DE956682C - Verfahren zur Herstellung des 8-[2, 6, 6-Trimethylcyclohexen- (1)-yl]-2, 6-dimethylokatrien-(2, 4, 6)-aldehyds-(1) - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des 8-[2',.6', 6'-Trimethylcyclohexen-

  (1')-yl]-2,6-dimethyloktatrien-(2,4,6)-aldehyds-(1)

  Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

  Herstellung des 8-[2', 6', 6'-Trünethyleyclohexen-(i')-

  yl]-z, 6-diinethyloktatrien-(--, 4, 6)-aldehyds-(i). (fl-Cg-

  Aldehyd). Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,

  daß man den 4-12', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-ylj-

  2-methylbuten-(:#)-aldehyd-(i) (fl-C,4-Aldehyd) in an

  sich bekannter Weise acetalisiert, das entstandene

  4 - [2', 6', 6- Trimethylcyclohexen - (i') - ylj - 2 - methyl-

  buten-(2)-acetal-(i) (ß-C1,-Acetal) in Gegenwart eines

  sauren Kondensationsmittels ül bekannter Weise nach

  Patent 953 073 erst mit einem Vinyläther

  und anschließend in bekannter Weise mit

  einem Propenyläther kondensiert und das erhaltene

  8-[--', 6', 6'-Trünethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethylokten-(6)-diäther-(3, 5)-acetal-(i) mit Säure in an sich bekannter Weise unter Abspaltung von Alkohol aus den 2, 3- und 4, 5-SteRungen hydrolysiert.
• Ähnliche, zu Verbindungen der Vitamin-A-Reihe führende Verfahren sind Gegenstand der USA.-Patentschriften 2 615 922 und 2 586 305. So führt das zuletzt genannte Verfahren ausgehend von ß-Ionon zu Vitamin-A-Aldehyd. Die genaue Nacharbeitung dieser Arbeitsweise hat ergeben" daß es nicht möglich ist, nach diesem Verfahren mehr als nur Spuren von unabtrennbar bleibendem Vitamin-A-Aldehyd zu erhalten. Die nähere Untersuchung zeigte, daß das intermediär entstehende Ätheracetal viel schneller als das noch vorhandene Ausgangsketal mit Vinyläther weiterreagiert, so daß ein Gemisch von Mono- und Polyätheracetalen entsteht. Der Versuch, die Entstehung von Nebenprodukten durch Einsetzen eines mehrfachen Überschusses an Ausgangsketal (USA.-Patentschrift 7, 586 305, Spalte 5, Z. 53 bis 61) zu verhindern, führt nicht zum gewünschten Ziel. Neben dem gesuchten Ätheracetal und den bereits erwähnten Polyätheracetalen enthält das Reaktionsprodukt noch eine große Menge Ausgangsketal. Die Abtrennung des gewünschten Ätheracetals ist mit großen Schwierigkeiten verbunden, so daß nach dem vorbekannten Verfahren bestenfalls nur geringe, unabtrennbar bleibende Mengen Vitamin-A-Aldehyd gewonnen werden können. Im Gegensatz dazu verlaufen die Reaktionen des angemeldeten Verfahrens weitgehend einsinnig. Der ß-C1,-Aldehyd läßt sich, ausgehend vom ß-C"-Aldehyd, in einer Ausbeute von etwa io bis 15 01, der Theorie herstellen.
• Mit dem älteren Patent 953 073 hat das Verfahren die Stufe der Acetalisierung des ß-C,.,-Aldeliyds und die Kondensation zum P-C1,-Ätheracetal gemeinsam. Das erhaltene Ätheracetal wird darauf unter Umgehung der Hydrolyse zum fl-C1,-Aldehyd und der Acetalisierung zum Cl,-Acetal in den ß-C"-Aldehyd übergeführt.
• Der fl-C"-Aldehyd ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Synthese von physiologisch wirksamen Polyenverbindungen. So kann daraus in bekannter Weise ß-Carotin synthetisiert werden (vgl. Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 570, 1950, S. 54, und Bd. 571, 1951, S. 75)-Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der an sieli bekannten Acetalisierung des /3-C ... Aldehyds nach Patent 953 073. Man acetalisiert beispielsweise mittels eines Orthocarbonsäureesters in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Bortrifluoridätherat, ZnCI., NI-I4C1, NH4N0" H1P04 oder p-Toluolsulfonsäure. Ganz besonders geeignet sind die Orthocarbonsäureester niedermolekularer aliphatischer Säuren mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise der Orthoameisensäuremethyl-, -äthyl- oder -n-butylester. Die erhaltenen Acetale des fl-C,4-Aldehyds sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum über 225 my keine Absorptionsmaxima aufweisen. Für die Weiterverarbeitung ist eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
