DE1545661A1

DE1545661A1 - Process for the preparation of new quinolizidine derivatives

Info

Publication number: DE1545661A1
Application number: DE19651545661
Authority: DE
Inventors: Matsuo Dr Ichiro; Ohki Dr Sadao
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-03-30
Filing date: 1965-03-25
Publication date: 1969-08-07
Also published as: NL6504004A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolizidin-Derivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuen Chinolizidin-Derivaten oder deren Salze, die durch die allgemeine Formel : worin Xn für ein oder mehrere Halogenatome und R für 0 oder für zwei H steht, repräsentiert werden.Process for the preparation of new quinolizidine derivatives The invention relates to the preparation of new quinolizidine derivatives or their salts, which are represented by the general formula: wherein Xn is one or more halogen atoms and R is 0 or two H is represented.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind ausgezeichnete Pharmazeutika. Sie haben pharmakologisch wertvolle Wirkung, beispielsweise als oxytoxische Mittel, Antihistaminika, als antiacetylcholin-oder antibarium-wirkende Mittel, die insbesondere stärker oxytoxisch wirksam sind als die bekannten Sparteine, und deren Toxflzitåtsgrad nur ein Drittel desjenigen der Sparteine beträgt, so dass sie vor allem für ununterbrochene Verwendung über längere Zeiten geeignet sind.The compounds prepared according to the present invention are excellent Pharmaceuticals. They have a pharmacologically valuable effect, for example as oxytoxic Means, antihistamines, as antiacetylcholine or antibarium-acting Means that are particularly more oxytotoxic than the known Sparteine, and their toxicity level is only a third of that of the Sparteine, so that they are especially suitable for uninterrupted use over long periods of time.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Chinolizidin-Derivate (V) und (VI) dadurch erhalten werden, dass man ein Metallsalz des 3-Carboalkoxy-4-ketochinolizidin (I) mit einem halogensubstituierten Benzylhalid (II) umsetzt und das dabei gewonnene 3-Carboalkoxy-3-(Halogen-substituiertes-(Benzyl)-4-ketochinolizidin (III) zu dem 3- (Halogen-substituierten-Benzyl)-4-Ketochinolizidin (V) umsetzt, das gegebenenfalls zu dem entsprechenden 3- (Halogen-substituierten-Benzyl)-Chinolizidin (VI) reduziert wird.The inventive method is characterized in that the Quinolizidine derivatives (V) and (VI) can be obtained by using a metal salt des 3-carboalkoxy-4-ketoquinolizidine (I) with a halogen-substituted benzyl halide (II) and the 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted- (benzyl) -4-ketoquinolizidine obtained thereby (III) to the 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine (V), that optionally to the corresponding 3- (halogen-substituted-benzyl) -quinolizidine (VI) is reduced.

Der Reaktionsverlauf beim erfindungsgemässen -Verfahren lässt sich formelmässig wie folgt veranschaulichen : In den vorstehenden Formeln bedeuten M ein Metallatom R1 einen Alkylrest und Xn ein oder mehrere Halogenatome.The course of the reaction in the process according to the invention can be illustrated by a formula as follows: In the above formulas, M denotes a metal atom, R1 denotes an alkyl radical and Xn denotes one or more halogen atoms.

Die Umsetzung der Verbindung (III) zu der Verbindung (V) kann auf zwei verschiedenen Wegen vorgenommen werden ; man kann einmal das 3-Carboalkoxy-3- (halogensubstituierte-Benzyl)-4-ketochinolizidin (III) hydrolysieren, den Ester verseifen, wobei man zu derSäure (IV) folgender Formel gelangt : und diese Verbindung (IV) dann decarboxylieren ; oder man setzt das 3-Carboalkoxy-3- (Halogen substituierte-Benzyl)-4-ketochinolizidin (III) mit Mineralsäure ums wodurch sich unter Ringspaltung a-(Halogen substituierte-Benzyl)-, 2-(2-piperidyl)-Buttersäure (VII) bildet, und diese. wird dann wieder verestert zu der Verbindung (VIII), die beim Erhitzen unter Ringschluss das 3- (Halogen substituierte-Benzyl)-4-ketochinolizidin (V) ergibt.The conversion of the compound (III) to the compound (V) can be carried out in two different ways; the 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted benzyl) -4-ketoquinolizidine (III) can be hydrolyzed and the ester saponified, resulting in the acid (IV) of the following formula: and then decarboxylating this compound (IV); or the 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine (III) is reacted with mineral acid, whereby a- (halogen-substituted-benzyl) -, 2- (2-piperidyl) -butyric acid ( VII) forms, and this. is then re-esterified to the compound (VIII), which on heating with ring closure gives the 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine (V).

Die Reaktionsmechanismen lassen sich formelmässig wie folgt veranschaulichen : In den Formeln haben R1 und Xn dieselbe bedeutung, wie zuvor angegeben.The reaction mechanisms can be illustrated using a formula as follows: In the formulas, R1 and Xn have the same meaning as given above.

Im einzelnen kann man so vorgehen, dass zunächst die Verbindung (I) dadurch hergestellt wird, dass ein aktives Wasserstoffatom in 3-Stellung eines)-Carboalkoxy-4-ketochinolizidin ; durch ein Metallatom substituiert wird, beispielsweise dadurch, dass man das 3-Carboalkoxy-4-ketochinolizidin mit dem Metall in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. Die Verbindung (I) lässt man dann mit der Verbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, reagieren, vorzugsweise in Form des Alkali-oder Silbersalzes. Man kann auch so arbeiten, dass man die Verbindung (II) zu einer die Verbindung (I) enthaltenden Lösung, die man durch Reaktion des 3-Carboalkoxy-4-ketochinolizidins mit dem Metall in dem organischen Losungsmittel gewonnen hat, zugibt. Da in der Verbindung (II) das Halogenatom an eine Methylen-Gruppe gebunden ist, stellt die Verbindung (II) eine sehr reaktive Substanz dar, und zwar zunehmend reaktiv, je nach dem ob das Halogenatom Chlor, Brom, Jod oder Fluor ist. Man kann als die Reaktion beschleunigendes MitteI eine geringe Menge an Kaliumjodid oder Kaliumbromid zusetzen.In detail, one can proceed in such a way that first the connection (I) is produced by having an active hydrogen atom in the 3-position of a) -carboalkoxy-4-ketoquinolizidine ; is substituted by a metal atom, for example by having the 3-carboalkoxy-4-ketoquinolizidine reacts with the metal in an organic solvent. The connection (I) leaves then with the compound (II) in an organic solvent, for example in benzene, toluene, xylene or the like, react, preferably in the form of alkali or Silver salt. You can also work in such a way that you connect the compound (II) to a die Compound (I) containing solution obtained by reacting 3-carboalkoxy-4-ketoquinolizidine with the metal in the organic solvent, admits. There in the Compound (II) the halogen atom is attached to a methylene group, represents the Compound (II) is a very reactive substance, and increasingly reactive, ever according to whether the halogen atom is chlorine, bromine, iodine or fluorine. You can think of the reaction Accelerating agent add a small amount of potassium iodide or potassium bromide.

