-
Verfahren zur Herstellung von Vitamin A-aldehyd, -alkohol bzw. dessen
Estern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Vitamin
A-aldehyd, -alkohol bzw. dessen Estern.
-
Die bisher bekannten Verfahren zur synthetischen Herstellung von Vitamin
A-wirksamen Verbindungen bestehen im allgemeinen aus mehreren Verfahrensschritten,
mittels deren das Molekül der Vitamin A-wirksamen Verbindung aus niedermolekularen
Verbindungen, wie ß-Jonon, aufgebaut wird. Beispielsweise ist es bekannt, Vitamin
A aus ß-Jonon herzustellen, indem dieses in der ersten Verfahrensstufe mit Dichloressigsäureäthylester
in Gegenwart von Magnesiumamalgam umgesetzt wird, wonach sich in weiteren Verfahrensschritten
eine Grignardreaktion und eine katalytische selektive Hydrierung anschließen.
-
Im allgemeinen neigen die bei den bekannten Verfahren entstehenden
Zwischenverbindungen leicht zum Zerfall, zur Isomerisierung und zu unerwünschten
Nebenreaktionen. Dies macht die synthetische Herstellung von Vitamin A-wirksamen
Verbindungen zu einer schwierigen Aufgabe, insbesondere wenn man berücksichtigt,
daß die Brauchbarkeit der einzelnen Verfahrensschritte nicht von vornherein theoretisch
zu übersehen ist.
-
Verfahren, nach denen Vitamin A-äther hergestellt werden, sind unvorteilhaft,
denn der Vitamin A-äther steht in seiner biologischen Vitamin A-Wirksamkeit hinter
dem Vitamin A-alkohol zurück, so daß eine Umwandlung von Vitamin A-äther in Vitamin
A-alkohol erforderlich ist. Außerdem ist bisher noch kein Verfahren bekanntgeworden,
das eine Umsetzung von Vitamin A-äther in Vitamin A-alkohol ermöglicht, ohne daß
als Hauptprodukt ein Anhydro-Vitamin-A gebildet wird.
-
Eine besondere Schwierigkeit bei den Vitamin-A Synthesen liegt in
der Bildung von chemisch und physikalisch nahe verwandten Isomeren, die schwierig,
beispielsweise nur durch chromatographische Verfahren, voneinander zu trennen sind.
Vor allem tritt in den meisten Fällen, wenn nicht besondere Vorkehrungen getroffen
werden, eine unerwünschte Allylumlagerung ein, die zu Vitamin A-unwirksamen Produkten
führt. Zur Vermeidung dieser Allylumlagerung wurde schon vorgeschlagen, in das Vitamin
A-Gerüst sogenannte stabilisierende Gruppen, z. B. Methylengruppen und Dreifachbindungen,
einzuführen. Es wurde sogar weitgehend die Auffassung vertreten, daß Synthesen zur
Herstellung von Vitamin A, bei denen keine derartigen stabilisierenden Gruppen verwendet
werden, zur Herstellung von Vitamin A mit tragbaren Ausbeuten ungeeignet sind. Bei
diesen Verfahren, die stabilisierende Gruppen verwenden, ist jedoch entweder die
Entfernung der stabilisierenden Gruppen mit Schwierigkeiten verbunden, oder aber
es werden nach den durchgeführten Hydrierungen gleichfalls wieder Wasser oder Alkoholabspaltungen
unter Allylumlagerung erforderlich, so daß man in jedem Fall als Endprodukt mehr
oder weniger wirksame Isomerenmischungen erhält.
-
Aus der USA.-Patentschrift 2 475 139 ist ein Verfahren zur Synthese
von Vitamin A bekanntgeworden, bei dem keine stabilisierenden Gruppen in der Seitenkette
verwendet werden. Dabei zeigt sich jedoch, daß durch Ultraviolettanalyse keine nennenswerte
Menge von Vitamin A-Material in dem Endprodukt nachgewiesen werden kann.
-
Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, Vitamin A-aldehyd, Vitamin
A-alkohol oder dessen Ester in einem Verfahren herzustellen, bei dem keine stabilisierenden
Gruppen ins Molekül eingebaut werden müssen und bei dem die Unzulänglichkeiten der
bisherigen Verfahren, vor allem Zersetzungen, Isomerisierungen und Nebenreaktionen
der Zwischenverbindungen, auf ein Mindestmaß herabgesetzt werden.
