CH639105A5 - 17beta-hydroxy-4-androsten-3-one und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH639105A5
CH639105A5 CH522678A CH522678A CH639105A5 CH 639105 A5 CH639105 A5 CH 639105A5 CH 522678 A CH522678 A CH 522678A CH 522678 A CH522678 A CH 522678A CH 639105 A5 CH639105 A5 CH 639105A5
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methylene
androsten
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methyl
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CH522678A
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Rudolf Wiechert
Dieter Bittler
Ulrich Kerb
Jorge Casals-Stenzel
Wolfgang Losert
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Schering Ag
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Description

35 Die Erfindung betrifft neue 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-one der allgemeinen Formel I
und für und
^--(ch2>3-OR2
(I),
:k.
stehen,
45 worin
R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl,
R4 für Wasserstoff oder Methyl,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 27 eine Verbindung der Formel IC herstellt und diese unter Zusatz eines Veresterungskatalysators entsprechend verestert und erhaltene Verbindungen, in welchen r2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt gegebenenfalls in Salze überführt.
31. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung der Formel oh
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b für
und
'-S-CO-R^,
^--(ch2)3-or2
(X) ,
mit Ri in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes und
^ für ^ìf und
65 —C
J^h.
2 stehen.
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io
Als organische Säurereste Rz kommen alle solchen in Frage, die sich von physiologisch verträglichen Säuren ableiten.
Insbesondere sind solche bevorzugt, die sich von Alka-noylsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2-8 Kohlenstoffatomen, ableiten, z.B. monobasische Alkanoyl-säuren wie die Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, a-Äthylbutter-, Pivalin-, Valerian-, Isovalerian-, a-Äthylvalerian-, Trimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthyl-butter-, Capron-, Triäthylessig-, Önanth- oder Caprylsäure, oder cyclische Säuren, vorzugsweise cycloaliphatische Säuren wie die Cyclopropylidenessig-, Cyclobutylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclopentylessig-, ß-CycIopentylpro-pion-, Cyclohexylcarbon- oder Cyclohexylessigsäure oder auch carbocyclische Aryl- oder Aralkylsäure wie die Benzoe-, is 2-, 3- oder 4-Methylbenzoesäure.
Da der chemische Charakter des Säurerestes R2 für die Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen nicht kritisch ist, solange der Säurerest nicht toxisch wirkt und die entsprechende Säure mit der primären Hydroxygruppe einen 20 Ester bildet, sind auch andere aliphatische und aromatische unsubstituierte und substituierte, mono-, di- und polybasische Carbonsäuren, gesättigte und ungesättigte aliphatische, araliphatische und aromatische Carbonsäuren mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoff- 2s atomen, geeignet.
Genannt seien beispielsweise die Undecyl-, Dodecan-, Tetradecan-, Hexadecan-, Octadecan-, Palmitin-, Stearin-und ß-Cyclohexylpropionsäure, 2.3-, 2.4-, 2.6-, 3.4- und 3.5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe, Naphthoe-, 3-Methyl-a-naphthohoe-, ß-Phenylpropion-, Diphenylessig- und a-Naphthylessigsäure oder zweibasische Alkanoylsäuren wie z.B. Oxal-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Malon-, Glutar-, a-Methylglutar-, ß-Methylglutar-, ßß-Dimethylglutar-,
Adipin-, Pimelin- und Sebacinsäure, zweibasische aromatische Säuren, wie solche, die innere Anhydride bilden können, wie die Phthalsäure, Carbaminsäuren wie die Car-bamin-, Phenylcarbamin-, n-Butylcarbamin-, Dimethylcar-bamin-, Diäthylcarbamin- und Allophansäure oder heterocy-clische Säuren wie die ß-Furylcarbon-, Pyrrolcarbon-, ß-Pyr-rolidinopropion-, N-Methylpyrrolidino-2-carbon- und Pyrrol-2-carbonsäure.
Die in den erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenen Säurereste können auch mit einem oder mehreren Subsitu-enten substituiert sein.