Die Metallhalogenverbindung, die bei der zuvor beschriebenen Reaktion anfällt, wird abfiltriert oder in Wasser herausgelöst, und dann konzentriert man die Lösung, um die Verbindung (III) zu erhalten.The metal halide compound involved in the previously described reaction is obtained, is filtered off or dissolved out in water, and then concentrated the solution to obtain the compound (III).

Man kann die Verbindung (III) chromatographisch an einer mit Aluminiumoxyd oder Infusorienerde gefüllten Kolonne reinigen oder durch Destillation säubern, und man kann natürlich auch die Verbindung (III) ohne besondere Reinigung in der folgenden Reaktionsstufe einsetzen.The compound (III) can be chromatographed on an aluminum oxide or infusor earth-filled column or clean by distillation, and of course you can also make the connection (III) without special Use cleaning in the following reaction stage.

Wenn man die Verbindung (III) verestert, dann geht man zweckmässig so vor, dass man wie üblich entweder die Verbindung (III) bei Zimmertemperatur in einer,, festes Alkali enthaltenden Lösung längere Zeit rührt oder kürzere Zeit am Rückfluss erhitzt. Während dieser Behandlung bildet sich ein Alkalisalz der Carbonsäure, und man säuert dann zweckmässig mit Essigsäure an, um die Verbindung (IV) zu gewinnen. Die anschliessende Decarboxylierung der Verbindung (IV) wird zweckmässig bei 150-170°C vorgenommen. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion innerhalb 40 Minuten bis 2 Stunden beendet. Die gebildete Verbindung (V) wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Chloroform und dergleichen extrahiert, mit Wasser gewaschen, konzentriert und dann isoliert.If you esterify the compound (III), then you go convenient so before that, as usual, either the compound (III) at room temperature in a ,, solid alkali-containing solution is stirred for a longer time or for a shorter time Heated to reflux. During this treatment an alkali salt of the carboxylic acid is formed, and it is then expediently acidified with acetic acid in order to obtain the compound (IV). The subsequent decarboxylation of the compound (IV) is expediently carried out at 150-170.degree performed. Under these conditions the reaction is up to within 40 minutes Finished 2 hours. The compound (V) formed is treated with a suitable solvent, such as benzene, chloroform and the like, extracted, washed with water, concentrated and then isolated.

Wenn man aus der Verbindung (III) die Verbindung (VII) herstellen will, so ist es zweckmässig, mit Salzsäure zu arbeiten und die Verbindung (III) mit einem Uberschuss, bezogen auf die berechnete Menge an Salzsäure, länger als 5 Stunden am Rückfluss zu kochen, wobei vorzugsweise die Salzsäure in einer Konzentration von mehr als 10 %, insbesondere mit etwa 20 % eingesetzt wird. Man erhält dann die Verbindung (VII) durch Konzentrieren der Reaktionslösung.If you prepare the compound (VII) from the compound (III) want, it is advisable to work with hydrochloric acid and the compound (III) with an excess, based on the calculated amount of hydrochloric acid, longer than Reflux for 5 hours, preferably taking the hydrochloric acid in one concentration is used by more than 10%, in particular at about 20%. You then get the Compound (VII) by concentrating the reaction solution.

Die Verbindung (VII) wird dann in Ublicher Weise verestert, beispielsweise dadurch, dass man eine alkoholische Lösung der Verbindung (VII) mit Salzsäuregas sättigt und die gesättigte Lösung erh@t@t. Den entstehenden Ester erhitzt man dann, damit man die Entalkoholisierung und den Ringschluss erreicht und die Verbindung (V) sich bildet. Der nicht gereinigte Ester fallt meist in Form einer öligen Substanz an, und die Ringschlussreaktion findet durch Erhitzen dieser öligen Substanz auf vorzugsweise 130 bis 180°C statt. Danach reinigt man durch Destillation oder durch Umkristallisieren.The compound (VII) is then esterified in the usual way, for example by making an alcoholic solution of the compound (VII) with hydrochloric acid gas saturates and the saturated solution is obtained. The resulting ester is then heated, so that you can Dealcoholization and the ring closure achieved and the compound (V) is formed. The unpurified ester usually falls in the form of a oily substance, and the ring closure reaction takes place by heating this oily substance Substance to preferably 130 to 180 ° C instead. Then it is cleaned by distillation or by recrystallization.

Die Reduktion der gebildeten Verbindung (V) wird zweckmässig mittels solcher Arbeitsweisen vorgenommen, wie sie fUr die Reduktion einer Carbonyl-Gruppe bekannt sind. Beispielsweise ist es orteilhaft, wenn man die Verbindung (V) in einem geeigneten Lösungsmittel ;. wie Tetrahydrofuran, mittels Lithium-Aluminium-Hydrid reduziert.The reduction of the compound (V) formed is expedient by means of such procedures are carried out as for the reduction of a carbonyl group are known. For example, it is advantageous if you have the compound (V) in a suitable solvent;. such as tetrahydrofuran, using lithium aluminum hydride reduced.