-
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man fl-Jonon
mit einem Propinylhalogenid, vorzugsweise Propargylbromid, in Gegenwart von mit
Quecksilber aktiviertem Magnesium oder Zink und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels
kondensiert, das erhaltene 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-4-oxyhexen-(5)-in-(1)
nach Grignard mit einem Acetal des 2-Butanon-4-aldehyds, vorzugsweise einem 4,4-Dialkoxy-2-butanon,
umsetzt, das erhaltene Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-
3,7-dioxynonaen-(8)-in-(4)-aldehyds-(1)
katalytisch selektiv hydriert und aus dem erhaltenen Acetal des 9-[2',6', 6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1)
entweder in Gegenwart eines Wasser abspaltenden Mittels und vorzugsweise in Gegenwart
eines Amins, insbesondere eines tertiären Amins, Wasser abspaltet, das erhaltene
9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (2') -yhden- (1)] -3,7-dimethyl-1-alkoxyonatetraen-(1,3,5,7)
mit einer ionisierbaren Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, hydrolysiert
und das Zwischenprodukt entweder in Gegenwart eines basischen Katalysators zum Vitamin
A-aldehyd isomerisiert oder mit basisch wirkenden Reduktionsmitteln direkt in den
Vitamin A-alkohol überführt, oder daB man zur unmittelbaren Überführung eines Acetals
des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (1') -y1] - 3,7-dimethyl - 3,7 - dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1)
in den Vitamin A-aldehyd eine Mischung aus einer organischen Base und einer Wasserstoffionen
abspaltenden Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, oder vorzugsweise das mineralsaure
Salz einer organischen Base, z. B. Pyridinhydrochlorid oder Chinolinhydrochlorid,
verwendet, daB man den so erhaltenen Vitamin A-aldehyd in an sich bekannter Weise
reduziert und den erhaltenen Vitamin A-alkohol gegebenenfalls verestert und daß
man gegebenenfalls mehrere Stufen in einem Verfahrensschritt gleichzeitig durchführt.
-
Die folgenden Reaktionsgleichungen veranschaulichen schematisch die
Erfindung.
| H3 C C H3 CH, |
| E |
| @--CH=Uli -C=0+XCHZ-C=CH |
| @- CH, |
| amalgamrestes Mg H3C C H3 C H3 i Hs |
| oder Zn |
| L |
| CH=CH-C-CHZ-C-CH-#-OC-CHZ-CH(OR) $-OC-CHZ-CH(OR)$ |
| a) |
| CH3 OH I |
| HIC CH3 CH, CH3 |
| R-Mg-X; |
| b) |
| @-CH=CH= f -CHZ-C-C- i -CH2-CH(OR)3 |
| R = Alkyl |
| nach Grignard @/ CHS OH HO II |
| H, C C H3 C H3 C H3 |
| H3, Katalysator |
| c) @@-CH=CH-C-CHZ-CH=CH-C-CH3-CH(OR)I |
| @- C H3 |
| OH OH III |
| H3C CH3 CH3 CH3 |
| - H,0 @@ I I |
| d) - @@=CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH=CHOR |
| @,,,, CH, IV |
| HIC CH3 CH, CH, |
| H+ @@ |
| e) \,= CH -CHZ-C=CH-CH=CH-C=.CH-CHO |
| !- CH, nicht isoliert |
| angenommene Struktur V |
| H,C CH, CH, CH3 |
| basischer Katalysator |
| f) |
| -CH=CH-C=CH-CH=CH-C,=(H-CHO |
| @@ CH3 Vitamin A-aldehyd VI |
| H3 C CH, CH3 CH, |
| Reduktion X' 1 1 |
| g) CH =CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH30H |
| ' CH 3 |
| VIF |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 können auch wie folgt
weiterverarbeitet werden
| H,C CH, CH, CH, . |
| CH =CH- i -CH2-CH=CH-- i -CH2-CH(OR)2 |
| @-- C H3 |
| 0 H O H III |
| h) Mineralsäure + organische Base in einer Reaktion |
| - 1420, Hydrolyse, Isomerisierung |
| H3C CH, CH3 CH3 |
| \Z 1 |
| -CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CHO |
| C H3 VI |
Zur Erläuterung der Erfindung werden nachstehend die Verfahrensschritte einzeln
und ihre Reaktionsbedingungen erläutert. Gegebenenfalls können auch mehrere dieser
Verfahrensschritte in einer einzigen Reaktionsmischung ohne Abtrennung der Zwischenprodukte
durchgeführt werden.
-
In der ersten Stufe des Verfahrens (s. Formelschema Gleichung a) wird
erfindungsgemäß ß-Jonon mit einem Propinylhalogenid, vorzugsweise Propargylbromid,
in Gegenwart von mit Quecksilber aktiviertem Magnesium oder Zink in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels unterBildung von6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1)'-yl]-4-methyl-4-oxyhexen-(5)-in-(1)
(I) kondensiert.
