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Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und chemisch ähnlich gebauten
Verbindungen Nach .der Arbeit von K u h n und M o r r i s , Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft, Bd. 70 (z937), S. 853 ff., soll es möglich sein, ß-Jonylidenacetaldehyd
mit Methylbutenal in Gegenwart von Piperidinacetat zu konservieren. Dabei soll ein
fünffach ungesättigter Aldehyd entstehen, der bei Behandlung mit Aluminiumisopropylat
in Isopropanol unter Stickstoff das Vitamin A liefern soll. Nach den Angaben von
K a r r e r und Ruegger, Helvetia chimica acta, Bd.23 (194o), S.284 bis 287, entsteht
bei dieser Kondensation jedoch ein Polyengemisch, welches das Vitamin A, wenn überhaupt,
nur in äußerst geringen Mengen enthält.
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Es wurde nun gefunden, daß die Kondensation von jonylidenacetaldehyd
und ähnlichen Aldehyden, welche einen teilweise hydrierten Benzol'kern besitzen,
der auch durch Methylgruppen substituiert sein 'kann, zu den dem Vitamin A entsprechenden
oder chemisch ähnlich gebauten Verbindungen mit g,-halogenierfen Crotonsäureestern
durch Metallalkylsynthesen, wie sie z. B. in Houben, Methoden der organischen Chemie,
3. Aufl., Bd. 3, S. 897 ff., beschrieben sind, z. B. nach der Methode von
Reform-atski
mit Zink oder Magnesium, in besserer Ausbeute ,als nach den bekannten Verfahren
durchführbar ist. Die erhaltenen Polyencarbonsäureester können dann gegebenenfalls
nach Verseifung in die entsprechenden Alkohole nach an sich bekannten Methoden umgewandelt
werden.
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Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung entstehe intermediär Oxyester,
die unter .den Bedingungen der- Kondensation bereits teilweise Wasser abspalten.
Soweit ,dies nicht !der Fall ist, muß die Wasserabspaltung gesondert vorgenommen
werden, wobei man sich an sich bekannter Methoden bedient. Als Aldehyde, die als
Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren dienen können, kommen neben dem ß-Jonylidenacetaldehyd
auch solche in Frage, .die im Kern nur eine oder zwei Methylgruppen enthalten, oder
solche, die noch zwei ,Doppelbindungen im Kern tragen.
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Als Halogencrotonsäureester eignen sich besonders die y-Brom-crotonsäureester,
wie der y-Bromcrotonsäure-.methylester, y-Brom-ß-methyl-crotonsäurtäthylester und
"ähnliche- Verbindungen, welche z. B. nach dem Verfahren von Ziegler und Mitarbeitern,
Liebigs Annalen der Chemie Bd. 551 (1942), S. 118 und i i9, leicht zugänglich geworden
sind.
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Die Durchführung der Kondensation erfolgt in .der für die Metallalkylsynthesen
bekannten Weise, wie sie z. B. von C. Weygand in »Organisch-Chemische Experimentierkunst«
(Leipzig 1938), S.480 bis 4822, und von Houben-Weyl in »Die Methoden der organischen
Chemie« 3. Aufl., Bd. 3, S. 897 ff., beschrieben sind. Man bedient sich vor allem
der Reformatski-Reaktion, wobei man an Stelle des Zinks auch Magnesium als Kondensationsmittel
benutzen kann..
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Auch die Wasserabspaltung wird nach bekannten Methoden ,durchgeführt,
beispielsweise durch Erhitzender Oxyester mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri'bromid,
Phosphorpentoxyd in indifferenten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, @ Toluol
und ährfichen, oder in Pyridin. Man kann die Wasserabspaltung aber auch mit organischen
Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure durch Erhitzen in Äther oder Pyridin durchführen,
oder indirekt, indem man beispielsweise die Hydroxylgruppe mit Phosphortribromi@d
halogeniert und aus dem halogenierten Produkt mit organischen Basen, wie Kollidin,
oder nach anderen bekannten Methoden Halogenwasserstoff abspaltet. Man kann auch
die Wasserabspaltung nach der Verseifung des Oxyesters vornehmen.