Man kann auch sehr zweckmässig die Verbindung (V) in 50% iger Schwefelsäure losen und dann elektrolytisch reduzieren. Das gebildete Chinolizidin-Derivat, das 3- (Halogen substituierte-benzyl)-chinolizidin (VI) reinigt man durch Destillation oder Umkristallisieren. Aus der Struktur dieser Verbindung erkennt man, dass diese Substanz auch in stereoisomerer Form vorliegen kann, und der Schmelzpunkt des kristallisierten Produktes bestimmt sich je nach der Eigenschaft des Lösungsmittels, aus dem umkristallisiert wird, obgleich die Ergebnisse der Elementaranalyse für die Produkte aller Schmelzpunkte mit den berechneten Werten übereinstimmen.You can also very conveniently the compound (V) in 50% sulfuric acid loosen and then reduce electrolytically. The quinolizidine derivative formed, the 3- (Halogen-substituted-benzyl) -quinolizidine (VI) is purified by distillation or recrystallization. From the structure of this connection one can see that this Substance can also exist in stereoisomeric form, and the melting point of the crystallized Product is determined depending on the property of the solvent from which it recrystallizes although the results of elemental analysis are for the products of all melting points match the calculated values.

Wie üblich bildet dieses 3- (Halogen substituierte-benzyl)-chinolizidin (VI) Säureverbindungen, beispielsweise SalzsSure-Weinsäure-und Phenolphthalin-Verbindungen und dergleichen sowie Alkylhalide wie beispielsweise Methyljodid, Methylbromid und deren Salze.As usual, this forms 3- (halogen-substituted-benzyl) -quinolizidine (VI) Acid compounds, for example hydrochloric acid, tartaric acid and phenolphthaline compounds and the like as well as alkyl halides such as methyl iodide, methyl bromide and their salts.

Bei Bildung solcher Salze wird das Stereoisomer nicht in die andere Form umgewandelt.When such salts are formed, the stereoisomer does not change into the other Shape converted.

Die pharmakologischen Aktivitäten und der Toxizitätsgrad der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung wird an Hand des 3- (4'-Chlorbenzyl)-chinolizidins wie folgt veranschaulicht : Verglichen mit Sparteinsulfat besitzt diese Verbindung das 10-fache je Gewichtseinheit an oxytoxischer Aktivität beim Kaninchen und das 2 bis 5-fache beim Menschen (living body), und der Toxizitätsgrad beträgt 357 mg/kg, während derjenige des Sparteinsulfates bei LD 117 mg/kg liegt.The pharmacological activities and the degree of toxicity of the invention The compound produced is based on the 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine such as is illustrated as follows: Compared to sparteine sulfate, this compound possesses the 10 times per unit weight of oxytotoxic activity in rabbits and the 2 to 5 times that in humans (living body), and the toxicity level is 357 mg / kg while that of sparteine sulfate is LD 117 mg / kg.

Beispiel 1 Eine Lösung von 70 g 3-Carbäthoxy-4-ketochinolizidin wurde in 500 ml an trockenem Toluol gelöst und dazu wurden 7 g metallisches Natrium zugegeben. Dann wurde unter Ruhren 3 Stunden lang bei 95°C reagieren gelassen und 50 g 4-Chlorbenzylchlorid langsam in die Natriumsalzlösung des. gebildeten klaren roten 3-Carbäthoxy-4-ketochinolizidins unter Rühren zugetropft, und danach liess man die Mischung 7 Stunden lang bei einer in der Mischung herrschenden Temperatur von 110-120°C reagieren. Die Reaktion lässt sich beschleunigen, wenn 1 g Kaliumbromid zuvor in das Reaktionsmedium gegeben wird. Dann wird abgekühlt, der Niederschlag mit Wasser gelöst und mit 20 ml Benzol extrahierte die Schicht des organischen Lösungsmittels wird abgetrennt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand rohes 3-darbäthoxy-3-(4'-chlorbenzyl)- 4-ketochinolizidin anfiel.Example 1 A solution of 70 g of 3-carbethoxy-4-ketoquinolizidine was dissolved in 500 ml of dry toluene, and 7 g of metallic sodium were added thereto. The mixture was then left to react for 3 hours at 95 ° C. with stirring and 50 g of 4-chlorobenzyl chloride slowly into the sodium salt solution of the clear red 3-carbethoxy-4-ketoquinolizidine formed added dropwise with stirring, and then the mixture was left for 7 hours at a in the mixture at a temperature of 110-120 ° C react. The reaction leaves accelerate if 1 g of potassium bromide is previously added to the reaction medium. It is then cooled, the precipitate is dissolved with water and extracted with 20 ml of benzene the organic solvent layer is separated and at reduced Evaporated pressure, the residue being crude 3-darbethoxy-3- (4'-chlorobenzyl) - 4-ketoquinolizidine incurred.

Das so erhaltene 3-Carbäthoxy-3-4'-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin wurde in 700 ml 50Xigem MXthanol, dem 20 g an kaustischem Kalium unter Rühren zugegeben worden waren, gelöst und 20 Stunden lang unter Rühren am Rückfluss behandelt. Danach wurde der Hauptteil des Methanols abfiltriert und die zurückbleibende wässrige Flüssigkeit wurde mit Benzol extrahiert, mit Eisessig angesäuert und mit 300 ml Benzol ausgezogen. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Abdestillieren des Benzols verblieb rohes 3-Carboxy-3-(4t-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin, das anschliessend auf einem Ölbad eine Stunde lang auf 150-170°C er hitzt wurde, wobei das Kohlend@oxydgas abgetrieben wurde. Wachdem die reaktion beendigt war, wurde das resultierende Ketochinolizidin mit 200 ml Benzol extrahiert, mit 10%iger Natronlauge@ gewaschen, mit Wasser nachgewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, und man erhielt 32, 5 g 3-(4'-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin in Form eines gelblich grünen Öls bei einem Siedepunkt von 210 bis 215 °C bei 6 mm Hg.The 3-carbethoxy-3-4'-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine obtained in this way was added in 700 ml of 50% methyl alcohol to the 20 g of caustic potassium with stirring dissolved and refluxed with stirring for 20 hours. Thereafter the main part of the methanol was filtered off and the remaining aqueous liquid was extracted with benzene, acidified with glacial acetic acid and extracted with 300 ml of benzene. The benzene layer was washed with water and after distilling off the benzene what remained was crude 3-carboxy-3- (4t-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine, which subsequently on an oil bath for one hour to 150-170 ° C he was heated, the carbon dioxide @ oxide gas was aborted. After the reaction was completed, the resulting ketoquinolizidine became extracted with 200 ml of benzene, washed with 10% sodium hydroxide solution @, washed with water and evaporated. The residue was distilled under reduced pressure and man received 32.5 g of 3- (4'-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine in the form of a yellowish green Oil at a boiling point of 210 to 215 ° C at 6 mm Hg.

