DE2001906A1 - New Glycirrhetinic Acid Derivatives - Google Patents
New Glycirrhetinic Acid DerivativesInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue und therapeutisch wertvolle Glyzirrhetinsäure-Derivate und befasst sich mit der Herstellung derselben. Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische und antiarthritische Eigenschaften und sind ferner gegen Geschwüre wirksam.The present invention relates to new and therapeutically useful glycirrhetinic acid derivatives and is concerned with the production of the same. The new compounds have anti-inflammatory and anti-arthritic properties and are also effective against ulcers.
Die neuen erfindungsgemässen Glyzirrhetinsäure-Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I worin X für ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest steht, der vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, während Y eine Hydroxylgruppe oder ein Chloratom bedeutet.I. wherein X stands for a hydrogen atom or a straight-chain or branched, saturated or unsaturated aliphatic radical, which preferably contains up to 6 carbon atoms, while Y stands for a hydroxyl group or a chlorine atom.
Bevorzugte Beispiele für aliphatische Reste X sind Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Hexyl.Preferred examples of aliphatic radicals X are methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl and n-hexyl.
Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der neuen Glyzirrhetinsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden Epoxyverbindungen der allgemeinen Formel:
IIII
verwendet, worin X die gleiche Bedeutung wie oben besitzt. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind Gegenstand der deutschen Patentschrift . (Patentanmeldung P 19 33 643.7 entsprechend der britischen Anmeldung 32481/68).used, wherein X has the same meaning as above. These compounds of the general formula (II) are the subject of the German patent. (Patent application P 19 33 643.7 corresponding to British application 32481/68).
Zur Gewinnung einer Verbindung (I), in welcher Y für ein Chloraton steht, wird eine Verbindung (II) in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform oder Tetrahydrofuran, gelöst und mit Chlorwasserstoff zur Umsetzung gebracht.To obtain a compound (I) in which Y stands for a chlorine atom, a compound (II) is dissolved in an inert, organic solvent such as, for example, chloroform or tetrahydrofuran, and reacted with hydrogen chloride.
Zur Gewinnung einer Verbindung (I), in welcher Y eine Hydroxylgruppe ist, wird eine Verbindung (II) mit Wasser und vorzugsweise mit einer wässrigen organischen und/oder anorganischen Säure hydrolysiert.To obtain a compound (I) in which Y is a hydroxyl group, a compound (II) is hydrolyzed with water and preferably with an aqueous organic and / or inorganic acid.
Werden Produkte hergestellt, in welchen X für ein Wasserstoffatom steht, dann können gegebenenfalls die entsprechenden Ester aus diesen Verbindungen in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Diazoverbindung.If products are produced in which X stands for a hydrogen atom, the corresponding esters can optionally be produced from these compounds in a known manner, for example by reaction with a corresponding diazo compound.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen vermischt werden.The new compounds according to the invention can be mixed with solid or liquid pharmaceutical carriers or diluents for the production of pharmaceutical preparations.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1example 1
Methyl-2-chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.Methyl 2-chloro-3-hydroxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate.
10 g Methyl-2,3-epoxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat werden in 200 ml Chloroform gelöst, worauf gasförmiger Chlorwasserstoff langsam durch die Lösung während einer Zeitspanne von 3 Stunden geperlt wird. Die Lösung wird anschliessend bei 30°C unter vermindertem Druck zum Trocknen eingedampft, worauf Methanol dem erhaltenen Gum zugesetzt wird. Auf diese Weise erhält man 8,1 g eines kristallinen Materials mit einem Schmelzpunkt von 232 - 235°C. Nach einer zweimonatigen Umkristallisation aus Methanol/Dichlormethan fällt Methyl-2-chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-clean-12-en-30-oat mit einem Schmelzpunkt von 250 - 251°C an.10 g of methyl 2,3-epoxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate are dissolved in 200 ml of chloroform, whereupon gaseous hydrogen chloride is slowly bubbled through the solution over a period of 3 hours. The solution is then evaporated to dryness at 30 ° C. under reduced pressure, whereupon methanol is added to the gum obtained. In this way, 8.1 g of a crystalline material with a melting point of 232-235 ° C. are obtained. After two months of recrystallization from methanol / dichloromethane, methyl 2-chloro-3-hydroxy-11-oxo-18 small alpha-clean-12-en-30-oate with a melting point of 250-251 ° C. is obtained.
Beispiel 2Example 2
Methyl-2,3-dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.Methyl 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate.
