäuremethyl-, -äthyl- oder -n-butylester. Die erhaltenen Acetale
des ß-C" Aldehyds sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum bei 237 bis 238
m,u ein Absorptionsmaximum aufweisen. Für die Weiterverarbeitung ist eine besondere
Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
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In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das ß-C,6Acetal in bekannter
Weise mit einem Propenyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels zum
ß-C"-Ätheracetal kondensiert. Als Kondensationsmittel eignen sich Bortrifluoridätherat,
Zinkchlorid, Titaniumtetrachlorid, Aluminiumtrichlorid, Ferrichlorid oder Zinntetrachlorid.
Man verwendet zweckmäßigerweise den Propenyläther des gleichen Alkohols, mit dem
der ß-C" Aldehyd acetalisiert wurde, z. B. den Methylpropenyläther, Athylpropenyläther
oder n-Butylpropenyläther. Die Kondensation erfolgt bei einer möglichst tiefen Temperatur;
dadurch kann man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation und Kondensation
des gebildeten ß-Clä Ätheracetals mit weiterem Propenyläther, vermeiden. Die günstigste
Reaktionstemperatur liegt je nach der Wahl des Kondensationsmittels und des zur
Kondensation verwendeten ß-C1.Acetals und Propenyläthers zwischen z5 und 50'. Bei
der bevorzugten Ausführungsform läßt man etwa molare Mengen ß-Clg Acetal und Propenyläther
bei 15 bis 40' in Gegenwart von Zinkchlorid aufeinander einwirken. Man erhält dann
weitgehend reine ß-C1,Ätheracetale in beinahe quantitativer Ausbeute. Sie sind farblose
Öle, die im Ultraviolettspektrum bei 237 mu ein Absorptionsmaximum aufweisen. Für
die Weiterverarbeitung ist eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht
erforderlich.
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Die dritte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß
man die ß-C" Ätheracetale in an sich bekannter Weise in saurer Lösung hydrolisiert;
diese Umsetzung kann mit Vorteil, z. B. durch Erwärmen, so geleitet werden, daß
unter gleichzeitiger Abspaltung von Alkohol aus der 2, 3-Stellung der ß-C13 Aldehyd
gebildet wird. Diese Reaktionsstufe kann zweckmäßigerweise in Gegenwart wasserlöslicher,
nicht flüchtiger organischer oder anorganischer Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder sauer reagierender,
wasserlöslicher Salze, wie Zinkchlorid und Natriumbisulfit, durchgeführt werden.
Bei der Umsetzung wird vorzugsweise Sauerstoff ausgeschlossen und ein Antioxydationsmittel,
z. B. Hydrochinon, der Reaktionslösung zugefügt. Man arbeitet zweckmäßig unter Bedingungen,
bei welchen der entstehende Alkohol fortlaufend aus der Reaktionsmischung abdestilliert
wird. Man kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel,
wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldirhethyläther, zugeben, um eine homogene
Mischung zu erhalten. Vorzugsweise wird das ß-C" Ätheracetal mit verdünnter Phosphorsäure
in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels oder mit Essigsäure unter
Zusatz eines Alkaliacetates und etwas Wasser-auf etwa zoo' erwärmt. Beim Verdünnen
des Reaktionsproduktes mit Wasser fällt der kristalline ß-C" Aldehyd aus, welcher
durch Umkristallisieren z. B. aus Petroläther gereinigt werden kann.
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Zur Vermeidung von Substanzverlusten durch Polymerisation und Zersetzung
empfiehlt es sich, während
des gesamten Verfahrens Temperaturen
über 12o° zu vermeiden und insbesondere die Zwischenprodukte, nämlich das ß-C,.,Acetal
und ß-C1,Ätheracetal, undestilliert weiterzuverarbeiten. Man arbeitet zweckmäßig
in allen Stufen unter Ausschluß von Sauerstoff und in Gegenwart von Antioxydationsmitteln,
wie Hydrochinon oder a-Tocopherol.
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Der reine ß-C"9 Aldehyd schmilzt bei 66 bis 68°. Kp. 1,03 13o bis
i32°. Er besitzt in Petroläther und in Methylalkohol ein ausgeprägtes Kristallisationsvermögen.
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Beispiel i ß-C1,Acetal. Eine warme Lösung aus 3oo Gewichtsteilen des
6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexadien-(2, 4)-aldehyds-(i)
in 270 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester wird mit einer warmen Lösung
von 5 Gewichtsteilen Ammoniumnitrat in 9o Raumteilen Alkohol versetzt und 24 Stunden
stehengelassen, wobei die Temperatur der Mischung allmählich Zimmertemperatur erreicht.
