Verfahren zur Herstellung von substituierten threo-konfigurierten
a-Halogen-@-oxy-acylamino-äthanen Verschiedene der in a-Stellung halogenierten ß-Oxyacylamino-äthane
der allgemeinen Formel
in welcher R1 einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, R2 eine gegebenenfalls
veresterte Carboxylgruppe und schließlich R3 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls
substituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, besitzen, wie auf Grund
längerer Versuchsreihen gefunden wurde, eine erhebliche antimikrobielle Wirksamkeit
oder stellen Vorstufen zur Gewinnung von therapeutisch wertvollen Produkten vor.
Allerdings sind erfahrungsgemäß Stoffe der angegebenen Zusammensetzung, welche in
der Literatur noch nicht beschrieben sind, nur dann wirksam, wenn sie hinsichtlich
der relativen Stellung der Hydroxyl- und der Acylaminogruppe threo-Konfiguration
aufweisen, während die gleichen Vertreter der erythro-Reihe unwirksam bzw. bedeutend
weniger wirksam sind.Process for the preparation of substituted threo-configured α-halogen - @ - oxy-acylaminoethanes Various of the α-halogenated β-oxyacylaminoethanes of the general formula in which R1 denotes an optionally substituted aryl group, R2 denotes an optionally esterified carboxyl group and finally R3 denotes hydrogen or an optionally substituted alkyl, aralkyl or aryl group, have, as has been found on the basis of lengthy series of tests, considerable antimicrobial activity or are precursors for the production of therapeutically valuable products. However, experience has shown that substances of the specified composition, which have not yet been described in the literature, are only effective if they have a threo configuration with regard to the relative position of the hydroxyl and acylamino groups, while the same representatives of the erythro series are ineffective or significant are less effective.
Es wurde nun gefunden, daß die Verfahrensprodukte mit threo-Konfiguration
sich dadurch herstellen
lassen, daß man Acylamino-äthylene der
allgemeinen Formel
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und X eine gegebenenfalls
durch R3 (s. oben) substituierte acylierte Aminogruppe bzw. eine in eine solche
umwandelbare Gruppe bedeutet, wobei hier X und R, auch Bestandteile eines gemeinsamen
Oxazolinringes sein können, mit unterhalogenigen Säuren oder diese liefernden Mitteln
behandelt. Hierbei findet an den gekennzeichneten Ausgangsstoffen unter Dirigierung
des Hydroxyls in die ß-Stellung zur Acylaminogruppe stets Addition unter Ausbildung
der threo-Konfiguration statt. Dieser Befund muß als außerordentlich überraschend
bezeichnet werden und steht in einem gewissen Widerspruch zu den bisherigen Erfahrungen
bezüglich der Anlagerung von u. a. Halogen an mehrfache Bindungen, nach denen nämlich
fast immer cis- (erythro-) und Irans- (threo-) Addition nebeneinander herlaufen
(vgl. Hückel »Theoretische Grundlagen der organischen Chemie«, Bd. I, S. 429, 194q.).It has now been found that the products of the process with a threo configuration can be prepared by using acylaminoethylenes of the general formula in which R1 and R2 have the meaning given above and X is an acylated amino group optionally substituted by R3 (see above) or a group convertible into such a group, where X and R here can also be components of a common oxazoline ring, with hypohalogenous Acids or agents that supply them. In this case, addition always takes place on the marked starting materials, with the hydroxyl being directed into the β-position to the acylamino group, with the formation of the threo configuration. This finding must be described as extraordinarily surprising and stands in a certain contradiction to previous experience with the addition of halogen, among others, to multiple bonds, according to which cis (erythro) and iran (threo) addition almost always run side by side ( See Hückel "Theoretical Foundations of Organic Chemistry", Vol. I, pp. 429, 194q.).
Da die Ausgangsmaterialien größtenteils leicht zugänglich sind, kommt
dem vorliegenden Verfahren eine erhebliche technische Bedeutung zu. Beispiele 1.
38 g des Azlactons der a-Acetylamino-zimtsäure (vgl. Organic Syntheses, Coll. Vol.