• In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das ß-C,47 Acetal in bekannter Weise nach Patent 953073 mit einem Vinyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels zum ß-C"-Ätheracetal kondensiert. Als Kondensationsmittel eignen sich Bortrifluoridätherat, ZnCI., TiC14, A1C1" FeC1, oder SnCl, Man verwendet zweckmäßigerweise den Vinyläther des gleichen Alkohols, mit dem der P-C,4-Aldehyd acetaEsiert wurde, z. B. den Methylvinyläther, Äthylvinyläther oder n-Butylvinyläther. Die KQndensation erfolgt bei einer möglichst tiefen Reaktionstemperatur; dadurch kann man unerwünschte Nebenreaktionen, wie Polymerisation und Kondensation des gebildeten fl-C1,-Ätheracetals mit Vinyläther, vermeiden. Die günstigste Reaktionstemperatur liegt je nach der Wahl des Kondensationsmittels und des zur Kondensation ausgewählten fl-C1,7Acetals und Vinyläthers zwischen 25 und 6o'. Bei der bevorzugten Ausführungsform läßt man etwa molare Mengen an fl-C,4-Acetal und Vinyläther bei 25 bis 50' in Gegenwart von Zinkchlorid aufeinander einwirken. Man erhält auf diese Weise weitgehend reine P-C"-Ätheracetale in beinahe quantitativer Ausbeute. Es sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum über 225 miz keine Absorptionsmaxima aufweisen. Die Weiterverarbeitung des ß-C,.,-Ätheracetals erfolgt zweckmäßig im gleichen Reaktionsgefäß ohne vorherige Reinigung.
• In der dritten Stufe des Verfahrens wird das ß-C"-Ätheracetal in bekanntei Weise mit einem Propenyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels zum fl-C"-Diätheracetal kondensiert. Als Kondensationsmittel eignen sich wie in der zweiten Verfahrensstufe Bortrifluoridätherat, ZnCI" TiCI" A1C1" FeC1, oder SnC14. Man verwendet zweckmäßig den Propenyläther des gleichen Alkohols, mit dem der ß-C,4-Aldehyd acetaäsiert wurde, z. B. den Methylpropenyläther, Äthylpropenyläther oder n-Butylpropenyläther. Bei der bevorzugten Ausführungsform läßt man einen großen Überschuß des ß-C"-Ätheracetals, z. B. die dreifachmolare Menge, bei 4o bis 6o' in Gegenwart von Bortrifluoridätherat auf den Propenyläther einwirken. Nach erfolgter Umsetzung kann man das überschüssige fl-C"-Ätheracetal, z. B. durch eine Destillation nach vorangegangener Neutralisation des Kondensationsmittels, zurückgewinnen und fortlaufend wieder zur Kondensation mit Propenyläther einsetzen.
• Die ß-C"-Diätheracetale, die bei der Kondensation gebildet werden, sind farblose Öle, die im Ultraviolettspektrum über 225 my keine Absorptionsmaxima aufweisen. Für die Weiterverarbeitung ist eine besondere Reinigung, z. B. durch Destillation, nicht erforderlich.
• Die vierte Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die ß-C"-Diätheracetale in an sich bekannter Weise in saurer Lösung hydrolysiert; diese Umsetzung kann z. B. durch Erwärmen der Reaktionsmischung auf etwa ioo' so geleitet werden, daß unter gleichzeitiger Abspaltung von Alkohol aus den 2, 3- und 4, 5-Stellungen der fl-C"-Aldehyd gebildet wird. Diese Reaktionsstufe wird zweckmäßigerweise in Gegenwart wasserlöslicher, nicht flüchtiger organischer oder anorganischer Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oden sauer reagierender Salze, wie ZnCI" durchgeführt. Bei der Umsetzung wird Sauerstoff zweckmäßig ausgeschlossen und der Lösung ein Antioxydationsmittel, z. B. Hydrochinon, zugefügt. Man arbeitet zweckmäßig unter Bedingungen, bei welchen der entstehende Alkohol fortlaufend aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Man kann dem Reaktionsgemisch ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, zugeben, um ein homogenes Reaktionsgemisch zu erhalten. Der auf diese Weise erhaltene ß-C"-Aldehyd kann durch Destillation, Lösungsmittelverteilung oder durch Kristallisation gereinigt werden.
• Der nach diesem Verfahren erhaltene ß-C"-Aldehyd schmilzt bei 62 bis 63'. KP- "" # 13o bis 132'. Er besitzt in Petroläther ein ausgeprägtes Kristallisationsvermögen.
• Beispiel I ß-C"-Acetal Eine Mischung aus 2o6 Gewichtsteilen 4-1?,', 6t, 61-Trimethylcyclohexen- (i') -yl] -2-methylbuten-(2) - alaldehyd-(i) und 193 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester wird mit einer warmen Lösung von 3,6 Gewichtsteilen Ammoniumnitrat in 7o Raumteilen absolutem Alkohol versetzt und mindestens 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann nimmt man das Gemisch in Äther auf, schüttelt die erhaltene Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand im Hochväkuum destilliert. Man erhält 257 Gewichtsteile 4-[2', 61, 61-Trimethylcyclohexen - (i') - yl] - 2 - methylbuten - (2) - diäthylacetal-(i) vom KP- o" = 100'; n'D' # 1,4773.