Genannt seien als Substituenten beispielsweise folgende Reste: Hydroxy, Halo, Alkoxy, Acyloxy, Sulfonyloxy,
Amido, Sulfato, Nitro, Mercapto und Cyano, wie z.B. Reste der Glykol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, Malein-, Glycerin-, Mannon-, Glucon- und Salicylsäure oder Reste von Aminosäuren wie Glycin, Aminopropion-, Diglykolamino- und Tri-glykolaminosäure, Methylglycin, Dimethylglycin, Diäthyl-glycin, p-Aminosalicyl-, p-Aminobenzoe-, Äthylmercapto-essig-, Benzylmercaptoessig-, Chloressig-, Fluoressig-, Tri-chloressig-, Trifluoroessig-, Thioglycol-, m-Nitrobenzoe-, 2.3.4-Trimethoxybenzoe-, Phenoxyessig- und a-Naphthyloxy-essigsäure.
Insbesondere geeignet sind vor allem die zweibasischen gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren.
Die Salze leiten sich von den entsprechenden Hemiacy-laten dieser zweibasischen Säuren ab. Als Kationen kommen insbesondere die Alkalimetalle Natrium und Kalium sowie Ammonium in Frage. Geeignet sind aber auch die zweiwertigen Erdalkalimetalle wie Calcium, wobei auf ein Moläquivalent Calcium dann 2 Moläquivalente Hemiacylat kommen. «
Niedere Alkylreste Ri sind solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, i-Butyl, tert.-Butyl und n-Pentyl.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind u.a. Diuretika vom Typ der Aldosteron-Antagonisten, d.h., sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumausscheidung um. Die erfindungsgemässen Verbindungen erweisen sich im Testmodell von Hollmann (G. Hollmann et al., Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247 [1964] 419; P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spironolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966) als dem bekannten Kalium Can-renoat in ihrer Wirkung überraschenderweise überlegen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen.
Verbindungen der Formel
_ (CH ) -OH
■D A J
(IA)
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worin die Substituenten weiter oben definiert sind, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man 3-Keto-4.6-androsta-dien-spirolactone der Formel i (ii),
worin
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-C-D, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die 3-Ketogruppe intermediär geschützt ist.
Die neuen Verbindungen der Formel so
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worin R3 und R4 weiter oben definiert sind und b
für
-S-CO-R^ ,
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steht, worin Ri ein niederer Alkylrest ist, werden erhalten, indem man zuerst eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese mit einer Thioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon umsetzt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsvermittlers durchgeführt werden.
OH
worin
\/A*
a'
für die Gruppierung steht, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IA mit Dimethylsulfoxonium-methylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyle-niert.
Unter Zusatz eines Veresterungskatalysators werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formeln IA, IB und IC unter Einführung des Restes R2 entsprechend verestert.
Erhaltene Ester können partiell verseift werden und gewünschtenfalls mit der letztlichen gewünschten Säure verestert und gegebenenfalls in das Salz des Esters überführt werden.
Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens für den Fall, dass r2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, besteht darin, dass das Hemiacylat in das Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel IA, bei denen die Gruppierung -A-B- für eine Doppelbindung steht, wird das Spirolacton der Formel II intermediär in 3-Stellung mit einer Schutzgruppe versehen. Gut geeignet ist die Ketalisierung mit Äthy-lenglykol.
Hierzu löst man z.B. das A4 6-3-Ketosteroid der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und lässt das Äthylenglykol und o-Ameisensäuretriäthylester in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, zweckmässigerweise unter leichtem Erwärmen auf oberhalb Raumtemperatur reagieren. Das so erhaltene A4-6-3.3-Äthy-lendioxysteroid wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, gelöst und zweckmässigerweise unter Kühlung mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, wobei die Temperatur nicht über Raumtemperatur steigen sollte.
Bei der sauren Aufarbeitung wird die Schutzgruppe nachher wieder abgespalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel IB, die in 7a-Stellung die Gruppierung -S-CO-Ri mit Ri in der oben angegebenen Bedeutung enthalten, löst man das 17ß-Hydroxy-A4-6-steroid der allgemeinen Formel lAin einem protischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch davon, gibt eine Thioalkansäure der allgemeinen Formel HS-CORi hinzu, wobei Ri die oben angegebene Bedeutung hat, und erwärmt vorzugsweise das Reaktionsgemisch auf Temperaturen oberhalb Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel bzw. Gemische davon sind Methanol, Aceton und Tetrahydrofuran. Gegebenenfalls verwendete Lösungsvermittler wie Diisopropyläther, Benzol und Heptan stören den Reaktionsverlauf nicht.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel IC, die in 6.7-Stellung eine Methylengruppierung aufweisen, wird das A4-6-Steroid der allgemeinen Formel IA mit Dimethylsulfoxoniummethylid me-thyleniert. Hierzu wird das A4-6-Steroid vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon langsam entweder zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in einem Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid zugegeben. Die Reaktion ist gwöhnlich bei 20-40°C nach 10-30 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt wird in der Regel extrahiert und die 6ß.7ß-MethyIenverbindung kann von der gleichzeitig entstandenen 6a.7a-Methylenverbindung abgetrennt werden.