Beim Stehen kristallisierte die Substanz aus, und beim Umkristallisieren aus Ather wurden farblose plättchenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 113°C erhalten.The substance crystallized out on standing, and crystallized out on recrystallization ether became colorless platelet-shaped crystals with a melting point of 111 to 113 ° C obtained.

Elementaranalyse : C16H20ONCl C H N berechnet (%) 69,12 7,25 5,04 gez'unden () 69, 30 7, 12 5, 21 20 g des so gebildeten 3-(4'-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidins W@ rden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und an/ dann schliessend in eine aus 3, 5 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bestehende Suspension unter RXlren und Kuhlen mit Wasser, eintropfen gelassen und dann 7 Stunde lang unter Rückfluss behandelt. Die Mischung wurde schnell abgekühlt und dann wurde liges Natriumhydroxyd zugegeben, wobei der Uberschuss an Lithium-Aluminium-Hydrid gelöst wurde ; danach wurde mit 200ml Benzol extrahiert. Die Schicht an organischem Lösungsmittel wurde abgetrennt, mit 50% Natriumchlorid enthaltendem Wasse gewaschen und dann getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, und man erhielt im Siedebereich zwischen 170-180°C bei 5-5, 5 mm Hg 3- (4'Chlorbenzyl)-chinolizidin. Nach dem Auskristallisieren wurde der Extrakt mit einer gleichen Menge eines Mischlösungsmittels aus wasserfreiem Ather und Petroläther gewaschen, dann wurde aus Ather umkristallisiert, und man erhielt 16 g einer kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 69-71°C.Elemental analysis: C16H20ONCl C H N calcd (%) 69.12 7.25 5.04 z'unden () 69, 30 7, 12 5, 21 20 g of the 3- (4'-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine thus formed W @ rden dissolved in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran and on / then finally in one of 3.5 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of anhydrous tetrahydrofuran existing suspension under RXlren and cooling with water, allowed to drop in and then refluxed for 7 hours. The mixture was quickly cooled and then liquid sodium hydroxide was added, the excess lithium aluminum hydride has been resolved; it was then extracted with 200 ml of benzene. The layer of organic Solvent was separated, washed with water containing 50% sodium chloride and then dried. After evaporation the residue was reduced under reduced pressure Distilled pressure, and obtained in the boiling range between 170-180 ° C at 5-5.5 mm Hg 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine. After crystallizing out, the extract was with an equal amount of a mixed solvent of anhydrous ether and petroleum ether washed, then recrystallized from ether to give 16 g of a crystalline Substance with a melting point of 69-71 ° C.

Elementaranalyse : C16H22NC1 C H N berechnet (%) 73,06 8,43 5,33 gefunden (%) 72, 95 8, 36 5 ; 14 Wenn aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser umkristallisiert wurde, so hatten die gewonnenen Kristalle einen Schmelzpunkt von 40 bis 45°C.Elemental Analysis: C16H22NC1 C H N calcd (%) 73.06 8.43 5.33 found (%) 72, 95 8, 36 5; 14 When recrystallized from a mixture of methanol and water the crystals obtained had a melting point of 40 to 45 ° C.

Elementaranalyse : C16H22lici C H N berechnet (%) 73,06 8,43 5,33 gefunden (%) 73,23 8,16 5,43 Wenn aus einer Mischung aus Aceton und Wasser umkristallisiert wurde, so hatten die gebildeten Kristalle einen Schmelzpunkt von 40-55°C.Elemental analysis: C16H22lici C H N calcd (%) 73.06 8.43 5.33 found (%) 73.23 8.16 5.43 If from a mixture of acetone and water was recrystallized, the crystals formed had a melting point from 40-55 ° C.

Elementaranalyse : C16H22NC1 C H N berechnet (5) 73,06 8,43 5,33 gefunden (%) 73,14 8, 31 5,23 Man kann) wie nachstehend beschrieben wird verschiedene Salze aus dem gebildeten 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin herstellen.Elemental analysis: C16H22NC1 C H N calcd (5) 73.06 8.43 5.33 found (%) 73.14 8, 31 5.23 Various salts can be used as described below produce from the 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine formed.

Hydrochlorid : Es wurde eine Lösung des 3- (4t-Chlorbenzyl)-chinolizidins, das einen Schmelzpunkt von 69 bis 71°C hatte, in Acetonlösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, Petroleumäther in einer so geringen Menge zugegeben, dass sich eine leichte Trübung bildete, und die Mischung wurde in Eis gekühlt, Dabei kristallisierte die Hydrochlorid-Verbindung aus. Die lcristallisierte Hydrochlorid-Verbindung wurde abfiltriert, aus einer Mischung aus Wasser und Petroläther umkristallisiert, und man erhielt farblose feine Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 182°C hatten.Hydrochloride: A solution of 3- (4t-chlorobenzyl) -quinolizidine, which had a melting point of 69 to 71 ° C, in acetone solution with dry hydrogen chloride gas saturated, petroleum ether added in such a small amount that a slight Turbidity formed and the mixture was cooled in ice. The crystallized Hydrochloride compound. The crystallized hydrochloride compound was filtered off, recrystallized from a mixture of water and petroleum ether, and colorless fine crystals which had a melting point of 182 ° C. were obtained.

Elementaranalyse : C16H23NCl2 C H berechnet (%) 64,05 7,7 gefunden (%) 64,27 7, 56 Tartrat : Es wurde das 3- (4t-Chlorbenzyl)-chinoJ~izidin in einer Mischung von Aceton und Wasser mit 2 : 1 gelöst, dann wurde die entsprechende äquivalente Menge an Weinsäure zugegeben, leicht erhitzt und anschliessend in Eis gekuhlt, wobei die Tartrat-Verbindung auskristallisierte. Das kristallisierte Tartrat wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Wasser und Aceton umkristallisiert, wobei farblose feine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 115-118 C erhalten wurden.Elemental analysis: C16H23NCl2 C H calculated (%) 64.05 7.7 found (%) 64.27.7.56 Tartrate: The 3- (4t-chlorobenzyl) -quinoline was used in one Mixture of acetone and water with 2: 1 dissolved, then the corresponding equivalent Amount of tartaric acid added, heated slightly and then cooled in ice, whereby the tartrate compound crystallized out. The crystallized tartrate was filtered off and recrystallized from a mixture of water and acetone, leaving colorless fine crystals with a melting point of 115-118 ° C were obtained.