II, i) und 9 g N atriumhydroxyd werden in Zoo ccm Wasser gelöst, und die Lösung
wird bei 4° zu einer Auflösung von 32 g Brom und 57 g kristallisierter Soda in 3oo
ccm Wasser gegeben. Nach i Stunde wird das Reaktionsgemisch über Glaswolle filtriert
und mit 50 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich etwas
unveränderte a-Acetylamino-zimtsäure ab, die abfiltriert wird. Das Filtrat wird
mit 8oo ccm Äther ausgeschüttelt und der ätherische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdampfen des Äthers kristallisiert das Produkt, nämlich threoa-Acetylamino-a-brom-ß-oxy-ß-phenyl-propionsäure,
in derben Kristallen vom Schmelzpunkt 176°. Durch Aufarbeitung des wäßrigen Rückstandes
kann eine weitere Menge desselben gewonnen werden. Ausbeute insgesamt 8o °/o der
Theorie.Since most of the starting materials are easily accessible, the present process is of considerable technical importance. EXAMPLES 1. 38 g of the azlactone of α-acetylamino-cinnamic acid (cf. Organic Syntheses, Coll. Vol. II, i) and 9 g of sodium hydroxide are dissolved in zoo cc of water, and the solution is dissolved at 4 ° 32 g of bromine and 57 g of crystallized soda were added to 300 cc of water. After 1 hour, the reaction mixture is filtered through glass wool and acidified with 50 cc of concentrated hydrochloric acid. Somewhat unchanged α-acetylamino-cinnamic acid separates out and is filtered off. The filtrate is extracted with 800 cc of ether and the ethereal extract is dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether, the product, namely threoa-acetylamino-a-bromo-ß-oxy-ß-phenyl-propionic acid, crystallizes in coarse crystals with a melting point of 176 °. A further amount of the same can be obtained by working up the aqueous residue. Total yield 80% of theory.
Der Methylester dieses Produktes läßt sich leicht auf folgende Weise
gewinnen: 3o,2 g dieser Säure werden in 150 ccm Methanol gelöst. Die Lösung wird
unter Kühlung bei r5° mit trockenem Salzsäuregas gesättigt. Man läßt etwa 3 Stunden
stehen und leitet nochmals Salzsäuregas ein. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
eingeengt, wobei der Ester sich zunächst als Öl abscheidet, das durch Verreiben
mit Petroläther durchkristallisiert; Schmelzpunkt 1q.6°. Die Ausbeute ist praktisch
quantitativ.The methyl ester of this product can be easily prepared in the following way
win: 3o.2 g of this acid are dissolved in 150 cc of methanol. The solution will be
saturated with dry hydrochloric acid gas while cooling at r5 °. It is left for about 3 hours
stand and introduce hydrochloric acid gas again. The reaction mixture is in vacuo
concentrated, the ester initially separating out as an oil, which is caused by trituration
crystallized with petroleum ether; Melting point 1q.6 °. The yield is practical
quantitatively.
2. 11 g des in Befolgung der Arbeitsweise der in Beispiel 1 genannten
Literaturstelle aus Vanillin hergestellten Azlactons der ß-(3-Methoxy-4-acetoxyphenyl)-a-acetylamino-acrylsäure
(F. 163°) und 4 g Natriumhydroxyd werden in 50 ccm Wasser gelöst. Das Gemisch
wird zu einer Lösung von 2,8 g Chlor und 11,6 g Soda in 50 ccm Wasser bei
4° im Laufe von fo Minuten eingetropft. Man läßt über Nacht stehen und säuert mit
konzentrierter H Cl an, trennt von geringen Spuren unveränderten Ausgangsmaterials
ab und äthert aus. Der Ätherextrakt wird in üblicher Weise zur threo-ß-(3-Methoxy-4-oxy-phenyl)-ß-oxy-a-chlor-a-acetamino-propionsäure
aufgearbeitet, die einen Schmelzpunkt von 187° besitzt.2. 11 g of the azlactone prepared in following the procedure mentioned in Example 1 from vanillin reference of the SS (3-methoxy-4-acetoxyphenyl) -a-acetylamino-acrylic acid (163 ° F.) and 4 g of sodium hydroxide in 50 ccm of water dissolved. The mixture is added dropwise to a solution of 2.8 g of chlorine and 11.6 g of soda in 50 cc of water at 4 ° in the course of fo minutes. It is left to stand overnight and acidified with concentrated HCl, small traces of unchanged starting material are separated off and etherified. The ether extract is worked up in the usual way to threo-ß- (3-methoxy-4-oxy-phenyl) -ß-oxy-a-chloro-a-acetaminopropionic acid, which has a melting point of 187 °.