-
Das dazu erforderliche Quecksilber kann in die Reaktionsmischung als
Element, als Magnesiumamalgam oder als Quecksilberverbindung, wie Quecksilberchlorid
oder Quecksilbernitrat, eingebracht werden. Das Magnesium kann in jeder beliebigen
Form, z. B. als Pulver, als Band oder als Folie, verwendet werden. Das erhaltene
Reaktionsprodukt wird hydrolysiert, um die metallorganische Komplexverbindung zum
Carbinol zu zerlegen.
-
Es ist an sich bekannt, daß Propinylhalogenide, wie Propargylbromid,
Propargylchlorid oder Propargyljodid, für die verschiedenartigsten organischen Synthesen
zum Aufbau einer Kohlenstoffkette, insbesondere einer ungesättigten Kohlenstoffkette,
geeignet sind. Alle Versuche, als Kondensationsmittel hierbei Magnesium zu verwenden,
schlugen fehl, da Nebenreaktionen, wie Allylumlagerungen oder Kupplung der Propinylhalogenide
untereinander, auftreten, wie Prevost in Comp. rend. hebd., Bd. 230, 1950, S. 1186
bis 1188, darlegt. Ebenfalls konnten bei Verwendung von anderen Kondensationsmitteln,
wie Methyljodid, Jod und acetessigsaurem Kupfer, manche andere Schwierigkeiten und
Unzulänglichkeiten nicht überwunden werden. Erfindungsgemäß wird nun im Falle der
Verwendung von Magnesium solches verwendet, das katalytische Mengen von Quecksilber
enthält. Die Kondensation wird dadurch wesentlich beschleunigt, ohne daß eine nachteilige
Kupplung der verwendeten Propinylhalogenide untereinander auftritt. Das Quecksilber
scheint das Magnesium dabei unter Bildung eines Quecksilberamalgams zu katalysieren.
Die verwendete Quecksilbermenge ist nicht kritisch, da bereits Spuren ausreichend
sind. Auch größere Mengen beeinflussen die Umsetzung nicht nachteilig.
-
In der zweiten Stufe (s. Gleichung b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird nun das erhaltene 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-4-oxyhexen-(5)-in-(1)
(I) nach Grignard mit einem Acetal des 2-Butanon-4-aldehyds, vorzugsweise einem
4,4-Dialkoxy-2-butanon zu einem Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')
-y1] -3,7-dimethyl-3,7- dioxynonaen - (8) -in-(4) - aldehyds-(1) (II) umgesetzt.
-
Die Reaktion wird in Gegenwart der bekannten Grignardreagenzien, wie
Amiden, Alkyl- oder Arylverbindungen von Metallen, wie Natrium, Kalium, Lithium,
Magnesium oder Cadmium, unter den üblichen Umsetzungsbedingungen durchgeführt. Die
Alkylmagnesiumhalogenide, z. B. das Äthylmagnesiumbromid, werden dabei bevorzugt
angewendet, jedoch können auch stärker basische Grignardreagenzien verwendet werden.
Dabei beeinflußt die Art der Acetalgruppe der ß-Ketobutyraldehydacetale den Verlauf
der Umsetzung nicht. Als Acetale werden die Dialkylacetale bevorzugt und besonders
die niedermolekularen Dialkylacetale, wie die Dimethyl-, Diäthyl-, Dipropyl- und
Dibutylacetale. Insbesondere wird als Acetal des 2-Butanon-4-aldehyds das -4,4-Dimethoxy-2-butanon
verwendet.
-
In der dritten Stufe des Verfahrens (Gleichung c) wird das erhaltene
Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen- (1') -y1] -3,7-dimethyl-3,7-dioxynonaen-
(8) -in- (4)-aldehyds-(1) (II) katalytisch selektiv hydriert. Bei dieser teilweisen
Hydrierung wird etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators,
wie Palladium oder Raneynickel, unter den üblichen Hydrierungsbedingungen aufgenommen.
Dabei wird das Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1)
(III) erhalten.
-
In der vierten Stufe des Verfahrens (Gleichung d) kann aus diesem
Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1)
(III) in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels und vorzugsweise in Gegenwart
eines Amins, insbesondere eines tertiären Amins, Wasser abgespalten werden. Dabei
wird 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3,7-dimethyl-l-alkoxynonatetraen-(1,3,5,7)
(IV) erhalten.
-
Als wasserabspaltende Mittel werden z. B. Phosphorhalogenide oder
Phosphoroxyhalogenide in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol oder
Äther, verwendet, vorzugsweise in Gegenwart eines Amins, insbesondere eines tertiären
Amins, wie Pyridin oder Lutidin. Außer Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid
können als wasserabspaltende Mittel auch Phenylphosphoroxydichlorid, Bortrifluorid,
Aluminiumchlorid oder Zinnchlorid verwendet werden. Bei der Anwendung der
obengenannten
wasserabspaltenden Mittel wird bei der Wasserabspaltung gleichzeitig die Acetaigruppe
in eine Äthergruppe übergeführt.