Elementaranalyse : CpHpoONCI'HpO C H N berechnt (%) 55, 70 7. 01 3, 25 gefunden (%) 55,42 7, 05 3, 27 Methjodid : 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin, das einen Schmelzpunkt von 69 bis 71°C hatte, wurde mit einem Überschuss an Methyljodid in Methanol bei wenig erhöhter Temperatur umgesetzt. Danach wurde die Reaktionsmischung aus einem Mischlösungsmittel aus Äthanol und Äther umkristallisiert, und man erhielt farblose plättchenförmige Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 189-191°C hatten.Elemental analysis: CpHpoONCI'HpO C H N calculated (%) 55.70 7.01 3, 25 found (%) 55.42 7.53.27 methiodide: 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine, the had a melting point of 69 to 71 ° C, was with an excess of methyl iodide reacted in methanol at a slightly elevated temperature. After that, the reaction mixture became recrystallized from a mixed solvent of ethanol and ether, and obtained colorless platelet-shaped crystals with a melting point of 189-191 ° C.

Elementaranalyse : C17H25NCll C H N berechnet (%) 50,29 6,21 3,45 gefunden 50, 16 6, 42 3, 67 Phenolphthaleinat : 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin, das einen Schmelzpunkt von 69-71°C hatte, wurde mit der äquivalenten Menge an Phenolnaphthalein (C2oH1604) in Aceton bei leicht erhöhter Tempera tur zur Umsetzung gebracht. Die klebrige Substanz wurde aus wasserfreiem Äther kristallisiert, und man erhielt feine Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 159-162°C hatten.Elemental analysis: C17H25NCII C H N calcd (%) 50.29 6.21 3.45 found 50, 16 6, 42 3, 67 phenolphthaleinate: 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine, which had a melting point of 69-71 ° C, was with the equivalent amount of phenolnaphthalein (C2oH1604) brought to implementation in acetone at a slightly elevated temperature. the sticky substance was crystallized from anhydrous ether, and fine ones were obtained Crystals that had a melting point of 159-162 ° C.

Elementaranalyse : C36H38O4NCl C H N berechnet (%) 74, 16 6, 57 2, 39 gefunden (%) 74,29 6, 21 Pikrat : 1, 8 g 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin, das einen Schmelzpunkt von 67-71°C hatte, wurde in 100 ml Athanol gelöst, und dann wurden 1, 8 g Pikrinsäure zugegeben und eine gewisse Zeit erhitzt und anschliessend zum Abkühlen hingestellt. Nachdem die innere Temperatur in der Flüssigkeit 30°C erreicht hatte, wurde die Kristall masse abfiltriert, und es wurde rohes Pikrat (2, 2 g) erhalten, das einen Schmelzpunkt von 168-189°C aufwies und das nach Umkristallisieren aus Eisessig ein Pikrat (1, 6 g) mit einem Schmelzpunkt von 198-199°C ergab.Elemental analysis: C36H38O4NCl C H N calculated (%) 74, 16 6, 57 2, 39 found (%) 74.29 6.21 Picrate: 1.8 g 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine, which had a melting point of 67-71 ° C, was dissolved in 100 ml of ethanol, and then 1.8 g of picric acid were added and heated for a certain time and then put down to cool down. After the internal temperature in the liquid is 30 ° C the crystal mass was filtered off and it became crude picrate (2.2 g) obtained, which had a melting point of 168-189 ° C and that after recrystallization from glacial acetic acid gave a picrate (1.6 g) with a melting point of 198-199 ° C.

Wenn man dagegen das Filtrat auf die Hälfte eindampfe und im Eisraum stehen liess und danach die abgeschiedene Kristallmasse abfiltirierte, so erhielt man rohes Pikrat (0, 5 g) mit einem Schmelzpunkt von 159-163 C, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 0, 3 eines Pikrates mit einem Schmelzpunkt von 163-165 C ergab.If, on the other hand, you evaporate the filtrate to half and in the ice room left to stand and then filtered off the precipitated crystal mass, so obtained one crude picrate (0.5 g) with a melting point of 159-163 C, which after recrystallization from ethanol 0.3 of a picrate with a melting point of 163-165 C resulted.

Elementaranalyse : C22H23O 4Cl C H N berechnet : (%) 53,64 5,07 11,37 gefunden : (%) (Schmelzpunkt 198-199°c)5358'5151147 (Schmelzpunkt 163-165°C) 53,67 5,11 11,56 Jedes der gebildeten Pikrate gab, wenn man es in 10% iger Kaliumhydroxyd-Lösung suspendierte und eine gewisse Zeit erhitzte, eine klare rote Lösung. Wenn man diese Lösungen mit Benzol extrahierte und mit Kaliumcarbonat aussalzte, danach die Benzolschicht mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingedampft hatte, erhielt man 3-(4t-Ghlorbenzyl)-chinolizidin, das, gewonnen aus dem Pikrat mit dem Schmelzpunkt von 198-199°C, einen Schmelzpunkt von 73°C, und, gewonnen aus dem Pikrat mit einem Schmelzpunkt von 198-199°C, einen Schmelzpunkt von 60°C hatte, je in einer Ausbeute von 90.Elemental analysis: C22H23O 4Cl C H N Calculated: (%) 53.64 5.07 11.37 found: (%) (melting point 198-199 ° C) 5358,5151147 (melting point 163-165 ° C) 53.67 5.11 11.56 Each of the picrates formed gave when placed in 10% potassium hydroxide solution suspended and heated for a while, a clear red solution. If you have this Extracted solutions with benzene and salted out with potassium carbonate, then the benzene layer washed with water and evaporated after drying over sodium sulfate, obtained 3- (4t-chlorobenzyl) -quinolizidine, which obtained from the picrate with a melting point of 198-199 ° C, a melting point of 73 ° C, and, obtained from the picrate with a melting point of 198-199 ° C, a melting point of 60 ° C, each in a yield of 90.