Die Veresterung der primären Hydroxygruppe in der 17<x-ständigen Seitenkette kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Eine geeignete Methode ist beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder Säureha-logenid in Gegenwart eines tertiären Amins, wie zum Beispiel Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder 4-Dimethylamino-pyridin, bei Raumtemperatur oder darüber. Die Hydroxygruppe kann auch mit dem Säurehydrid unter Verwendung einer starken Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder mit der entsprechenden Säure und Trifluoressigsäureanhydrid oder unter Verwendung eines Schwermetallsalzes der entsprechenden Säure, wie z.B. Bleiacetat in Gegenwart des entsprechenden Säureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid, verestert werden.
Eine Verseifung wird zweckmässigerweise unter milden Bedingungen, wie mit methanolischer Kalilauge in der Kälte ausgeführt.
Es ist aber auch möglich, neben der Einführung der 7-Acylthiogruppe gleichzeitig die primäre Hydroxygruppe zu verestern. Hierzu führt man die Umsetzung zweckmässig mit der gewünschten Thiosäure in der Wärme durch, ohne ein weiteres Lösungsmittel zu verwenden.
Falls die primäre Hydroxygruppe mit einer zweibasischen Säure verestert wurde, kann das Hemiacylat in das gewünschte Alkalisalz durch Umsetzung beispielsweise mit einer methanolischen Kalium- oder Natriummethylat-Lösung erreicht werden. Zur Herstellung des Ammoniumsalzes verwendet man zweckmässigerweise eine Lösung von Ammoniak in Methanol.
Die erfindungsgemässen Reaktionsprodukte können nach an sich bekannten Methoden wie Fällung, Filtration oder Extraktion abgetrennt und beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation gereinigt werden.
Das Ausgangsmaterial 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17-(ß-1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on kann wie folgt hergestellt werden:
20,0 g 3ß-Hydroxy-5.15-androstadien-17-on werden in 280 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,34 g frisch gepress-tem Lithium versetzt. Dann werden unter Eiskühlung 36 ml l-Brom-3-dimethoxypropan innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Eisbadtemperatur wird
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vom nicht umgesetzten Lithium abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel Chromatographien. Es werden 19,9 g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3ß.l7ß-diol als Öl erhalten.
19,9 g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-5.15-androstadien-3ß.l7ß-diol werden in 500 ml Aceton unter Eiskühlung mit 1,0 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 15 Minuten unter Kühlung nachgerührt. Es wird dann in natriumhydrogencar-bonathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 19,2 g rohes 3ß-Hydroxy-5.15-androstadien-[ 17(ß-1 ')-spiro-5 ' ]perhydro-furan-2'Ç-methylâther als Öl erhalten.
19,2 g 3ß-Hydroxy-5.15-androstadien-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ']-perhydrofuran-2' Ç-methylâther werden in 394 ml absolutem Toluol und 39,4 ml Cyclohexanon mit 3,94 g Aluminiumiso-propylat in 40 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamen Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden
17.5 g 3 Oxo-4.15-androstadien-[17(ß-l')-spiro-5']perhydro-furan-2'Ç-methylâther als Öl erhalten.
UV:8239 = 16.200.
17,5 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[l 7(ß-1 ')-spiro-5']perhy-drofuran-2'Ç-methylâther werden in 350 ml Aceton unter Eiskühlung mit 35 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g CrÜ3,400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 30 Minuten unter Eisbadkühlung nachgerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,8g 3-Oxo-4.15-androstadien-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 189,5-191,5°C.