Man nimmt dann das Gemisch in Äther auf, schüttelt es mit Natriumbicarbonatlösung
und trocknet die Ätherlösung über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung wird
der Rückstand im Vakuum bei 7o° von überschüssigem Orthoameisensäureäthylester und
entstandenem Ameisensäureäthylester befreit. Man erhält auf diese Weise 397 Gewichtsteile
rohes 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (i') - y1] --4 - methylhexadien-(2, 4)-diäthylacetal-(i),
das im Ultraviolettspektrum bei 237 mA (E = 262oo) ein Absorptionsmaximum aufweist
und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden kann. Durch Destillation kann
ein farbloses Produkt vom Kp. o,1 135° und nD = 1,5o82 gewonnen werden.
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ß-C" Ätheracetal. 397 Gewichtsteile rohes 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen
- (i') - y1] - 4 - methylhexadien-(2, 4)-diäthylacetal-(i) und 0,5 Raumteile
Bortrifluoridätherat werden unter Rühren hei 45° allmählich mit 98 Gewichtsteilen
Äthylpropenyläther versetzt. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt,
daß die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 45° liegt. Man rührt das Gemisch noch
3 Stunden bei 45°, nimmt es dann in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit verdünnter
Natronlauge und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung erhält
man 467 Gewichtsteile rohes 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktadien-(4,
6)-äthoxy-(3)-diäthylacetal-(i), das für die weitere Verarbeitung rein genug ist.
Durch Destillation im Hochvakuum gewinnt man ein farbloses Produkt vom Kp.o,os 159'#
zZD = 1,4932, Ultraviolettabsorptionsmaximum: 237 mm, s = 32400.
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ß-C" Aldehyd. Eine Mischung aus Zoo Gewichtsteilen 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2,
6-dimethyloktadien- (4, 6) -äthoxy- (3) -diäthylacetal- (i), 16oo Raumteilen Dioxan,
40o Raumteilen Wasser und 7o Raumteilen 87°/oiger Phosphorsäure wird in Gegenwart
einer Spur Hydrochinon als Antioxydationsmittel in einer Stickstoffatmosphäre 5
bis 7 Stunden auf etwa ioo° erhitzt. Dabei destillieren etwa iooo Raumteile einer
Dioxan-Wasser-Alkohol-Mischung ab. Durch langsames Zufügen einer Dioxan-Wasser-Mischung
(4: i) wird das Volumen der Reaktionslösung annähernd konstant gehalten. Hierauf
wird das Reak tionsgemisch auf 3ooo Gewichtsteile Eis gegossen, mit Äther ausgezogen
und die Ätherlösung mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert; man
erhält etwa zoo Gewichtsteile des 8-[2:, 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(r')-yl]-2,
6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyds-(i). Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 62
bis 6,3°.
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Beispiel 2 Eine Mischung aus 75 Gewichtsteilen des 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen
- (i') - y1] - 4 - methylhexadien-(2, 4) -aldehyds- (i) und 65 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester
wird mit 3 Gewichtsteilen Orthophosphorsäure in 2o Raumteilen absolutem Äthanol
versetzt und 15 Stunden bei 2o bis 25° gerührt. Dann fügt man 7 Raumteile Pyridin
zu und gießt das Gemisch auf eine Mischung von 65 Gewichtsteilen 511/oiger Natriumbicarbonatlösung
und 3o Gewichtsteilen Eis. Man rührt die Lösung 20 Minuten und trennt dann die untere
wässerige Schicht ab. Die obere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung der leichtflüchtigen
Nebenprodukte im Vakuum eingeengt. Der Rückstand besteht aus etwa ioo Gewichtsteilen
6- [2 ', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i') -y1] -4-methylhexadien-(2, 4)-diäthylacetal-(i);
nD = 1,504. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit Propenyläthyläther kondensiert.
Zu diesem Zweck fügt man 3 Raumteile einer io°/oigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester
zu und gibt unter Rühren bei 2o bis 25° im Verlaufe von 2 Stunden 30 Gewichtsteile
Propenyläthyläther zu. Anschließend rührt man das Gemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur.
Das erhaltene 8 - [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen - (i') - y1]-2, 6 - dimethyloktadien
- (4, 6) - äthoxy - (3) - diäthylacetal-(i), 4ö = 1,487, wird zwecks Verseifung
und Abspaltung von Alkohol zu - einer Mischung von 240 Raumteilen Eisessig, 2,5
Gewichtsteilen Natriumacetat und io Raumteilen Wasser gegeben und unter Rühren 6
Stunden auf 95° erwärmt. Anschließend kühlt man die Lösung auf 3o bis 40° ab und
gießt sie unter kräftigem Rühren auf 35o Gewichtsteile Eis und 350 Raumteile Wasser.
Das zuerst ölige Reaktionsprodukt wird bald kristallin. Man saugt es ab, wäscht
es gut mit Wasser und kristallisiert den feuchten Aldehyd aus etwa 65 Raumteilen
Methanol um. Nach dem Trocknen im Hochvakuum erhält man 6o bis 65,Gewichtsteile
des 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i') - y1] - 2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4,
6) -aldehyds-(i) vom Schmelzpunkt 66 bis 68°.