DE1097999B

DE1097999B - Process for the preparation of 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo [2, 3-a] quinolizines

Info

Publication number: DE1097999B
Application number: DEH34160A
Authority: DE
Inventors: Dr Aaron Cohen; Dr Peter George Philpott; Welwyn Garden City
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1957-09-12
Filing date: 1958-08-25
Publication date: 1961-01-26

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,'7,12,12b-Octahydroindolo [2,3-a] chinolizinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel worin R, ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest, eine Benzoyl- oder Phenacetylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R3 und R4 Wasserstoff-oder Halogenatome, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten, und ihren Salzen.Process for the preparation of 1,2,3,4,6, '7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizines The invention relates to a process for the preparation of 1,2,3,4,6,7, 12,12b-Octahydro-indolo [2,3-a] quinolizines of the general formula in which R 1 represents a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical, a benzoyl or phenacetyl group, R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and R3 and R4 represent hydrogen or halogen atoms, alkyl or alkoxy groups, and their salts.

Als aliphatischer Acylrest kommen z. B. der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Isobutyrylrest in Frage, als Alkylrest z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Amylgruppe. Als Alkoxygruppe seien z. B. die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-und Butoxygruppe und als Halogenatom das Chlor-, Brom- und Jodatom genannt. Die Reste R3 und R4 können z. B. in 9- und 10-Stellung der obigen Formel stehen.As an aliphatic acyl radical, for. B. the acetyl, propionyl, butyryl or isobutyryl radical in question, as an alkyl radical z. B. the methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl or amyl group. As an alkoxy group are, for. B. the Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and butoxy groups and as halogen atom that Called chlorine, bromine and iodine atom. The radicals R3 and R4 can, for. B. in 9- and 10-position the formula above.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel worin R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben, mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder mittels eines Alkalimetallmetallhydrids in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hydriert und gegebenenfalls anschließend in an sich bekannter Weise so erhaltene Carbinole in die entsprechenden Ester aliphatischer Carbonsäuren, der Benzoesäure oder der Phenylessigsäure überführt und/oder erhaltene Basen in ihre Salze mit Säuren oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt.The process according to the invention consists in that 2-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizines of the general formula wherein R2, R3 and R4 have the meaning given above, hydrogenated with elemental hydrogen in the presence of a noble metal catalyst or by means of an alkali metal metal hydride in the presence of an inert solvent and optionally then in a known manner so obtained carbinols into the corresponding esters of aliphatic carboxylic acids, or benzoic acid the phenylacetic acid and / or the bases obtained are converted into their salts with acids or the salts obtained are converted into the free bases.

Als Edehnetallkatalysator kann z. B. Platin oder Palladium verwendet werden; wird mittels eines Alkalimetall-metallhydrids in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hydriert, so kann z. B. Lithium-aluminiumhydrid in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Natrium-oder Kalium-borhydrid in Methanol angewendet werden.As a noble metal catalyst, for. B. platinum or palladium is used will; is by means of an alkali metal metal hydride in the presence of an inert one Hydrogenated solvent, so can, for. B. lithium aluminum hydride in ether, tetrahydrofuran or dioxane or sodium or potassium borohydride in methanol can be used.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R1 einen aliphatischen Acylrest, eine Benzoyl- oder Phenacetylgruppe darstellt, behandelt man das erhaltene Carbinol mit einem entsprechenden Säurederivat, z. B. einem Säureanhydrid oder einem Säureester. Wenn z. B. ein Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, verwendet wird, so erfolgt die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin; verwendet man dagegen einen Ester der entsprechenden Säure, dann erfolgt die Acylierung am besten in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natriummetall, oder einem Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriummethylat.For the preparation of compounds of the formula I in which R1 is an aliphatic Acyl radical, a benzoyl or phenacetyl group, the obtained is treated Carbinol with a corresponding acid derivative, e.g. B. an acid anhydride or a Acid ester. If z. B. an acid anhydride such as acetic anhydride, propionic anhydride or butyric anhydride, is used, the reaction is expediently carried out in Presence of a tertiary base such as pyridine; one uses, however, an ester of corresponding acid, then the acylation is best carried out in the presence of an alkaline one Means, such as sodium metal, or an alkali metal alcoholate, e.g. B. sodium methylate.