15 g Methyl-2,3-epoxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat werden 2 Stunden lang in einer Mischung aus 525 ml Ameisensäure, 125 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure am Rückfluss gekocht. Dann wird der Reaktionsmischung Wasser zugesetzt, worauf 13 g eines festen Materials durch Filtration erhalten werden. Dieses Material wird anschliessend während einer Zeitspanne von 30 Minuten in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 100 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf 70°C erhitzt, worauf angesäuert wird. Das Produkt wird abfiltriert. Es handelt sich um 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-carbonsäure. Diese freie Säure wird anschliessend in den entsprechenden Methylester durch Umsetzung mit entweder Diazomethan oder mit Methanol und Schwefelsäure umgewandelt. Man erhält 7 g Methyl-2,3-dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat mit einem Schmelzpunkt von 281 - 282°C.15 g of methyl 2,3-epoxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate are refluxed for 2 hours in a mixture of 525 ml of formic acid, 125 ml of water and 8 ml of concentrated sulfuric acid . Then, water is added to the reaction mixture, whereupon 13 g of a solid material is obtained by filtration. This material is then heated to 70 ° C. for a period of 30 minutes in a mixture of 100 ml of methanol and 100 ml of a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution, whereupon it is acidified. The product is filtered off. It is 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-carboxylic acid. This free acid is then converted into the corresponding methyl ester by reaction with either diazomethane or with methanol and sulfuric acid. 7 g of methyl 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate with a melting point of 281-282 ° C. are obtained.
Beispiel 3Example 3
2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-ene-30-carboxylic acid.
10 g 2,3-Epoxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure (F. 270 - 280°C) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 2 ml einer 30 %igen wässrigen Perchlorsäure zugesetzt werden. Nach 3 Stunden werden der Reaktionsmischung Äthanol und Wasser zugesetzt, worauf die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft wird. Nach einer Umkristallisation des auf diese Weise erhaltenen Materials aus Benzol/Methanol erhält man 6,7 g 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30 Carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 319 - 321°C.10 g of 2,3-epoxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-en-30-carboxylic acid (mp 270-280 ° C.) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, whereupon 2 ml of a 30% aqueous perchloric acid can be added. After 3 hours, ethanol and water are added to the reaction mixture and the mixture is evaporated under reduced pressure. After recrystallization of the material obtained in this way from benzene / methanol, 6.7 g of 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-en-30 carboxylic acid with a melting point of 319 ° -321 ° C. are obtained .
Beispiel 4Example 4
2-Chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.2-chloro-3-hydroxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-en-30-carboxylic acid.
20 g 2,3-Epoxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure werden in der minimalen Menge Chloroform gelöst und 700 ml eines gesättigten ätherischen Chlorwasserstoffs zugesetzt. Nach einem Stehenlassen während einer Zeitspanne von 2 Tagen bei einer Temperatur von 60 - 80°C wird Petroläther zugesetzt, worauf der Diäthyläther abgedampft wird. Das Produkt, welches ausfällt, wird abfiltriert und zweimal aus Petroläther/Dichlormethan umkristallisiert. Dabei erhält man 9 g 2-Chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 264 - 265°C.20 g of 2,3-epoxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-en-30-carboxylic acid are dissolved in the minimum amount of chloroform and 700 ml of a saturated ethereal hydrogen chloride are added. After standing for a period of 2 days at a temperature of 60-80 ° C., petroleum ether is added, whereupon the diethyl ether is evaporated off. The product which precipitates is filtered off and recrystallized twice from petroleum ether / dichloromethane. This gives 9 g of 2-chloro-3-hydroxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-en-30-carboxylic acid with a melting point of 264-265 ° C.
1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
2. 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.2. 2,3-Dihydroxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-ene-30-carboxylic acid.
3. 2-Chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Beta-olean-12-en-30-carbonsäure.3. 2-chloro-3-hydroxy-11-oxo-18 small beta-olean-12-ene-30-carboxylic acid.
4. Methyl-2,3-dihydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.4. Methyl 2,3-dihydroxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate.
5. Methyl-2-chlor-3-hydroxy-11-oxo-18 kleines Alpha-olean-12-en-30-oat.5. Methyl 2-chloro-3-hydroxy-11-oxo-18 small alpha-olean-12-en-30-oate.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel:
worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Chlorwasserstoff zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel, wie sie in Anspruch 1 angegeben wird, worin Y für ein Chloratom steht, umgesetzt wird oder zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel, wie sie in Anspruch 1 angegeben wird, in welcher Y eine Hydroxylgruppe darstellt, hydrolysiert wird.wherein X has the meaning given in claim 1, either in an inert organic solvent with hydrogen chloride to obtain a compound of the general formula as given in claim 1, in which Y is a chlorine atom, is reacted or to obtain a compound of the general A formula as recited in claim 1 in which Y represents a hydroxyl group is hydrolyzed.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichent, dass, falls das erhaltene Produkt eine freie Säure ist, diese anschliessend mit einer entsprechenden Diazoverbindung verestert wird.7. The method according to claim 6, characterized in that, if the product obtained is a free acid, this is then esterified with a corresponding diazo compound.
8. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel gemäss Anspruch 1 in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.8. Pharmaceutical preparations, characterized in that they contain at least one compound of the general formula according to claim 1 in admixture with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.
Applications Claiming Priority (1)
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