  ß-C"-Ätheracetal

  28o Gewichtsteile 4-[2', 6', 6'-Trimethyleyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten-(--)-diäthylacetal-(i) und i Gewichtsteil wasserfreies Zinkchlorid werden unter Rühren auf 40' erwärmt und allmählich mit 76 Gewichtsteilen Äthylvinyläther versetzt. Die Geschwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt, daß die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 45' bleibt. Man rührt die Lösung noch i: Stunde bei 45', nimmt sie dann in Äther auf, wäscht sie mit verdünnter Natronlauge und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 320 Gewichtsteile 6 - [2', 6', 6'- Trimethylcyclohexen - (i') - Yll - 4 - methylhexen - (4) - äthoxy - (3) - diäthylacetal - (i) vom Kp.
• = 1?,7 bis 129'; n'D' = 1,4705. ß-C1,-Diätheracetal

  123 Gewichtsteile 6-[--', 6' 6'-Trimethylcyclohexen-

  (i')-yl]-4-methylhexen-(4)-äthoxy-(3)-diäthylacetal-(i)

  und o,2 Raumteile Bortrifluoridätherat werden unter

  Rühren auf 45' erwärmt und allmählich mit 8,7 Ge-

  wichtsteilen Äthylpropenyläther versetzt. Die Ge-

  schwindigkeit der Zugabe wird so eingestellt, daß

  die Reaktionstemperatur ständig 45' beträgt. Man

  rührt das Gemisch noch 4 Stunden bei 45', nimmt es

  dann in Äther auf, wäscht es mit verdünnter Natron-

  lauge und trocknet es über Pottasche. Nach dem Ein-

  engen der Ätherlösung wird der Rückstand im Hoch-

  vakuum destilliert. Man erhält als erste Fraktion etwa

  ioo Gewichtsteile von überschüssigem 6-[2', 6', 6'-Tri-

  methylcyclohexen-(i')-yl]-4-methylhexen-(4)-äthoxy-

  (3)-diäthylacetals-(i) zurück. Die zweite Fraktion,

  etwa 2o Gewichtsteile, besteht aus dem 8-[2', 6', 6-Tri-

  methylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dirnethylokten-(6)-di-

  äthoxy-(3,5)-diäthylacetal-(i) vom Kp. 133 bis

  140'; n'D' = 1,4720.