Je nachdem, ob R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, enthalten die Verfahrensprodukte 2 oder 3 asymmetrische Kohlenstoffatome. Bei der Reduktion entstehen deshalb zwei oder vier verschiedene Racemate, wobei das Verhältnis zwischen den verschiedenen Racematen mit den Versuchsbedingungen variieren kann.Depending on whether R2 is a hydrogen atom or an alkyl radical, the process products contain 2 or 3 asymmetric carbon atoms. In the Reduction therefore gives rise to two or four different racemates, the ratio being can vary between the different racemates with the experimental conditions.

Die durch Formel l dargestellten Verfahrensprodukte können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure oder p-Toluolsulfosäure, in Salz übergeführt werden. Falls man ein Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Base überführen will, so wird das Salz mit Alkali, z. B. Natriumhydroxyd, behandelt. Bei einem Salz .einer Acylverbindung muß die Alkalibehandlung unter besonders milden Bedingungen durchgeführt werden, damit nicht gleichzeitig die Acyloxygruppe hydrolysiert wird.The process products represented by formula l can in per se known way by reaction with inorganic acids, such as hydrogen chloride, Hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric or phosphoric acid or with organic acids such as acetic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, Ascorbic acid or p-toluenesulfonic acid, in salt be transferred. If you want to convert a salt of a compound of the formula I into the free base, so the salt with alkali, e.g. B. sodium hydroxide treated. With a salt Acyl compound, the alkali treatment must be carried out under particularly mild conditions so that the acyloxy group is not hydrolyzed at the same time.

Die als Ausgangsmaterial- verwendeten Ketone II sind zum Teil neue Verbindungen. Sie können durch Kondensation eines entsprechend substituierten 1-Carboxymethyl 2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido[2,3-b]indols mit einem gegebenenfalls substituiertenAcrylsäureester, Cyclisierung des gebildeten Diesters nach Dieckmann und anschließender Hydrolyse und- Decarboxylierung- des erhaltenen Cyklisierungsproduktes erhalten werden.Some of the ketones II used as starting material are new Links. You can by condensation of an appropriately substituted 1-carboxymethyl 2,3,4,9-tetrahydro-1 H-pyrido [2,3-b] indole with an optionally substituted acrylic acid ester, Cyclization of the diester formed according to Dieckmann and subsequent hydrolysis and decarboxylation of the cyclization product obtained.