UV:£24Ü = 17.300
10,0 g 3-Oxo-4.15-androstadien-[l 7(ß-1 ' )-spiro-5 ']perhy-drofuran-2'-on werden in 100 ml absolutem Dioxan mit 10 ml Orthoameisensäuretriäthylester und 10 ml Dioxan/ konzentrierter Schwefelsäure (hergestellt aus 13,5 ml absolutem Dioxan und 0,48 ml konzentrierter Schwefelsäure) versetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 2 ml Pyridin versetzt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit pyridinhaltigem Methanol verrieben, die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Es werden 8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(ß-l ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 153,5-159°C erhalten.
UV:E24o= 19.800
8,9 g 3-Äthoxy-3.5.15-androstatrien-[17(ß-l')-spiro-5']per-
hydrofuran-2'-on werden in 201 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,38 ml Pyridin, 6,36 g Natriumacetat und
63.6 ml Wasser versetzt. Dann gibt man 4,72 g N-Bromsucci-nimid zu und tropft über 15 Minuten 6,36 ml Essigsäure zu. Es wird 45 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt, mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 10,35 g 6ß-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydrofuran-2' -on als Öl erhalten.
UV:e245 = 12.700
10,35 g6ß-Brom-3-oxo-4.15-androstadien-[17(ß-l ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 103,5 ml Dimethylfor-mamid mit 4,67 Lithiumcarbonat und 5,37 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Aceton werden 6,5 g 3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(ß-l ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on vom Schmelzpunkt 182,5-184,5°C erhalten.
UV:e284 = 27.100
Das Ausgangsmaterial 15ct.16a-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[17(ß-l ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt beispielsweise gemäss DT OS 2 109.555) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung mit 3,6 g Lithium versetzt und dann innerhalb 30 Minuten 30 ml l-Brom-3-dimethoxypropan zugetropft. Nach 2,5stündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird vom nicht-umgesetzten Lithium abgetrennt und das Filtrat in Eiswasser eingerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 17a-(3'-Dimetho-xypropyl)-15a. 16a-methylen-5-androsten-3ß. 17ß-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 153-159°C.
16,5 g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-15a.l6a-methylen-5-androsten-3ß-17ß-diol werden in 410 ml 70%iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Chloroform aufgenommen und mit Natriumhydrogencar-bonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 11,5 g 3ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-5-androsten-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydrofuran-2 ' Ç-ol erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 194-202°C.
10,5 g 3ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-5-androsten-[17(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydrofuran-2' Ç-ol werden in 210 ml absolutem Toluol mit 21 ml Cyclohexanon und 2,1 g Aluminium-isopropylat in 20 ml absolutem Toluol versetzt und 45 Minuten unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 11,5 g rohes 15a.l6a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-ol als Öl erhalten. Eine über präparative Schichtchromatographie und Umkristalli-sation aus Diisopropyläther/Aceton aufgereinigte Probe schmilzt bei 259-268°C.
UV:s24i = 16.500
10,5 g 15a.l6a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'Ç-ol werden in 100 ml Aceton unter Eiskühlung mit 10 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Cr03,400 ml Wasser und 230 ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit Wasser zu 1 Liter aufgefüllt) versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 8,2 g 15a. 16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydro-furan-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton
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UV:e24o= 16.600
7,2 g 15a. 16a-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l ' )-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 72 ml absolutem Dioxan und 7,2 ml Orthoameisensäuretriäthylester mit einer Lösung von 7,2 ml absolutem Dioxan und 0,26 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann 2 ml Pyridin zugesetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 8,5 g rohes 3-Äthoxy-15a.l6a-meth-ylen-3.5-androstadien-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydrofuran-2'-on erhalten.
UVX24I = 15.700
8.5 g 3-Äthoxy-15a.l6a-methylen-3.5-androstadien-[17(ß-1 ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 192 ml Aceton gelöst, im Eisbad abgekühlt, mit 1,32 ml Pyridin, 608 g Natriumacetat und 60,8 ml Wasser versetzt, dann 4,51 g N-Bromsuccinimid zugegeben und innerhalb 10 Minuten 6,08 ml Essigsäure zugetropft. Es wird 1 Stunde bei Eisbadtemperatur nachgerührt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 9,6 g rohes 6ß-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l ')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten.