  fl-C"-Aldehyd

  Eine Mischung aus 9,5 Gewichtsteilen 8-[2', 6', 6'-Tri-

  methylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethylokten-(6)-di-

  äthOxY-(3, 5)-diäthylacetal-(i), 5 Raumteilen Wasser,

  75 Raumteilen Dioxan und 0,75 Gewichtsteilen

  p-Toluolsulfonsäure wird in Gegenwart einer Spur Hydrochinon als Antioxydationsmittel in einer Stickstoffatmosphäre 7 Stunden auf etwa ioo' erhitzt. Dabei destilliert eineDioxan-Alkohol-Wasser-Mischung ab. Durch langsames Zufügen einer Dioxan-Wasser-Mischung (io: i) bleibt das Volumen der Reaktionslösung ständig gleich. Anschließend wird sie in Eiswasser gegossen und das Reaktionsprodukt in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und schließlich mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Ätherlösung wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Die Fraktion mit dem Kp. "" = i2o bis 13o' besteht aus dem 8-[2', 6, 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyd-(i)_und kann durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt werden. Schmelzpunkt 62 bis 63'. Beispiel 2 Eine Mischung aus 104 Gewichtsteilen 4-[2', 6', 6'-Trirnethylcyclohexen - (i') - yl] - 2 - methylbuten - (2) - aldehyd-(i), 77 Gewichtsteilen Orthoameisensäureäthylester * und 37, Raumteilen absolutem Äthanol werden mit o,6 Raumteilen einer i0/,igen alkoholischen p-Toluolsulfonsäurelösung versetzt und 15 Stunden bei 2o bis 30' gerührt. Dann fügt man 6 Raumteile Pyridin zur Lösung und gießt sie in eine Mischung von 7o Gewichtsteilen 50/,iger Natriumbicarbonatlösung und 7o Gewichtsteilen Eis. Man rührt 2o Minuten und trennt dann die untere, wäßrige Schicht ab. Die obere Schicht wird getrocknet und zur Entfernung der leichtflüchtigen Nebenprodukte im Vakuum eingeengt. Als Rückstand erhält man etwa 13o Gewichtsteile 4-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-2-methylbuten - (2) - diäthylacetal - (i) vom 40 = 1,478. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung mit Vinyläthyläther kondensiert. Zu diesem Zwecke erwärmt man die Mischung unter Rühren auf 30', versetzt sie mit o,6 Raumteilen einer ioll/Oigen Lösung von Zinkchlorid in Essigsäureäthylester, läßt dann innerhalb von 4 Stunden gleichzeitig einerseits 52 Raumteile Vinyläthyläther und anderseits io Raumteile einer i00/0igen Zinkchlorid-Essigsäureäthylester-Lösung zulaufen und hält die Reaktionstemperatur dabei auf 3o bis 35'. Anschließend rührt man noch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene 6-[2', 6', 6-Trimethylcyclohexen-(i')-Yll-4-methylhexen-(4)-äthoxy-(3)-diäthylacetal-(i) vom 40 = 1,473 wird nun nach den Angaben von Beispiel:[ in den 8-[?,', 6', 6'.-Trimethylcyclohexen - (i') - yl] - --, 6 - dimethyloktatrien-(2, 4, 6)-aldehyd-(i) übergeführt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung des 8-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i') - yI] - 2, 6 - dimethyloktatrien-(2,4,6)-aldehyds-(i),dadurch gekennzeichnet, daß man durch Acetalisierung des 4-12', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (i')-yll -2-methylbuten- (2) -aldehyds-(i) in an sich bekannter Weise und anschließende Kondensation mit einem Vinyläther in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels bei 25 bis 6o' in bekannter Weise gewonnenes 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methyl- hexen-(4)-äther-(3)-acetal-(i) ohne Abtrennung desselben aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise bei 4o bis 6o' mit einem Propenyiäther kon- densiert, das erhaltene 8-[2', 6'; 6'-Trimethyleyclo- hexen-(i')-yl]-2, 6-dimethylokten-(6)-diätherace- tal-(i) mit Säure unter Abspaltung von Alkohol aus den 2, 3- und 4, 5-Stellungen in an sich bekann- ter Weise hydrolysiert und den 8-[2', 6', 6'-Tri- methylcyclohexen- (i') -yl]-2, 6-dimethyloktatrien- (2, 4, 6)-aldehyd-(i) aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekenn- zeichnet, daß man einen großen Überschuß an 6-[2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen-(i')-yl]-4-methyl- hexen-(4)-äther-(3)-acetal-(i) in Gegenwart von Bortrifluoridätherat auf den Propenyläther ein- wirken läßt. 3. Veriahren nach Anspruch i, dadurch gekenn- zeichnet, daß man das 8-[2', 6', 6'-Trimetkyl- cyclohexen-(i')-yl]-2, 6-dimethylokten-(6)-diäther- (3,5)-acetal-(i) mit wäßriger p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines mit WassermischbarenLösungs- mittels erwärmt und den entstehenden Alkohol fortlaufend aus dem Reaktionsgemisch entfernt.