Den Verfahrensprodukten kommen wertvolle pharmakologische Eigenschaften zu. Sie können als Sedativa oder Hypotensiva verwendet werden. Bei der Bestimmung ihrer hypotensiven Wirkung an der anästesierten Ratte bewirken die verfahrensgemäß erhältlichen Verbindungen und Reserpin eine etwa gleich große Blutdrucksenkung. Jedoch zeichnen sich die verfahrensmäßig hergestellten Verbindungen gegenüber Reserpin dadurch aus, daß die pharmakologische Wirkung sofort nach der Applikation eintritt. Ferner ist die Wirkungsdauer verkürzt und die Tatsache bemerkenswert, daß keine kumulative Wirkung nach Verabreichung der zweiten Dosis auftritt. Zudem nimmt der 5-Hydroxytryptamin-Spiegel im Hirn nicht ab. Auf Grund dieser Eigenschaften wird den verfahrensmäßig hergestellten Verbindungen im Vergleich zu Reserpin eine bessere Verträglichkeit und therapeutisch leichtere Steuerbarkeit zugesprochen. Beispiel 1 1,78 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a] chinolizin werden in einem Gemisch von 100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem Dioxan gelöst und zu einer Suspension von 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch von 100 ml trockenem Äther und 25 ml trockenem Dioxan gegeben. Die Mischung wird während einer Stunde unter Rückfluß und Rühren erwärmt und anschließend 16 Stunden stehengelassen. Darauf wird wenig Wasser zugegeben, um den Metallkomplex zu zerstören, wobei Lithium- und Aluminiumhydroxyd ausfallen. Die Lithium- und Aluminiumhydroxyde werden abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Dieses Dioxan wird mit dem Filtrat vereinigt, die Lösungsmittel werden abgedampft, und der Rückstand wird aus Benzol auskristallisiert. Man erhält 1,42 g gelbbraune Nadeln von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin; F. 251 bis 253° C (Zersetzung). Nach dem Behandeln einer methanohschen Lösung des Produktes mit Kohle, Filtrieren und Abkühlen der Lösung fallen zuerst 0,92 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 253 bis 255° C (Zersetzung) und anschließend 0,27 g farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 262 bis 265° C (Zersetzung) aus. Beispiel 2 Eine Lösung von 2,0 g 2-Oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wird unter Rückfluß und Rühren 2 Stunden erwärmt, dann abgekühlt und nacheinander mit 1 ml Äthylacetat, 0,5 ml Wasser und 2,0 ml 2n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand zweimal mit 10 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschlösungen werden mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 1,69 g farblose Nadeln von 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 262 bis 265° C (Zersetzung).The process products have valuable pharmacological properties. They can be used as sedatives or hypotensives. When determining their hypotensive effect on the anesthetized rat, the compounds and reserpine obtainable according to the method bring about an approximately equal reduction in blood pressure. However, the compounds prepared according to the method are distinguished from reserpine in that the pharmacological effect occurs immediately after application. Furthermore, the duration of the action is shortened and the fact that there is no cumulative effect after administration of the second dose is remarkable. In addition, the 5-hydroxytryptamine level in the brain does not decrease. On the basis of these properties, the compounds produced according to the method are considered to be better tolerated and therapeutically easier to control than reserpine. Example 1 1.78 g of 2-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine are in a mixture of 100 ml of dry ether and 25 ml of dry Dissolved dioxane and added to a suspension of 0.3 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 100 ml of dry ether and 25 ml of dry dioxane. The mixture is refluxed and stirred for one hour and then left to stand for 16 hours. A little water is then added to destroy the metal complex, with lithium and aluminum hydroxide precipitating out. The lithium and aluminum hydroxides are filtered off and washed with dioxane. This dioxane is combined with the filtrate, the solvents are evaporated and the residue is crystallized from benzene. 1.42 g of yellow-brown needles of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo [2,3-a] quinolizine are obtained; F. 251 to 253 ° C (decomposition). After treating a methane solution of the product with charcoal, filtering and cooling the solution, first 0.92 g of colorless needles with a melting point of 253 to 255 ° C (decomposition) and then 0.27 g of colorless needles with a melting point of 262 to 265 ° C ( Decomposition). Example 2 A solution of 2.0 g of 2-oxo-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine in 25 ml of dry tetrahydrofuran are made into a suspension of Added 0.4 g of lithium aluminum hydride in 10 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture is heated under reflux and stirring for 2 hours, then cooled and treated successively with 1 ml of ethyl acetate, 0.5 ml of water and 2.0 ml of 2N sodium hydroxide solution. The solution is filtered and the solid residue is washed twice with 10 ml of tetrahydrofuran. The washing solutions are combined with the filtrate and the solvent is evaporated. 1.69 g of colorless needles of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo [2,3-a] quinolizine with a melting point of 262 to 265 ° C. (decomposition) are obtained.

Eine Lösung von 1,0 g 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 15 ml trockenem Pyridin wird bei O' C mit 7,5 ml Essigsäureanhydrid behandelt und darauf im Dunkeln bei etwa 20° C 16 Stunden stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der amorphe Rückstand mit 25 ml 2 n-Ammoniaklösung behandelt. Der feste Rückstand wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der chromatographischen Reinigung über neutrales Aluminiumoxyd in Benzol und Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther (Siedebereich des Petroläthers 60 bis 80° C) erhält man 0,35 g farblose Nadeln von "2 - Acetoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro -indolo [2,3-a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 188 bis 189° C.A solution of 1.0 g of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo [2,3-a] quinolizine in 15 ml of dry pyridine is at O 'C with 7.5 ml of acetic anhydride and then left to stand in the dark at about 20 ° C for 16 hours. The solvent is evaporated off in vacuo and the amorphous residue is treated with 25 ml of 2N ammonia solution. The solid residue is collected, washed with water and dried. After chromatographic purification over neutral aluminum oxide in benzene and recrystallization from benzene-petroleum ether (boiling range of petroleum ether 60 to 80 ° C.), 0.35 g of colorless needles of "2-acetoxy-1,2,3,4,6,7 are obtained , 12,12b - octahydro-indolo [2,3-a] -quinolizine with a melting point of 188 to 189 ° C.