9.6 g 6ß-Brom-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l ')-spiro-5']perhy-drofuran-2'-on werden in 96 ml Dimethylformamid mit 3,75 g Lithiumcarbonat und 4,4 g Lithiumbromid 18 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 6,5 g 15a. 16a-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ']perhy-drofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5-182,5°C.
UVX283 = 26.300
Das Ausgangsmaterial 15ß.l6ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydrofuran-2' -on kann wie folgt hergestellt werden:
15 g 3ß-Hydroxy-15ß. 16ß-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt z.B. gemäss DT PS 1 593 500) werden in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3,27 g Lithium und 29 ml l-Brom-3-dimethoxypropan 2 Stunden bei Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Es wird vom nicht-umgesetzten Lithium abfiltriert, das Filtrat in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Es werden 17,4g 17a-(3'-Dimethoxypropyl)-15ß.l6ß-meth-ylen-5-androsten-3ß. 17ß-diol erhalten.
17,0 g 17a(3'-Dimethoxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-5-androsten-3ß.l7ß-diol werden in 340 ml 70%iger Essigsäure 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 13,8g 3ß-Hydroxy-15ß. 16ß-methylen-5-androsten-[l 7(ß-1 ' )-spiro-5']perhydrofuran-2'-ol-als Rohprodukt erhalten.
8,8g3ß-Hydroxy-15ß.l6ß-methyIen-5-androsten-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'Ç-oI werden in 176 ml absolutem Toluol und 17,6 ml Cyclohexanon mit 1,76 g Aluminiumiso-propylat in 50 ml absolutem Toluol versetzt und 3 Stunden unter langsamem Abdestillieren erhitzt. Es wird dann mit
Äther verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 4,3 g 15ß.l6ß-Meth-ylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 178,5-179,5°C.
UV:e24i = 16.500
4,2 g 15ß.l6ß-Methylen-3-oxo-4-androsten-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 84 ml tertiärem Butanol mit 4,2 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Zur weiteren Aufreinigung wird die präparative Schichtchromatographie angewendet. Es werden 1,1g 15ß.l6ß-Methylen-3-oxo-4.6-andro-stadien-[17(ß-l')-spiro-5']perhydrofuran-2'-on als Öl erhalten.
UVX284 = 25.700
Wird 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a. 16a-met-hylen-4.6-androstadien-3-on als Ausgangsmaterial verwendet, so kann dieses auch wie folgt erhalten werden:
11,0 g 3ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-5-androsten-17-on (hergestellt gemäss DT PS 2 109 555) werden in 300 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 4,8 g Lithium und 60 ml 1-Brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propan versetzt und 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom nichtumgesetzten Lithium abgetrennt und in Eis wasser gefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 16,8 g 15a.l6a-Methylen-17a-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-5-androsten-3ß.l7ß-diol erhalten. Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 147,5-149,5°C.
15,8 g 15a.l6a-Methylen-17a[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-5-androsten-3ß.l7ß-diol werden in 316 ml Toluol und 31,6 ml Cyclohexanon zum Sieden erhitzt und mit einer Lösung von 3,16g Aluminium-isopropylat in 30 ml Toluol versetzt. Anschliessend wird bei langsamer Destillation noch weitere 45 Minuten gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Äther verdünnt, mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 12,0 g 17ß-Hydroxy-15a. 16a-methylen-17 a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-4-androsten-3-on erhalten.
UV:e242= 15.900
800 mg 17ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-17a[3-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-propyl]-4-androsten-3-on werden in 16 ml Methanol und 3,2 ml Wasser mit 400 mg Oxalsäure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 450 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 187,5-188,5°C erhalten.
UV:£242 = 16.200
10,0 g 17ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-17a[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)propyl]-4-androsten-3-on werden in 100 ml tert.-Butanol mit 10,0 g Chloranil 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird vom ausgeschiedenen Niederschlag (Hydro-chinon und nichtumgesetztes Chloranil) abfiltriert, das Filtrat mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 10 g rohes 17ß-Hydroxy-15a.l6a-methylen-17a-[3-
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(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-4.6-androstadien-3-on erhalten.