-
In der fünften Verfahrensstufe wird das erhaltene 9- [2',6',6'-Trimethylcyclohexen-
(2') -yliden- (1')] -3,7-dimethyl-l-alkox5monatetraen-(1,3,5,7,) (IV) mit einer
ionisierbaren Säure, vorzugsweise mit einer Mineralsäure, hydrolysiert (Gleichung
e).
-
Als Säure wird vorzugsweise eine Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder
Schwefelsäure, in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Methyläthylketon, verwendet.
Es kann auch eine verdünnte wäßrige Säure, z. B. Essigsäure, verwendet werden.
-
Dieses Zwischenprodukt wird ohne vorhergehende Isolierung in Gegenwart
eines basischen Katalysators zum Vitamin A-aldehyd isomerisiert (Gleichung f). Dies
geschieht, indem das Umsetzungsprodukt mit einem basisch wirkenden Katalysator,
vorzugsweise in katalytischen Mengen, z. B. einem basisch wirkenden Amin, einem
hochmolekularen fettsauren Alkalisalz, einem Alkalihydroxyd, einem alkalischwirkendenAdsorptionsmittel,
einemAlkalialkoholat, einer quaternären Ammoniumbase, einem basisch wirkenden Metallhydrid
oder einem basisch wirkenden Salz, z. B. Pyridin, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Natriumaluminiumsilikat, Aluminiumisopropylat, Kaliumacetat, Lutidin oder Lithiumaluminiumhydrid,
bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur behandelt wird. Bei Verwendung
eines basisch wirkenden Adsorptionsmittels, wie Natriumaluminiumsilikat, wird das
Umsetzungsprodukt außerdem noch gereinigt.
-
Aus dem Vitamin A-aldehyd (VI) wird der Vitamin A-alkohol (VII) durch
Reduktion gewonnen (Gleichung g). In der fünften Verfahrensstufe kann der Vitamin
A-alkohol auch unmittelbar erhalten werden, wenn das nicht isolierbare Zwischenprodukt
der mutmaßlichen Formel V mit basisch wirkenden Reduktionsmitteln, wie den ätherlöslichen,
basisch wirkenden Metallhydriden und Aluminiumalkoholaten, behandelt und dadurch
außer einer Isomerisierung zum Vitamin A-aldehyd in derselben Reaktionsmischung
auch eine Reduktion zum Vitamin A-alkohol bewirkt wird.
-
Man kann aber auch das Acetal des 9-[2',6',6' Trimethyl. cyclohexen
- (1') - y1] - 3,7 - dimethyl - 3,7- dioxynonadien-(4,8)-aldehyds (III) unmittelbar
in einer einzigen Reaktionsstufe in den Vitamin A-aldehyd überführen, indem man
die Wasserabspaltung, Hydrolyse und Isomerisierung mit einer Mischung aus einer
organischen Base und einer Wasserstoffionen abspaltenden Säure, vorzugsweise einer
Mineralsäure, oder vorzugsweise mit dem mineralsauren Salz einer organischen Base,
z. B. Pyridinhydrochlorid oder Chinolinhydrochlorid, durchführt (Gleichung h).
-
Der nach den beiden verschiedenen Verfahrensschritten hergestellte
Vitamin A-aldehyd wird in an sich bekannter Weise reduziert und der erhaltene Vitamin
A-alkohol gegebenenfalls verestert.
-
Vitamin A-aldehyd kann in an sich bekannter Weise leicht zum Vitamin
A-alkohol reduziert werden, wenn er mit einem ätherlöslichen Metallhydrid, z. B.
Natriumalüminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder mit einem
Aluminiumalkoholat, z. B. Aluminiumisopropylat oder tertiärem Aluminiumbutylat,
in Gegenwart des entsprechenden oder eines anderen einwertigen Alkohols behandelt
wird. Es können auch andere bekannte Verfahren zur Reduktion des Vitamin A-aldehyds
angewendet werden.
-
Gegebenenfalls werden mehrere Stufen in einem Verfahrensschritt gleichzeitig
durchgeführt.
-
In dem Verfahren gemäß der Erfindung treten folgende neue Verbindungen
auf: 1. das Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonaen-(8)-in-(4)-aldehyds-(1),
2. das Acetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3, 7-dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1)
.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher
erläutert.