Eine Lösung von 1,0 g 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 100 ml trockenem Dioxan wird unter Rückfluß in einer kurzen Fenske-Kolonne erwärmt. Man fügt ein Stückchen Natrium zu und gibt darauf 1,06 ml Buttersäureäthylester zu. Das Lösungsmittel wird sehr langsam durch die Kolonne destilliert (50 ml innerhalb 2 Stunden) und die Lösung darauf im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherlösung durch Filtrieren von wenig 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo [2,3 - a]chinolizin befreit und getrocknet. Die Chromatographie über neutrales Aluminiumoxyd mit Essigsäureäthylester-Benzol (1 : 1) führt zu einem Öl, welches durch Behandlung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt wird. Durch Auskristallisieren aus Äthanol-Äthylacetat erhält man 1,31 g farblose Mikrokristalle von 2-Butyoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 279 bis 282° C (Zersetzung).A solution of 1.0 g of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine in 100 ml of dry dioxane is heated under reflux in a short Fenske column. A piece of sodium is added and 1.06 ml of ethyl butyrate is added to. The solvent is very slowly distilled through the column (50 ml within 2 hours) and the solution was then evaporated to dryness in vacuo. The residue is distributed between water and ether, the ethereal solution by filtering a little 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo [2,3 - a] quinolizine and dried. Chromatography over neutral aluminum oxide with ethyl acetate-benzene (1: 1) leads to an oil, which by treatment with ethanolic hydrochloric acid is converted into the corresponding hydrochloride. By crystallizing out Ethanol-ethyl acetate gives 1.31 g of colorless microcrystals of 2-butoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine hydrochloride from melting point 279 to 282 ° C (decomposition).

2,0 g 2-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin werden nach den Angaben im vorstehenden Absatz mit 2,5 g Benzoesäureäthylester behandelt. Nach dem Verdampfen des Dioxans wird das Rohprodukt zwischen Äther und Wasser verteilt. Die Ätherextrakte werden getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der feste Rückstand wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid übergeführt und aus wässerigem Methanol auskristallisiert. Man erhält 2,7 g 2-Benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro - indolo[2,3 - a]chinolizin - hydrochlorid vom Schmelzpunkt 294 bis 295° C (Zersetzung und Aufbrausen).2.0 g of 2-hydroxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine are treated according to the information in the previous paragraph with 2.5 g of ethyl benzoate. After the dioxane has evaporated, the crude product is distributed between ether and water. The ether extracts are dried and the solvent is evaporated. Of the solid residue is converted into the hydrochloride with ethanolic hydrochloric acid transferred and crystallized from aqueous methanol. 2.7 g of 2-benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro are obtained - indolo [2,3 - a] quinolizine hydrochloride with a melting point of 294 to 295 ° C (decomposition and effervescence).