UV:Ë285 = 18.500
10 g rohes 17ß-Hydroxy-15a. 16a-methylen-17a-[3-(tetra-hydropyran-2-yloxy)propyl]-4.6-androstadien-3-on werden in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser mit 5,0 g Oxalsäure 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 7,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a. 16a-methylen-4.6-androstadien-3-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/ Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 180,5-181,5°C. UV:e285 = 26.900
Die pharmakologisch wirksamen, erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu Arzneimitteln, insbesondere zur oralen Applikation, verwendet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindung liegt beim Menschen bei 20-500 mg/Tag.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Beispiel 1
12,Og3-Oxo-4.6.15-androstatrien-[17(ß-l ')-spiro-5']perhy-drofuran-2'-on werden in 60 ml Methylenchlorid mit 36 ml Äthylenglykol, 24 ml o-Ameisensäuretriäthylester und 120 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 75 Minuten bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit 3 ml Pyridin versetzt, mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 13,5 g rohes 3.3-Äthylendioxy-4.6.15-androstatrien-[17(ß-l')-spiro-5'] perhydrofuran-2'-on erhalten.
13,5 g 3.3 .-Äthylendioxy-4.6.15-androstatrien-[ 17(ß-1 ' )-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 650 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, im Eisbad abgekühlt, unter Rühren mit 2,9 g Lithiumalanat versetzt und 30 Minuten unter weiterer Kühlung nachgerührt. Das überschüssige Reagenz wird dann mit Wasser zersetzt, die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 5,1 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on erhalten.
UV:E285 = 25.200
Beispiel 2
420 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 8,4 ml Methanol und 1,68 ml Wasser mit 0,84 ml Thioessigsäure 17 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton werden 320 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyI)-4.15-androstadien-3-on vom Schmelzpunkt 138.5— 140°C erhalten.
UV:e238 = 18.200
Beispiel 3
150 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-4.15-androstadien-3-on werden in 0,5 ml Pyridin mit 0,3 ml Acetanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhy-
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drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 115 mg 17a-(3-Acetoxypropyl)-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4.15-androstadien-3-on erhalten.
UV:e238 = 17.800
Beispiel 4
500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyI)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 10 ml Methanol und 2 ml Wasser mit 1ml Thiopropionsäure 17 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird dann wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet. Nach Aufreinigung über präparative Schichtchromatographie werden 410 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-7a-propionylthio-4.15-androstadien-3-on erhalten. UV:823s = 17.600
Beispiel 5
1.0 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-andro-statrien-3-on werden in 10 ml Pyridin mit 1 g Bernsteinsäureanhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 850 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on erhalten.
UV:E285 = 24.500
600 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on werden in 40 ml absolutem Methanol mit einer ca. 0,1 n methanolischen Ammoniaklösung bis zum Äquivalenzpunkt versetzt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt und im eiskalten absolutem Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 350 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxy-propyl)-4.6.15-androstatrien-3-on als Ammoniumsalz erhalten.
UV:£285 - 24.600
Beispiel 6
2.1 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 40 ml Dimethylsulfoxid mit 390 mg 55%iger Natriumhydrid-Ölsuspen-sion 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden unter Stickstoff 1,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 350 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methy-len-4.15-androstadien-3-on erhalten.
UV:E266 « 18.000
Beispiel 7
2,0 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-me-thylen-4.6-androstadien-3-on werden in 40 ml Methanol und 8 ml Wasser mit 4 ml Thioessigsäure versetzt und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther/Aceton werden 1,4 g 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a. 16a-methylen-4-andro-sten-3-on vom Schmelzpunkt 209-210,5°C erhalten.
UV:E238= 17.700
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Beispiel 8
250 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-15a.l6a-methylen-4-androsten-3-on werden in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Acetanhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 185 mg 17a-(3-Acetoxypropyl)-7cc-acetylthio-17ß-hydroxy-15a. 16a-methylen-4-androsten-3-on erhalten. UV.-E238 = 17.400
Beispiel 9
250 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-15a.l6a-methylen-4-androsten-3-on werden in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Buttersäureanhydrid 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 205 mg 7a-Acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-15a.l6a-methylen-4-androsten-3-on als Öl erhalten.
UV:S238 = 17.100
Beispiel 10
500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 5 ml Methanol und 1 ml Wasser mit 1 ml Thiopropionsäure 24 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhy-drogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 310 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-me-thylen-7a-propionylthio-4-androsten-3-on erhalten.