Elementaranalyse : C16H22NCl C H N berechnet 72, 83 8, 41 5, 31 gefunden(%) (Schmelzpunkt 73°C) 72, 85 8, 35 5, 44 (Schmelzpunkt 60°C0 72, 78 8, 49 5, 35 Wenn man das so erhaltene 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin in Äthanol als Losungsmittel mit einem Uberschuss von Methyljodid eine Stunde lang bei leicht erhöhter Temperatur erhitzte, das Athanol abdestillierte und den Rückstand umkristallisierte, so erhielt man die berechnete Menge an Methyljodidsalz.Elemental analysis: C16H22NCl C H N calculated 72, 83 8, 41 5, 31 found (%) (Melting point 73 ° C) 72, 85 8, 35 5, 44 (melting point 60 ° C0 72, 78 8, 49 5, 35 if the 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine thus obtained is in ethanol as the solvent with an excess of methyl iodide for one hour at a slightly elevated temperature heated, the ethanol was distilled off and the residue was recrystallized, so obtained one the calculated amount of methyl iodide salt.

Die Verbindung, die von dem 3- (4t-Chlorbenzyl)-chinolizidin mit dem Schmelzpunkt von 75°C gewonnen wurde, ist farblos und fein kristallin (umkristallisiert aus Kthanol-Aceton) und hat einen Schmelzpunkt von 211 C, während die Verbindung, die aus dem 3- (4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin mit dem Schmelzpunkt von 60 C gewonnen wurde, farblos und plättchenförmig kristallin ist und einen Schmelzpunkt von 205 bis 207°C (umkristallisiert aus Aceton) hat.The compound that the 3- (4t-chlorobenzyl) -quinolizidine with the Melting point of 75 ° C, is colorless and finely crystalline (recrystallized from ethanol-acetone) and has a melting point of 211 C, while the compound, those obtained from 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine with a melting point of 60 ° C is colorless and flaky and has a melting point of 205 to 207 ° C (recrystallized from acetone).

Elementaranalyse : C17H25NClJ G H N berechnet (%) 50, 29 6, 21 3, 54 gefunden(%) (Schmelzpunkt 211°C) 50, 40 6, 27 3, 32 (Schmelzpunkt 205-207°C) 50, 51 6,42 3, 29 Beispiel 2 Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde 2-Chlorbenzylchlorid an-stelle des in Beispiel 1 eingesetzten 4-Chlorbenzylchorids verwendet. Man erhielt 3-(2-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin in Form von farblosen kubischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 100-106°C in piger Ausbeute.Elemental analysis: C17H25NClJ G H N calculated (%) 50, 29 6, 21 3, 54 found (%) (melting point 211 ° C) 50, 40 6, 27 3, 32 (melting point 205-207 ° C) 50, 51 6.42 3, 29 Example 2 The procedure was as described in Example 1 worked, but 2-chlorobenzyl chloride was used in place of that in Example 1 4-chlorobenzyl chloride used. 3- (2-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine was obtained in the form of colorless cubic crystals with a melting point of 100-106 ° C in great yield.

Elementaranalyse : C16H20ONCl C H N berechnet (%) 69, 12 7, 25 5, 04 gefunden (%) 69. 7, 18 5, 09 Die so gebildeten 27, 8 g an 3-(2-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin wurden in 50%iger Schwefelsäure gelöst und diese Lösung als Anodenflüssigkeit eingesetzt, während 50% ige Schwefelsäure als Kathodenflüssigkeit benutzt wurde. Dann wurde elektrolytisch reduziert an gereinigten Bleiplatten bei einer Stromstärke von 0, 2 bis 0,3 Amp/cm2 bei 20 bis 30°C 6 Stunden lang und anschliessend eine weitere Stunde bei einer Stromstärke von 0,3 bis 0,4 Amp/cm2. Die Anodenflüssigkeit wurde mit Natriumcarbonat behandelt und das dabei entstandene alkalische O1 mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser ausgewaschen, und getrocknet, eingedampft und dann bei vermindertem Druck destilliert, wobei 3-(2t-Chlorbenzyl)-chinolizidin als Zwischen 145-155°C bei 4 bis 4, 5 mm Hg siedende Fraktion gewonnen wurde. Die Ausbeute betrug 70%, berechnet auf das 3-(2'-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin. Elemental analysis: C16H20ONCl C H N calculated (%) 69, 12 7, 25 5, 04 found (%) 69. 7, 18 5, 09 The 27.8 g of 3- (2-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine thus formed were dissolved in 50% sulfuric acid and this solution was used as the anolyte, while 50% sulfuric acid was used as the catholyte. Then became electrolytically reduced on cleaned lead plates at a current strength of 0, 2 to 0.3 Amp / cm2 at 20 to 30 ° C for 6 hours and then one more Hour at a current strength of 0.3 to 0.4 Amp / cm2. The anolyte was treated with sodium carbonate and the resulting alkaline O1 with benzene extracted. The benzene layer was washed out with water, and dried, evaporated and then distilled at reduced pressure, with 3- (2t-chlorobenzyl) -quinolizidine as a fraction boiling between 145-155 ° C at 4 to 4.5 mm Hg was recovered. the The yield was 70%, calculated on the 3- (2'-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine.

Elementaranalyse : C16H22NCl C H N berechnet. (%) 73, 06 8, 43 5, 33 gefunden (%) 73,17 8,30 5,29 Hydrochlorid : Die Extrakte wurden aus einem aus Äthanol und Athylacetat gemischten Lösungsmittel umkristallisiert, und man erhielt farblose plättchenförmige Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 238-239°C hatten. Elemental analysis: C16H22NCl C H N calculated. (%) 73, 06 8, 43 5, 33 found (%) 73.17 8.30 5.29 Hydrochloride: The extracts were made recrystallized from a solvent mixed with ethanol and ethyl acetate, and colorless platelet-shaped crystals having a melting point of 238-239 ° C.