-
Beispiel a1) Eine Mischung aus 37,4 g mit Jod aktiviertem Zink und
0,1 g des Kupfersalzes des Acetessigsäureäthylesters wurde in einen Kolben, der
mit drei Ansätzen, einem Rührwerk, einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter
ausgestattet war, gegeben, mit 40 ccm einer Lösung von 64 g ß-Jonon, 37,4 g Propargylbromid
und 0,2 g Hydrochinon in 100 ccm absolutem Äther versetzt und die Mischung bis zum
Einsetzen der Kondensation erhitzt. Die restlichen 60 ccm der Lösung wurden mit
200 ccm absolutem Äther und 22 ccm absolutem Benzol verdünnt und innerhalb von 30
Minuten in die unter Rückfluß erhitzte Reaktionsmischung eingerührt. Nach weiteren
30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß wurden der in einem Eisbad gekühlten Reaktionsmischung
250 ccm 3 n-Schwefelsäure zur Zerlegung der Zinkkomplexverbindung zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat mit Äther ausgezogen. Die wäßrige
Schicht wurde mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte
wurden vereinigt, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennung des Lösungsmittels erhielt
man 77,7 g der ungereinigten Verbindung der Formel I, E '1%,. (232 m#t) = 251 und
E i m (284 m#t) = 198. Die Verbindung wurde durch Chromatographie über synthetischem
Natriumaluminiumsilikat gereinigt. Es wurden nach der Reinigung 61,4 g, E i m (232
m#t) = 242, erhalten. Kp. = 108 bis 110°C.
-
a2) Zu einer Mischung von 1,2g Magnesiumfolie, 10 ccm wasserfreiem
Äther und 75 mg Quecksilberchlorid wurde in einem Kolben eine Lösung von 9,1 g ß-Jonon
und 5,9 g Propargylbromid in 35 ccm wasserfreiem Äther gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 5 bis 10 Minuten unter gelindem Sieden am Rückflußkühler zur Einleitung der
Kondensation erhitzt. Diese schreitet dann von selbst ohne Wärmezufuhr fort. In
der nächsten halben Stunde wurde der Kolben in einem Eisbad zur Milderung der Umsetzung
gekühlt und anschließend wieder in der darauffolgenden halben Stunde unter Rühren
erhitzt. Die Reaktionsmischung war dann klar und von hellgelber Farbe. Die Magnesiumkomplexverbindung
wurde durch vorsichtige Zugabe von 5°/oiger Schwefelsäurelösung unter Kühlen der
Mischung in Eiswasser zerlegt. Die Ätherschicht wurde daraufhin von der wäßrigen
Schicht abgetrennt, die mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Äther ausgezogen
wurde. Die Ätherauszüge wurden vereinigt und zweimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, die wieder mit Äther ausgezogen wurde. Diese Ätherauszüge wurden vereinigt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde entfernt. Man erhielt
11,25 g einer gelben, leicht viskosen Flüssigkeit, E 1'%,- (232 mp.) = 234. Nach
Reinigung durch Chromatographie über aktivierter Tonerde erhielt man 10,57 g 6-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-4-methyl-4-oxyhexen-(5)-in-(1)
(I), E i m (232m,)) = 240.
-
a3) Die Verbindung der Formel I kann in entsprechender Weise aus Propargyljodid
hergestellt werden. Dabei wurden 0,6 g Magnesiumband mit 4,55 g ß-Jonon, 4"1 g
| Propargyljodid, 0,035 g Quecksilberchlorid und 25 ccm |
| wasserfreiem Äther gemischt. Die Mischung wurde auf |
| 60°C bis zum Einsetzen der Kondensation erhitzt, Die |
folgenden 30 Minuten wurde die Mischung unter Aufrechterhaltung
des Rückflusses in einem Eisbad gekühlt. Anschließend wurde die Mischung wieder
auf einem Ölbad weitere 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Schließlich wurde die
Mischung abgekühlt, auf zerstoßenes Eis gegossen und mit 25 ccm kalter 3 n-Schwefelsäure
verdünnt. Sie wurde mit Äther ausgezogen und der Ätherauszug nacheinander mit Wasser,
gesättigter NatriumbicarbonatlösuDg und wiederum mit Wasser gewaschen. Der ausgewaschene
Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter Stickstoff verdunstet,
wobei 5,18 g der Verbindung der Formel I als klares, gelbes, leicht viskoses Öl
zurückblieben.
-
b) Das Carbinol der Formel I wurde mit 4,4-Dimethoxy-2-butanon folgendermaßen
kondensiert: Zu 50 ccm absolutem Äther, der 25,42 g des Carbinols der Formel I enthielt,
wurden langsam innerhalb von 30 Minuten 92,7 ccm einer Lösung von 0,2306 Mol Äthylmagnesiumbromid
in absolutem Äther gegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter Rückfluß 5 Stunden
gerührt, danach auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 18,2 g 4,4-Dimethoxy-2-butanon
(Kp.s = 49 bis 50°C) in 50 ccm absolutem Äther innerhalb von einer Stunde versetzt.