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Zur Abtrennung des Polyenesters aus dem Reaktionsgemisch eignet sich
besonders die Hochvakuum.destillation. Bei dieser Behandlung kommt es; falls das
Gemisch mit--dem Oxyester .destilliert wird, zu - einer erwünschten weiteren Abspaltung
von Wasser. Man kann jedoch zur Abtrennung des Polyenesters auch andere Trennungsmethoden
verwenden; besonders zur Abtrennung des restlichen Anteils der Oxyester eignet sich
vor allem die chromatographische Auftrennung. Als A,dsorptionsmittel hat sich hierFasertonerde
besonders bewährt, als Lösungsmittel Benzol-Petroläther-Gemische. Bei -der Ausführungsform
nach .dem empirischen Durchlaufsverfahren lassen sich in folgender Reihenfolge eluieren:
i. niedermolekulare Substanzen, 2. als mittlere Fraktion der Polyehester, 3. in
der Säule bleibt der Oxyester.
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Aus .den erhaltenen Polyenestern lassen sich durch Verseifen nach
üblichen Methoden, z. B. durch Erwärmen mit alkoholischer Kalilauge, die Polyencarbonsäuren
gewinnen.
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Von den Polyencarbonsäuren oder .deren geeigneten Derivaten aus gelangt
man durch Anwendung solcher Reduktionsmethoden, welche die olefinischen Doppelbindungen
des Moleküls unangegriffen lassen, über Iden entsprechenden Aldehyd zum Polyenalkohol,
z. B. durch überführung der Säuren in ein Säurehalogenid und Reduktion nach dem
Verfahren von Rosenmund und Zetzsche, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft
Bd.56 (z923), S.1481, und Umwandlung der Carbonylgruppe in die Hydroxylgruppe nach
hieerivein-S,chmidt und Po nndorf. Man kann jedoch auch andere Methoden benutzen,
z. B. die von I. von B r@a u n, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd.
67 (I934), S. 1735; Bd. 70 (1937), S. ioo9, oder von Grundmann, Liebigs Annalen
der Chemie Bd. 524 (1936), s.31.
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Die Empfind'lich'keit der Zwischen- und Endprodukte macht es erforderlich,
bei den meisten Umsetzungen und Aufarbeitungen unter Ausischluß von Sauerstoff zu
arbeiten, also unter indifferenten Gasen, wie Stickstoff, Argon u.dgl.
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Die erhaltenen Produkte sollen therapeutische Anwendung finden oder
zu therapeutisch wertvollen Erzeugnissen weiterverarbeitet werden.
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Die naschstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens. Beispiel I ioo g ß-Jonyli@denacetaldehy.d löst man mit ioo g y-Brom-ß-methylcrotonsäuremethylester
in Zoo ccm thiophenfreiem Benzol und trägt in die Mischung unter Rühren und Durchleiten
von trocknem Stickstoff in kleinen Anteilen Zinkwolle ein. Bei einsetzender starker
Reaktion mäßigt man diese durch Kühlung. Läßt die Reaktion nach, so trägt man das
Zink in kleinen Anteilen weiter ein, bis insgesamt So g Zink zugegeben sind. Dann
hält man die Mischung noch einige Zeit unter Rühren unter Rückfluß im Sieden und
zersetzt die metallorganische Verbindung nasch Abkühlen durch Zusatz eines Überschusses
von io°/o-iger Essigsäure.
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Nun gibt man Petroläther zu, trennt die wäßrige Schicht ab und wäscht
die Benzol-Petroläther-Schicht nacheinander mit io/oiger . Essigsäure, Wasser, 5°/oiger
Bicarbonatlösung und Wasser. Dann destilliert man nach dem Trocknen die Lösungsmittel
ab, hält den Rückstand einige Zeit bei etwa 8o° und destilliert ihn schließlich
fraktioniert im Hochvakuum. Dabei geht zuerst ein dünflüssiges, farbloses - Öl,
schließlich als gelbgefärbtes Öl eine Fraktion über, die :den Trimethyl-(1',
1', 3'-cyclohexan-2', 3'-Y1)-i-dimethyl-3, 7.-actatetraen
-i, 3,
5, 7-carbonsäuremethylester-8 der folgenden Formel enthält (Ausbeute 8,o g)
Zur Verseifung läßt man den Ester über Nacht in ioo/oiger alkoholischer Kalilauge
gelöst stehen. Dann verdünnt man das Gemisch mit Wasser, äthert aus, säuert die
wäßrige Lösung mit Phosphorsäure bis zur kongosauren Reaktion an und extrahiert
das saure Gemisch mit Benzol. Die Benzollösungen werden neutral gewaschen, das Benzol
abdestilliert, wobei die Carbonsäure als ein Öl hinterbleibt. Ausbeute 4,5
g.