UV:e23s = 17.500
Beispiel 11
600 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 6 ml Pyridin mit 600 mg Bernsteinsäureanhydrid 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 580 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-succinyloxy-propyl)-15a. 16a-methylen-4.6-androstadien-3-on als Öl erhalten.
UV:8285 = 23.500
250 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 25 ml absolutem Methanol gelöst und mit 0,ln methanolischer Kaliummethylatlösung bis zum Äquivalenzpunkt umgesetzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf ca. 5 ml eingeengt und in absolutem Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 210 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxy propyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on als Kaliumsalz erhalten.
UV:E285 = 25.100
Beispiel 13
1,4 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 28 ml Dimethylsulfoxid mit 171 mg 80%iger Natriumhydrid-Ölsuspen-sion 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der fast s klaren Lösung werden unter Stickstoff 1,0 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylen-io chlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 130 mg 17ß-Hydroxy- 17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß; 15a. 16a-dime-thylen-4-androsten-3-on erhalten.
is UV:e265 = 17.500
Beispiel 14
10,0 g 15ß. 16ß-Methylen-3-oxo-4.6-androstadien-[l 7(ß-1 ' )-spiro-5']perhydrofuran-2'-on werden in 50 ml Methylen-20 chlorid mit 30 ml Äthylenglykol, 20 ml o-Ameisensäuretri-äthylester und 300 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 75 Minuten bei 50°C gerührt. Es werden 3 ml Pyridin zugesetzt, die Reaktionslösung mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. 25 Man erhält 12grohes3.3-Äthylendioxy-15ß.l6ß-methylen-4.6-androstadien-[l 7(ß-1 ' )-spiro-5 ' ]perhydrofuran-2' -on.
12 g 3.3-Äthylendioxy-15ß.l6ß-methylen-4.6-androsta-dien-[17(ß-l')-spiro-5']-perhydrofuran-2'-on werden in 600 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, im Eisbad abge-30 kühlt, unter Rühren mit 2,75 g Lithiumalanat versetzt und 30 Minuten bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Das überschüssige Reagenz wird mit Wasser zersetzt und die Reaktionslösung mit Methylenchlorid verdünnt. Es wird mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum 35 zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel werden 4,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-4.6-androstadien-3-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisierte Probe schmilzt bei 200-201,5°C.
40 UV:Ë285 = 25.500
Beispiel 15
500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.l6ß-me-thylen-4.6-androstadien-3-on werden in 10 ml Methanol und 45 2 ml Wasser mit 1 ml Thioessigsäure 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchromatographie aufgereinigt so und aus Diisopropyläther/Aceton umkristallisiert. Es werden 350 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-15ß.l6ß-methylen-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 206-208°C erhalten.
UV:E238 = 18.800
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Beispiel 12
250 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on werden wie im Beispiel 7 beschrieben mit 0,ln methanolischer Natriummethy-latlösung umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 185 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a. 16a-methylen-4.6-androstadien-3-on als Natriumsalz erhalten. UV:E284 = 24.800
Beispiel 16
100 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-15ß.l6ß-methylen-4-androsten-3-on werden in 0,5 ml 60 Pyridin mit 0,2 ml Propionsäureanhydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird über präparative Schichtchro-65 matographie aufgereinigt. Es werden 65 mg 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-propionyloxypropyl)-15-ß.l6ß-methylen-4-androsten-3-on erhalten.
UV:E238= 18.600
Beispiel 17
200 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.l6ß-me-thylen-4.6-androstadien-3-on werden in 4 ml Methanol und 0,8 ml Wasser mit 0,4 ml Thiopropionsäure 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet. Nach Aufreinigung über präparative Schichtchromatographie werden 145 mg 17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß. 16ß-methylen-7a-propionylthio-4-androsten-3-on erhalten.
UV:e237 = 18.100
Beispiel 18
1,0 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß. 16ß-me-thylen-4.6-androstadien-3-on werden in 10 ml Pyridin mit 1,0 g Bernsteinsäureanhydrid 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Es werden 720 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-4.6-androstadien-3-on als Öl erhalten. UV:E285 = 24.700
500 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-4.6-androstadien-3-on werden in 35 ml absolutem Methanol gelöst und mit 0,1 n methanolischer
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Kaliummethylatlösung bis zum Äquivalenzpunkt umgesetzt. Die Reaktionslösung wird dann im Vakuum weitgehend eingeengt und in eiskalten absoluten Äther ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit absolutem Äther gewa-s sehen und getrocknet. Es werden 420 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß. 16ß-methylen-4.6-andro-stadien-3-on als Kaliumsalz erhalten.
