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Verfahren zur Gewinnung von männliche und Corpus luteum-Hormonwirksamkeit
- besitzenden Stoffen Gegenstand des Hauptpatents 665 549 ist ein Verfahren zur
Gewinnung von männliche und Corpus luteum-Hormonwirksamkeit besitzenden Stoffen
durch Oxydation-von Cholestenon mittels Chromsäure in der- Wärme, dadurch gekennzeichnet,
daß man nach Abdestilheren der bei der Oxydation entstehenden flüchtigen Spaltstücke
mit Wasserdampf -und gegebenenfalls nach Abtrennen von sich beim Einengen abgcheid,endem
unverändertem Ausgangsmaterial Ketoreagentien auf das noch vorhandene Gemisch zur
Einwirkung bringt und die dabei entstehenden Verbindungen durch Fraktionierung trennt,
worauf die wirk-Samten Diketone aus den 'sie enthaltenden Verbindungen in bekannter
Weise in Freiheit gesetzt rund gegebenenfalls weiter gereinigt und abgetrennt werden.
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Es wurde nun gefunden, daß das Verfahren der Haupterfindung auch-
und selbst mit noch erheblich besserem Erfolg durchgeführt werden kann, wenn man
iIim ein durch .Oxydation von Cholestenon mittels Chromsäure nicht in der Wärmte,
sondern bei niedrigeren Temperaturen gewonnenes Oxydationsprodukt unterwirft. D@aß
rein solches Ausgangsmaterial überha.upt für das Verfahren geeignet ist, ist um
so überraschender, als Windaus in den
Berichten der Deutschen Chemischen
Gesellschaft, Bd.39, S. 52o mitteilt, daß Cholestenon in der Kälte gegen
Chromsäure beständig sei. Der Ausdruck »bei niedrigeren Temperaturen« ist hier im
Gegensatz zu dem Begriff der Wärme gebraucht und umfaßt auch die Zimmertemperatur
und selbst. unter Zimmerbemperatur liegende Temperaturen.
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Besonders günstige Ergebnisse werden erzielt, wenn man dem erfindungs'gemäßen
Verfahren ein Ausgangsmaterial unterwirft, das durch' Oxydation von Cholestenon
in Gegenwart von Brom, zweckmäßig i Mol Brom auf i Mol C'holestenon,erhalten wurde.
Die Aufarbeitung der Oxydationsprodukte erfolgt dann, gegebenenfalls nach Entfernung
des Broms mittels üblicher Methoden, beispielsweise mittels Zink und Eisessig, nach
den in dem Hauptpatent angegebenen Arbeitsweisen.
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Wenn in den nachfolgenden Beispielen die Oxydation von Cholestenon
ausführlich bed'chrieben ist, so wird für die Herstellung der Oxydationsgemische
an sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung doch kein Sc'h'utz begehrt.
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B@eispi@ele i. i oo g Cholestenon werden in 31 Eisessig gelöst. Unter
kräftigem Ruhren wird zu dieser auf io° gekühlten Lösung eine Lösung von 14 ccm
Brom in i oo ccm Eisessig zugegeben. Dann läßt man im Verlauf i Stunde eine Lösung
von 1709 Chromsäureanhydrid in 7o ccm Wasser und 60o ccm Eisessig zutropfen. Man
läßt die Oxydation .bei Zirnmertemperatur vor sich gehen. Nach etwa 24 Stunden wird
der überschuß an Oxydationsmittel durch Zugabe von Methanol beseitigt. Dann wird
das Gemisch in einen Kolben gebracht, in dem sich Zoo bis 300 g Zinkstaub
befinden, und im Vakuum destilliert. Durch diese Destillation wird gleichzeitig
entbromt und die Hauptmenge des Eisessigs entfernt. Nun wird ,ausgeäthert und der
Äther verdampft.
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Dann wird der Rückstand zur Entfernung unwirksamer saurer Oxydationsprodukte
mit Natronlauge ausgeschüttelt und anschließend daran zur Entfernung flüchtiger
Bestandteile einer Wasserdampfdestillation 'unterworfen. Der hierbei verbleibende
Rückstand fällt entwässert in seiner Menge von 6o g an und besitzt in 50o Y die
Hiahn@enkammeinheit. Diesbr Rückstand wird dann mit Äther aufgenommen. Nach Trocknen
mit Natriumsulfat wird der Äther größtenteils verdampft rund der Rückstand in der
Kälte sich selbst überlassen. Nach einiger Zeit kristallisiert ein großer Teil des
unverändert gebliebenen Ausgangsstoffs ,aus, welcher abgetrennt wird. Dann wird
mit Alkohol verdünnt, die alkoholische Lösung mit einer alkoholischen Lösung von
Semicarbazidacetat versetzt, worauf etwa 1/2 Stunde auf dem Wasserbad. erwärmt wird.
Man erhält ein Gemisch der Semidaxbazone des noch vorhandenen unveränderten
Cholestenons -und der wirksamen Verbindungen, welches durch fraktionierte Kristallisation
getrennt wird. Man zersetzt dann die Semicarbazone der wirksamen Stoffe mittels
wäßriger Oxalsäure und reinigt die auf solche Weise ea'haltenen Rohprodukte durch
Hochvakuumdestillation. Die so erhaltenen Produkte besitzen die Hahnenkammeinheit
in 3o bis 5o Y. Durch anschließende fraktionierte Kristallisation läßt sich die
wirksame Substanz in einen hohe männliche Wirksamkeit und einen hohe Corpus luteum-Hormonwirksamkeit
besitzenden Stoff zerlegen.
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2. ioo g Cholestenon werden in 41 Eisessig gelöst, dem Zoo ccm Tetrachlorkdhlenstoff
zugemischt worden sind, worauf man dieser Mischung 14 ccm Brom, in ioo ccm Eisessig
gelöst, zufügt. Dann wird im Verlauf i Stunde ,eine Lösung von i 5o g Chromsäureanhydrid
in 7o ccm Wasser und 60o ccm Eisessig zugetropft. Durch Wasserkühlung wird dafür
gesorgt, daß während des ganzen Vorganges die Temperatur i2° nicht übersteigt. Es
wird dann noch 20 Stunden weitergerührt, der Überschuß an .Chromsäure mit Äthanol
zerstört und der Tetrachlorkdhlenstoff im Vakuum abd@estilliert. Die weitere Aufarbeitung
erfolgt wie im Beispiel i beschrieben. Erhalten werden 66,3 g neutrales Oxydationsprodukt,
das die Hahnenkammeinheit in 750Y besitzt.