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5o g des erhaltenen Acetotetraencarbonsäuremethylesters werden in
peroxydfreiem und über Phosphorpentoxyd destilliertem Äther gelöst. Zu dieser Lösung
tropft man eine Grignard-Lösung, die aus 175 g Methyljodid, 300 g
Magnesium und 1 1 Äther unter Zusatz von 125 ä o-Toluidin in 25o ccm Äther bereitet
wurde, unter Rühren und Kühlen ein. Dabei gerät der Äther ins Sieden. Nach Beendigung
des Zusatzes rührt man noch 1/2 Stunde, kühlt fdas Gemisch auf o° ab und zersetzt
die Organometallverbindung mit kalter n/io-Salzsäure, wobei man ebenso wie bei der
Umsetzung nach G r i g n a r d unter Stickstoff arbeitet. Die Ätherlösung wird abgetrennt
und ebenfalls unter Stickstoff neutral gewaschen, getrocknet und vom Äther befreit;
Ausbeute 5o g.
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5o g des hinterbleibenden Toluidins werden in ioo ccm Benzol gelöst,
bei o° mit 40 g Phosphorpentachlorid zersetzt, nach einigem Stehen bei o° im Vakuum
eingeengt, der Rückstand mehrfach mit Benzol aufgenommen und wieder im Vakuum eingeengt.
Das aus der Benzollösung erhaltene Imidchlorid wird in Äther gelöst. Zu dieser Lösung
tropft man eine Suspension von Chromochlorid, die man nach :den Angaben von I. v.
B r a u n, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft Bd.67 (1934), S. 269 und
1735, aus i5o g Chromoacetat hergestellt hat. Die Mischung wird :gerührt, bis fast
völlige Lösung eingetreten ist: Dann wird die Ätherlösung gewaschen, getrocknet
und im Vakuum abgedampft. Das zurückbleibende dunkle Öl wird mit ioo/oiger Oxalsäurelösung
versetzt und einer Wasserdampfdestillation im Vakuum unter Luftausschluß unterworfen.
Das Destillat wird mit Benzol extrahiert und die Benzollösung im Vakuum abgedampft.
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Den hinterbleibenden Benzolextrakt löst man in 25o ccm trocknem Isopropanol,
setzt 5 g Aluminiumisopropylat zu und unterwirft die Mischung einer langsamen Destillation
unter Stickstoff, wobei man die abdestillierende Menge durch Zufluß von Isopropanol.
ergänzt. Die Destillation wird so lange fortgesetzt, 'bis im Destillat kein Aceton
mehr nachweisbar ist. Dann versetzt man den Destillationsrückstand mit Petroläther,
schüttelt die Mischung mit kalter, 2 n-Phosphorsäure durch, wäscht sie mit Wasser
neutral und trocknet sie. Auch diese Maßnahmen führt man unter Stickstoff durch.
Dann destilliert man die Lösungsmittel ab und fraktioniert den öligen Rückstand
im Hochvakuum. Nach Abtrennung niedrigsiedender Anteile geht bei einer Badtemperatur
von 135 bis 14o° unter io-5 mm eine Fraktion über, welche bei der Probe mit
Antimontrichlorid in Chloroform starke Blaufärbung zeigt und bei der physiologischen
Prüfung als Vitamin A wirksam ist. Ausbeute 79.
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Aus dieser Fraktion läßt sich durch chromatographische Auftrennung
mit Fasertonerde und anschließende Eluierung z. B. mit Benzol-Petroläther-Gemisch
reines Vitamin A gewinnen.
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Beispiel e Arbeitet man nach Beispiel i und benutzt an Stelle des
ß-Jonylidenacetaldehyds den a-Jonylidenacetaldehyd, so erhält man bei der Aufbereitung
des Reaktionsgemisches nach .den Angaben des Beispiels i in gleicher Ausbeute den
Methylester der Trimethyl-(i', 1', -3'-cyclohexan-3', 4'yl)-i-dimethyl-3, 7-octatetraen-1,
3, 5, 7-carbonsäure als gelbgefärbtes Öl.