Es bildete sich ein weißer, gummiartiger Stoff. Nach dem Stehenlassen der Reaktionsmischung
über Nacht bei 4'C wurde sie mit 150 ccm gesättigter Ammoniumchloridlösung zur Zerlegung
der Magnesiumkomplexverbindung verdünnt. Die Ätherschicht wurde von der wäßrigen
Schicht getrennt und die wäßrige Schicht dreimal mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge
wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde verdampft. Das überschüssige 4,4-Dimethoxy-2-butanon wurde bei 60°C im Vakuum
abdestilliert, und man erhielt aus 40,1 g der ungereinigten Verbindung der allgemeinen
Formel II (R = CH;) nach der Reinigung durch chromatographische Adsorption 36,3
g des Dimethylacetals des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen -(1') - y1]- 3,7- dimethyl-3,7-dioxynonaen
-(8)-in-(4)-aldehyds-(1) als gelbe, zähe Flüssigkeit, E i m (232 ml.) = 146 und
n-' = 1,4995.
-
c) Das erhaltene Dimethylacetal des 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonaen-(8)-in-(4)-aldehyds-(1)
wurde anschließend zu dem Dimethyiacetal des 9-"2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl
]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1) (III; R = C H3) wie folgt hydriert
3,5g der Verbindung der allgemeinen Formel II (R -- C H3) wurden in 35 ccm
Methanol, das 3 Tropfen Chinolin und 0,2 g 511,@oige Palladiumkohle enthielt, gelöst,
und in die Lösung wurde Wasserstoff eingeleitet. Die Absorption von Wasserstoff
hörte praktisch nach 6 Minuten auf, als 1 Moläquiv alent absorbiert war. Das Einleiten
des Wasserstoffes wurde jedoch erst nach 18 Minuten, nachdem 1,05 Moläquivalent
(244 ccm) Wasserstoff absorbiert waren, unterbrochen. . Die Reaktionsmischung wurde
darauf mit 100 ccm Petroläther verdünnt und der Katalysator abfiltriert. Die Ätherschicht
wurde mit 5°:Qiger Schwefelsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel
verdampft, wobei 3,41 g vom Dimethylacetal des 9 - [2',U,6'- Trimethylcyclohexen
- (1') - y1] - 3,7 - dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds-(1) als gelbes, viskoses
Öl, E i %, (232 m#L) = 157 zurückblieben.
-
dl) 6,6 g wasserfreies Pyridin wurden in einen 40 ccm fassenden Kolben,
der mit einem Rückflußkühler, Tropftrichter und Rührer ausgestattet war, eingebracht.
Die Mischung wurde gekühlt und mit einer Lösung von 1,19 ccm Phosphoroxychlorid
in 10 ccm Toluol versetzt. Dann wurde dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,83
g der Verbindung der Formel III (R = CH,) in 5,0 ccm Toluol zugegeben und anschließend
die erhaltene Mischung 75 Minuten unter kräftigem Rühren auf 90 bis 95°C erhitzt.
Die abgekühlte, rötlichgefärbte Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 30
g zerstoßenem Eis und Äther eingerührt. Die wäßrige Schicht wurde von der Ätherschicht
abgetrennt und sechsmal mit Äther ausgezogen. Die Ätherauszüge wurden zusammengegeben
und nacheinander mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung, 5°/oiger Schwefelsäure und
gesättigter N atriumcarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 1,5 g des
9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3,7-dimethyl-l-methoxynonatetraens-(1,3,5,7)
(IV; R = CH,) als rotes, viskoses Öl, E'11 (372 m#t) = 1080. Nach dem Reinigen
durch Chromatographie über synthetischem Natriumaluminiumsilikat erhielt man 0,78
g Reinsubstanz als gelbes, zähes Öl, E i% (372 mp.) = 1800.
-
d2) Der Enoläther der allgemeinen Formel IV (R = C H3) kann auch auf
folgende Weise hergestellt werden: 7 ccm Pyridin und 10 ccm wasserfreies Toluol,
das 2,7 g Phenylphosphoroxychlorid enthielt, wurden in einen 50 ccm fassenden Kolben,
der mit einem Rührer und einem Kühler ausgestattet war, eingebracht. Anschließend
wurde der Mischung eine Lösung von 1,83 g der Verbindung der allgemeinen Formel
III (R = CH") in 5 ccm Toluol zugegeben. Die Mischung wurde 75 Minuten auf 90 bis
95°C erhitzt und dann auf 20 g zerstoßenes Eis gegossen. Die wäßrige Schicht wurde
mit Kahumcarbonat alkalisch gemacht und dreimal mit Äther ausgezogen. Die Ätherextrakte
wurden vereinigt und nacheinander mit Kaliumcarbonatlösung, 10°/oiger Schwefelsäure,
gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der vereinigten
Ätherauszüge und Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1,27 g 9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3,7-dimethyl-l-methoxynonatetraen-(1,3,5,7,),
E 1,t (372 mfi) = 790.