Durch Behandeln des obigen Hydrochlorids mit Ammoniak erhält man die freie Base. Das 2-Benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3-a]chinolizin kristallisiert aus Äthylacetat-Petroläther (Siedebereich des Petroläthers 60 bis 80° C) in hellorangefarbigen BlättchenvomSchmelzpunkt 163 bis 165°C (Zersetzung). Beispiel 3 Eine Lösung von 0,76 g 2-Oxo-3-methyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin in 50 ml Methanol wird bei etwa 20° C gerührt und portionsweise mit 0,13 g Kalium-borhydrid versetzt. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung und mit 20 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird auf 0° C abgekühlt, das Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat erhält man 0,7 g farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy-3-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-cctahydro-indolo-[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 270 bis 272° C (Zersetzung).Treating the above hydrochloride with ammonia gives the free base. The 2-benzoyloxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine crystallized from ethyl acetate-petroleum ether (boiling range of petroleum ether 60 to 80 ° C) in light orange-colored leaves from the melting point 163 to 165 ° C (decomposition). Example 3 A solution of 0.76 g of 2-oxo-3-methyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine in 50 ml of methanol is stirred at about 20 ° C and in portions with 0.13 g of potassium borohydride offset. Stirring is continued for 2 hours and then the solvent is added evaporated under reduced pressure. The residue is mixed with 10 ml of 2N sodium hydroxide solution and treated with 20 ml of water. The mixture is cooled to 0 ° C., the product collected, washed with water and dried. After crystallizing 0.7 g of colorless microcrystals of 2-hydroxy-3-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-cctahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine are obtained from ethyl acetate from melting point 270 to 272 ° C (decomposition).

Beispiel 4 Eine- Lösung von 1,5 g 2-Oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo[2,3-a]chinolizin in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran getropft. Die Lösung wird dann 1 Stunde bei etwa 20° C gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 1 ml Äthylacetat versetzt, worauf man vorsichtig 1 ml Wasser und 5 ml 2 n-Natriumhydroxydlösung zugibt. Die Suspension wird filtriert, der feste Rückstand zweimal mit 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man 1,3 g farblose Mikrokristalle von 2-Hydroxy-9,10 - dimethoxy - 1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro -indolo-[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 245 bis 248° C (Zersetzung).Example 4 A solution of 1.5 g of 2-oxo-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b - octahydro - indolo [2,3-a] quinolizine in 150 ml of dry tetrahydrofuran is under Stir to a suspension of 0.5 g lithium aluminum hydride in 50 ml dry tetrahydrofuran dripped. The solution is then stirred at about 20 ° C. for 1 hour and then for 1 hour heated to reflux. The solution is cooled and treated with 1 ml of ethyl acetate, whereupon 1 ml of water and 5 ml of 2N sodium hydroxide solution are carefully added. the The suspension is filtered and the solid residue is washed twice with 20 ml of tetrahydrofuran washed and the filtrate and the washing solutions together under reduced pressure evaporated. When the residue crystallizes from ethanol, 1.3 g of colorless material is obtained Microcrystals of 2-hydroxy-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo- [2,3-a] quinolizine from melting point 245 to 248 ° C (decomposition).

Beispiel 5 0,5 g 2 - Oxo - 9-chlor -1,2,3,4,6,7,12,12 b - octahydroindolo[2,3-a].chinolizin werden entsprechend den Angaben im Beispiel 3 mit 0,1g Kalium-borhydrid reduziert. Beim Auskristallisieren des Produktes aus 5 % Methanol enthaltendem Äthanol erhält man 0,47 g 2-Hydroxy-9-chlor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizin vom Schmelzpunkt 285 bis 286° C (Zersetzung).Example 5 0.5 g of 2-oxo-9-chloro -1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydroindolo [2,3-a] .quinolizine are given 0 in accordance with the information in Example 3 , 1g potassium borohydride reduced. When the product crystallizes out from ethanol containing 5% methanol, 0.47 g of 2-hydroxy-9-chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizine from melting point 285 to 286 ° C (decomposition).

Claims

Claim: Process for the preparation of 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo [2,3-a] quinolizines of the general formula wherein R1 is a hydrogen atom, an aliphatic acyl radical, a benzoyl or phenacetyl group, R2 is a hydrogen atom or an alkyl radical and R3 and R4 are hydrogen or halogen atoms, alkyl or alkoxy groups, and their salts, characterized in that 2-oxo-1 , 2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo [2,3-a] quinolizines of the general formula where Ry, R3 and R4 have the above meaning, hydrogenated with elemental hydrogen in the presence of a noble metal catalyst or by means of an alkali metal metal hydride in the presence of an inert solvent and optionally then in a manner known per se so obtained carbinols into the corresponding esters of aliphatic carboxylic acids, benzoic acid or the phenylacetic acid and / or the bases obtained are converted into their salts with acids or the salts obtained are converted into the free bases.