Elementaranalyse : C16H23NC12 C H berechnet (%) 64., 05 7, 73 gefunden (%) 64, 11 7, 53 Beispiel 3 Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid das 3, 4-Dichlorbenzylchlorid verwendet, und es wurde 3-93',4'-Dichlorbenzyl)-4-ketochinolizidin in Form von farblosen kubischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 95-97°C in einer Ausbeute von 58 % gewonnen.Elemental analysis: C16H23NC12 C H calculated (%) 64.057.73 found (%) 64, 11 7, 53 Example 3 The procedure described in Example 1 was followed, but 3, 4-dichlorobenzyl chloride was used instead of 4-chlorobenzyl chloride, and it became 3-93 ', 4'-dichlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine in the form of colorless cubic Crystals with a melting point of 95-97 ° C obtained in a yield of 58%.

Elementaranalyse : C16H19ONCl2 C H N berechnet (%) 61, 59 6, l44,49 gefunden- 6 1,-P) g 6, 21 4, 57 Das gebildete 3-(3',4'-Dichlorbenzyl)-4-ketochinolizidin wurde wie in Beispiel l beschrieben reduziert, und man erhielt 3- (3', 41-Dichlorbenzyl)-chinolizidin als eine bei 4 mm Hg bei 182 - 192°C siedende Fraktion. Die Ausbeute betrug 68 %, bezogen auf 3-(3',4'-Dichlorbenzyl)-4-ketochinolizldin.Elemental analysis: C16H19ONCl2 C H N calcd (%) 61.59.6, 1444.49 found- 6 1, -P) g 6, 21 4, 57 The 3- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine formed was reduced as described in Example 1, and 3- (3 ', 41-dichlorobenzyl) -quinolizidine was obtained as a fraction boiling at 4 mm Hg at 182-192 ° C. The yield was 68%, based on 3- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -4-ketoquinolizldine.

Elementaranalyse : C16H21NCl2 C H'N berechnet (%) 64,48 7,10 4, 70 gefunden (%) %) 64,70 Hydrochlorid : Umkristallisation aus einem Mischlosungsmittel aus Athylacetat und Petroläther ergab farblose feine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 158 - 162°C.Elemental analysis: C16H21NCl2 C H'N calculated (%) 64.48 7.10 4.70 found (%)%) 64.70 Hydrochloride: recrystallization from a A mixed solvent of ethyl acetate and petroleum ether gave colorless fine crystals with a melting point of 158-162 ° C.

Elementaranalyse : C16H22NC13 C H berechnet (%) 57,36 6,62 gefunden (ß) 57, 19 6, 57 Pikrat : Umkristallisation aus einem Mischlösungsmittel aus Essigsäure und Athanol ergab farblose plättchenförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 168°C.Elemental analysis: C16H22NC13 C H calculated (%) 57.36 6.62 found (ß) 57, 19 6, 57 picrate: recrystallization from a mixed solvent of acetic acid and ethanol gave colorless platelet-shaped crystals with a melting point of 168 ° C.

Elementaranalyse : C22H24O7N4Cl2 C H berechnet 50, 14 4, 59 gefunden (%) 50,42 4,53 Beispiel 4 Zu 35 g 3-Carbäthoxyr-3- (4t-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin, das wie im Beispiel 1 beschrieben hergestellt worden war, wurden 25w ml 20 oige Salzsaure hinzugegeben, und es wurde 5-Stunden lang bei 140°C em auf ein/Ölbad am Rüokflusskühler behandel Danach wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Es verblieb eine gelbliche klebrige Substanz, die mit einer geringen Menge Kther gewaschen und danach in Aceton unter Erhitzen gelöst wurde. Nach dem Abkühlen der Lösung wurde Kther zugegeben und in Eis ekühlt und dabei kristal isierte das Hydrochlorid der α-(4'-Chlorbenzyl)-, -(2-piperidyl)-battersäure aus. Die Dristallmasse wurde abfiltriert und aus einem Mischlosungsmittel aus Aceton und Äther umkristallisiet, wobei 23,1 an farblosen feinen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 207 C gewonnen wurden.Elemental analysis: C22H24O7N4Cl2 C H calculated 50, 14 4, 59 found (%) 50.42 4.53 Example 4 To 35 g of 3-carbethoxyr-3- (4t-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine, which had been prepared as described in Example 1, 25w ml of 20 oige Hydrochloric acid was added, and it was for 5 hours at 140 ° C em on an / oil bath The reflux condenser was then evaporated under reduced pressure. It remained a yellowish sticky substance that has been washed with a small amount of kther and was then dissolved in acetone with heating. After cooling the solution was Kether added and cooled in ice and the hydrochloride crystallized α- (4'-Chlorobenzyl) -, - (2-piperidyl) -batteric acid from. The twist mass was filtered off and recrystallized from a mixed solvent of acetone and ether, where 23.1 of colorless fine crystals with a melting point from 207 C.

Elementaranalyse : C16H23O2NCl2 C H N berechnet (%) 57,88 6,98 4,22 gefunden (%) 57,80 6,70 4.,31 20 g des Hydrochlorids von a-(4Z-Chlorbenzyl)--(2-piperidyl)-buttersäure wurden in 300 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Salzsäuregas gesSttigt. Man liess eine Nacht stehen und behandelte dann 4 Stunden am Rückflusskühler.Elemental analysis: C16H23O2NCl2 C H N calcd (%) 57.88 6.98 4.22 found (%) 57.80 6.70 4th, 31-20 g of the hydrochloride of α- (4Z-chlorobenzyl) - (2-piperidyl) butyric acid were dissolved in 300 ml of anhydrous methanol, and the solution was cooled with ice saturated with hydrochloric acid gas. It was left to stand for one night and then treated for 4 hours on the reflux condenser.

Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es bildete sich eine gelbe klebrige Substanz, die nach Erhitzen in Aceton und Zugeben von Ather 16 g an α-(4'-Chlorbenzyl)-γ-(2-piperidyl)-methylbutyrat in Form von farblosen kubischen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 93-94°C ergab.The solvent was distilled off and a yellow color formed sticky substance which, after heating in acetone and adding ether, 16 g of α- (4'-chlorobenzyl) -γ- (2-piperidyl) -methylbutyrate in the form of colorless cubic crystals with a melting point of 93-94 ° C.