-
e) Die Verbindung der allgemeinen Formel IV (R = CH,) wird
auf folgende Weise zu einer Verbindung mit der mutmaßlichen Formel V, nämlich dem
9-;-2',6', 6'- Trimethylcy clohexen - (2') - yliden - (1')] - 3,7 - dimethy 1-nonatrien-(2,4,6)-aldehyd-(1),
hydrolysiert: Man erwärmte eine Lösung von 0,6 g der Verbindung der allgemeinen
Formel IV (R = C H3) in 5 ccm Aceton, das einen Tropfen konzentrierter Salzsäure
enthielt, 15 Minuten unter Rückfluß. Das Aceton wurde anschließend abgedampft, der
Rückstand in Äther gelöst und nacheinander mit gesättigter N atriumbicarbonatlösung
und `'Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdampfen des Äthers blieben 0,58 g eines roten Öls zurück, von dem man annimmt,
daß es die Struktur des 9-"2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')7-3,7-dimethylnonatrien-(2,4,6)-aldehyds-(1)
(V) aufweist, E '7t (328 m [i.) = 900.
-
f1) 0,58 g des nach Beispiel e) hergestellten Produktes (hypothetische
Formel V) lieferten nach der Chromatographie über synthetischem Natriumaluminiumsilikat
0,5 g Vitamin A-aldehy d, E ; % (377 m#L) = 1115.
-
f2) Die Überführung in Vitamin A-aldehyd kann auch derart erfolgen,
daß 1,0 g des Aldehyds der mutmaßlichen Formel V, der nach Beispiel c) hergestellt
wurde, mit E i@, (328 m[,) = 794, in 5 ccm Benzol, dem 10 Tropfen Pyridin zugegeben
worden sind, gelöst wird und die Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen
wird. Man erhält Vitamin A-aldehyd mit A ,,n" = 370m.,.
-
f3) Man kann auch 0,8 g der Verbindung mit der mutmaßlichen Formel
V in 6 ccm Äthanol lösen und 9Tropferi 0,5 n-Kaliumhydroxydlösung zugeben. Nachdem
die
Mischung 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen worden
ist, wird das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Man erhält Vitamin A-aldehyd, E'11 (370 m#t) = 527.
-
g1) 0,84 g Vitamin A-aldehyd, der in 20 ccm absolutem Isopropylalkohol
gelöst war, wurden zu 10 ccm absolutem Isopropylalkohol, der 1,85 g Aluminiumisopropylat
enthielt, gegeben. Diese Mischung wurde unter Rückfluß erwärmt, so daß sich in der
Minute ungefähr 10 Tropfen Destillat bildeten.
-
Das Volumen im Reaktionsgefäß wurde durch Zugabe von Isopropylalkohol
gleichbleibend gehalten. Nach 30 Minuten zeigte das Destillat mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
keinen positiven Acetontest mehr. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin noch weitere
30 Minuten unter Rückfluß erwärmt und der größte Teil des überschüssigen Isopropylalkohols
unter leicht vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gekühlt, mit kalter,
5°/oiger Salzsäure hydrolysiert und mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszug wurde
mit ein paar Hydrochinonkristallen stabilisiert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel
abgedampft, und man erhielt 0,85 g Vitamin A-alkohol als viskoses, rötliches Öl,
E 11!L (325 m#t) = 1175. Die Wirksamkeitsprüfung mit Hilfe des Blaufarbentestes
ergab 2120000 Einheiten Vitamin A je g.
-
g2) Vorteilhafter ist die Überführung des Vitamin A-aldehyds in Vitamin
A-alkohol durch Reduktion mit einem ätherlöslichen Metallhydrid. Zum Beispiel wurden
0,6 ccm einer lmolaren Ätherlösung von Lithiumaluminiumhydrid mit 0,6 ccm wasserfreiem
Äther verdünnt und innerhalb von 30 Sekunden mit einer Lösung von 0,32 g Vitamin
A-aldehyd in 3,2 ccm absolutem Äther versetzt. Die Mischung wurde nach Beendigung
der Zugabe 2 Minuten gerührt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Wasser
zersetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhielt man 0,35 g Vitamin A-alkohol, E
1'%,. (326 m#t) = 1100. Dieser zeigte nach dem Blaufarbentest eine Wirksamkeit von
2 010 000 Einheiten Vitamin A je g.