Elementaranalyse: C17H25O2NCl2 C H N berechnet (%) 59,01 7,28 4,05 gefunden (%) 58, 87 7, 20 4, 25 Dieses «-(4t-Chlorbenzyl)--) (2-piperidyl)-methylbutyrat vxrde in einer geringen Menge Wasser gelöst, dann wurde Natriumcarbonat bis zur alkalischen Reaktion zugegeben, wobei ein 01 sich bildete, das mit Benzol ausextrahiert wurde. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde bei 150 bis 170°C erhitzt und Ringschluss erfolgte unter Ausdestillieren von Methanol. Danach wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 3- (4t-Chlorbenzyl)-4-ketochinolizidin als zwischen 210 und 215 C bei 6 mm Hg siedende Fraktion in einer Ausbeute von 55 bis 62 % gewonnen wurde.Elemental analysis: C17H25O2NCl2 C H N calculated (%) 59.01 7.28 4.05 found (%) 58, 87 7, 20 4, 25 This «- (4t-chlorobenzyl) -) (2-piperidyl) methylbutyrate vxrde dissolved in a small amount of water, then sodium carbonate was added to alkaline reaction was added, with an oil formed, which is extracted with benzene became. The benzene layer was washed with water and then evaporated. The residue was heated at 150 to 170 ° C and ring closure took place with distillation of Methanol. It was then distilled under reduced pressure, whereby 3- (4t-chlorobenzyl) -4-ketoquinolizidine than boiling between 210 and 215 C at 6 mm Hg Fraction was recovered in a yield of 55 to 62%.

Das Öl kristallisierte beim Stehenlassen aus, und nach dem Umkristallisieren aus Äther erhielt man farblose plättchenformige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 111-113°C.The oil crystallized on standing and after recrystallization colorless platelet-shaped crystals with a melting point were obtained from ether from 111-113 ° C.

Elementaranalyse : C16H20 ONC1 C H N berechnet 69, 12 7, 25 5, o4 gefunden (%) 69, 21 7,47 5,12 In der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, wurden unter Verwendung von 2-Chlorbenzylchlrorid oder 3, 4-Dichlorbenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid Produkte gewonnen, die äquivalent denjenigen waren, die gemäss Beispiel 2 und Beispiel 3 erhalten worden sind.Elemental analysis: C16H20 ONC1 C H N calculated 69, 12 7, 25 5, o4 found (%) 69, 21 7.47 5.12 In the same manner as previously described using 2-chlorobenzyl chloride or 3, 4-dichlorobenzyl chloride instead obtained from 4-chlorobenzyl chloride products equivalent to those obtained according to Example 2 and Example 3 have been obtained.

Das gewonnene 3-Halogen-substituierte-Benzyl-4-ketochinolizidin kann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 beschrieben, reduziert werden.The 3-halogen-substituted-benzyl-4-ketoquinolizidine obtained can in the same manner as described in Example 1 or Example 2, can be reduced.

Das erfindu-ngsgemässe Verfahren dient demgemKss zur Herstellung von Chinolizidin-Derivaten der allgemeinen Formel worin R fUr ein Sauerstoff-Atom oder zwei Wasserstoff-Atome und Xn für ein oder mehrere Halogen-Atome stehen, insbesondere von 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidin, 3-(2'-Chlorbenzyl)-chinolizidin, 3-(3, 41-Dichlorbenzyl)-chinolizidin, oder deren Salze, wie insbesondere dem Hydrochloridsalz von 3-(4t-Chlorbenzyl)-chinolizidin, dem Tartrat des 3-(4'-Chlorbenzyl)-chinolizidins, dem Phenolphthalinat des 3- (4t-Chlorbenzyl)-chinolizidin sowie dem Salzsäuresalz des 3- (3', 4t-Dichlorbenzyl)-chinolizidins.The process according to the invention therefore serves to prepare quinolizidine derivatives of the general formula where R stands for one oxygen atom or two hydrogen atoms and Xn for one or more halogen atoms, in particular of 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine, 3- (2'-chlorobenzyl) -quinolizidine, 3- ( 3, 41-dichlorobenzyl) -quinolizidine, or salts thereof, such as in particular the hydrochloride salt of 3- (4t-chlorobenzyl) -quinolizidine, the tartrate of 3- (4'-chlorobenzyl) -quinolizidine, the phenolphthalinate of 3- (4t- Chlorobenzyl) -quinolizidine and the hydrochloric acid salt of 3- (3 ', 4t-dichlorobenzyl) -quinolizidine.

Als Zwischenprodukt fällt beim erfindungsgemSssen Verfahren ein 3-Carboalkoxy-3-(Halkogen-substituiertes-benzyl)-4-ketochinolizidin an, und als weitere Zwischenprodukte entstehen beim erfindungsgemRssen Verfahren 3-(Halogen-substituierte-benzyl)-4-ketochinolizidine sowie α-(Halogen-substituiertes-benzyl)-γ-(2-piperidyl)-buttersäure.A 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine falls as an intermediate product in the process according to the invention and as further intermediate products are formed in the process according to the invention 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidines and α- (halogen-substituted-benzyl) -γ- (2-piperidyl) -butyric acid.

PatentansprUcheClaims

Claims

tt P atent claims 1. Process for the preparation of quinolizidine derivatives of the general formula: wherein R represents 0 or two H and Xn represents one or more halogen atoms, and / or their salts, characterized in that a metal salt of a 3-carboalkoxy-4-ketoquinolizidine is reacted with a halogen-substituted benzyl halide, the 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine formed converts to the 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-keto-quinolizidine and then the keto group of this 3- (halogen-substituted-benzyl ) -4-ketoquinolizidine reduced.

2. The method according to claim 1, characterized in that the Implementation of 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine in such a way that first the 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine hydrolyzed and the resulting free acid to the 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine is decarboxylated.

3. The method according to claim 1, characterized in that the Implementation of 3-carboalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine to the 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-keto that one first / quinolizidine in the way makes / the a- (halogen-substituted benzyl) -γ- (2-piperidyl) -butyric acid wins that the free acid group is then esterified and heated and ring closure converts to 3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine.

4. Process for the preparation of a 3-carbalkoxy-3- (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine, characterized in that one uses a metal salt of 3-carboalkoxy-4-ketoquinolizidine with a halogen-substituted benzyl halide to react.

5. Process for the preparation of a- (halogen-substituted benzyl) -4- (2-piperidyl) butyric acid, characterized in that a 3-carboalkoxy-3- Reacts (halogen-substituted-benzyl) -4-ketoquinolizidine with a mineral acid.