-
g3) Vorzugsweise wird die Überführung der Verbindung, die vermutlich
die Formel V (9-[2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3,7-dimethyhlonatrien-(2,4,6)-aldehyd-(1))
aufweist, in Vitamin A-aldehyd und die Reduktion von Vitamin A-aldehyd zum Vitamin
A-alkohol durch ein basisch wirkendes Reduktionsmittel gleichzeitig in einer einzigen
Stufe durchgeführt. Zum Beispiel wurde eine Lösung von 0,63 g der Verbindung der
mutmaßlichen Formel V in 6,3 g ccm wasserfreiem Äther in einen 40 ccm fassenden
Kolben mit drei Ansätzen für einen Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler eingebracht.
So schnell als möglich wurden 3,8 ccm einer lmolaren Ätherlösung von Lithiumalurniniumhydrid,
verdünnt mit 3,8 ccm wasserfreiem Äther, zugegeben. Die Zugabe dauerte nur ungefähr
30 Sekunden, wobei die Reaktionsmischung kräftig unter Rückfluß siedete. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Mischung noch 1 Minute gerührt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
durch Zugabe von feuchtem Aceton und verdünnter Salzsäure zerlegt. Die Mischung
wurde mit Äther ausgezogen und der Ätherauszug zuerst mit Natriumbicarbonatlösung
und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man Vitamin A-alkohol, E i m (328-m,)
= 566.
-
Die Überführung der Verbindung mit der mutmaßlichen Formel V in Vitamin
A-alkohol kann auch mit Aluminiumalkoholat vorgenommen werden. So wurden zu einer
Suspension von 1,35 g Aluminiurnisopropylat in 10 ccm Isopropylalkohol 0,61 g der
in 25 ccm Isopropylalkohol gelösten Verbindung mit der mutmaßlichen Formel V gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde unter Rüclfluß gehalten, bis das Destillat mit 2,4-Dinitrophenylhydrazin
einen negativen Acetontest zeigte. Der überschüssige Alkohol wurde im Vakuum abgedampft,
der Rückstand gekühlt und das überschüssige Aluminiumisopropylat durch 20 ccm 10°/oiger
Schwefelsäure zerstört. Anschließend wurde die Mischung mit Äther ausgezogen, und
die Ätherauszüge wurden mit Wasser, bis dieses neutral reagierte, gewaschen. Nach
dem Abdampfen des Äthers erhielt man Vitamin A-alkohol, E i m (328 m#t) = 690.
-
d -- e + f) Das Acetal des 9-; 2',6',6'-Trimethylcyclohexen-(1')-yl]-3,7-dimethyl-3,7-dioxynonadien-(4,8)-aldehyds
(Formel III) kann in einem bevorzugten Verfahren in einer einzigen Stufe in Vitamin
A-aldehyd übergeführt werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
mit einer Mischung aus einer Mineralsäure und einer organischen Base behandelt.
Dabei tritt die Wasserabspaltung, Hydrolyse und Isomerisierung zum Vitamin A-aldehyd
gleichzeitig ein. Beispielsweise wurden 40 ccm Methyläthylketon, das 1,45 g Chinolin
enthielt, und 20 ccm Methyläthylketon, das 1,17 g konzentrierte Salzsäure enthielt,
zu einer Lösung von 11,0 g der Verbindung der allgemeinen Formel III (R =
CH,) in 80 ccm Methyläthylketon gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten
unter Rückfluß gehalten, abgekühlt, in 500 ccm Wasser gegossen und mit Äther ausgezogen.
Der Ätherextrakt wurde nacheinander mit 5°/jger Salzsäure, 0,5 n-Kaliumhydroxydlösung
und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Ätherauszuges und Abdampfen des
Lösungsmittels erhielt man 8,7 g Vitamin A-aldehyd als rötlichgefärbtes Öl, E '1!L
(372 m#t) = 870.
-
In ähnlicher Weise kann man auch die Verbindung der allgemeinen Formel
III in Vitamin A-aldehyd überführen, wenn man eine Mischung aus 1,0 g der Verbindung
der allgemeinen Formel III (R = CH3), 0,092 g Pyridin und 0,117 g konzentrierter
Salzsäure in 12 ccm Methyläthylketon 2 Stunden unter Rückfluß hält. Nach der in
gleicher Weise durchgeführten Aufarbeitung erhält man den Vitamin A-aldehyd, E i
m (369 m#t) = 716.
-
Ebenso können 1,0 g der Verbindung der allgemeinen Formel III in 12
ccm Methyläthylketon, das 0,1 g Piperidin und 0,117 g konzentrierte Salzsäure enthält,
2 Stunden unter Rückfluß gehalten werden, und man erhält nach der vorstehend beschriebenen
Aufarbeitungsweise Vitamin A-aldehyd, E i m(368 mp,) = 610.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht also die Herstellung von
Vitamin A-wirksamen Stoffen, ohne daß unwirksame Isomere bei der Wasserabspaltung
auftreten.