UV:E285 = 24.500
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Beispiel 19
2,1 g Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 40 ml Dimethylsulfoxid mit 390 mg 55%iger Natriumhydrid-Ölsuspen-sion 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser
15 Lösung werden unter Stickstoff 1,5 g 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß. 16ß-methylen-4.6-androstadien-3-on gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfüllung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen.
20 Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand durch mehrmalige präparative Schichtchromatographie aufgereinigt. Es werden 220 mg 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl)-6ß.7ß; 15ß. 16ß-dimethylen-4-androsten-3-on erhalten.
25 UV:e266= 17.900
b

Claims (28)

  1. 639 105
    PATENTANSPRÜCHE 1. 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-one der allgemeinen Formel I
    worin
    R.2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest,
    R.3 für Methyl oder Äthyl,
    R.4 für Wasserstoff oder Methyl,
    1
    b für und
    ^s-co.-r ,
    mit Ri in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes und V für Ii
  2. 12. 7a-Acetylthio-17a-(3-butyryloxypropyl)-17ß-hydroxy-15a.l6cc-methylen-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  3. 13. 17ß-Hydroxy-17 a-(3-hydroxypropyl)-15 a. 16a-me-
    s thylen-7a-propionylthio-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 14. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    W1 io 15. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a. 16a-methylen-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 16. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15a.l6a-methylen-4.6-androstadien-3-on Natriumsalz als
    15 Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 17. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß; 15a.l6a-dimethylen-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 18. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß. 16ß-meth-
    20 ylen-4.6-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 19. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-4-andristen-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  9. 20. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-propionyloxy-
    2s propyl)-15ß.l6ß-methylen-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 21. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15ß. 16ß-me-thylen-7a-propionylthio-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
    30 22. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-4.6-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  11. 23. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-15ß.l6ß-methylen-4.6-androstadien-3-on Kaliumsalz als Ver-
    35 bindung nach Anspruch 1.
  12. 24. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyI)-6ß.7ß; 15ß.l6ß-dimethylen-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  13. 25. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Hydroxy-4-40 androsten-3-onen der Formel und
    stehen,
    45
    sowie Salze von Hemiacylaten mit zweibasischen Säuren dieser Verbindungen.
  14. 2. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.6.15-androsta-trien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  15. 3. 7a-Acetylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.15-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  16. 4. 17a-(3-Acetoxypropyl)-7a-acetylthio-17ß-hydroxy-4.15-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  17. 5. 7a-Propionylthio-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-4.15-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  18. 6. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysuccinyloxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  19. 7. Ammoniumsalz des 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxysucci-nyloxypropyl)-4.6.15-androstatrien-3-ons als Verbindung nach Anspruch 1.
  20. 8. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-6ß.7ß-methylen-4.15-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  21. 9. 17ß-Hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methy-len-4.6-androstadien-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  22. 10. 7a-Acetylthio-l 7ß-hydroxy-17a-(3-hydroxypropyl)-15a.l6a-methylen-4-androsten-3-on als Verbindung nach Anspruch 1.
  23. 11. 17a-(3-Acetoxypropyl)-7a-acethylthio-17ß-hydroxy-
    ^ — (ch0),-oh
    D ^ J
    (ia)
    worin so R3 Methyl oder Äthyl ist,
    R4 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und
    D für
    55
    und
    steht,
    dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Keto-4.6-androstadien-
    spirolactone der Formel
    =0
    60
    65
    (II)
    3
    639 105
    worin
    -C-D-, R.3 und R.4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel behandelt, wobei die 3-Ketogruppe intermediär geschützt ist.
  24. 26. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-onen der Formel c---(ch„),-0.h und
    2 3
    (ib)
    worin
    Ri für Methyl oder Äthyl,
    R.4 für Wasserstoff oder Methyl,
    b für ^S-CO-R1,
    mit Ri in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes und d I
    für und
    J^CH.
    stehen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 25 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese mit einer Thioalkansäure in einem protischen organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon umsetzt.
  25. 27. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-onen der Formel d I
    —C
    für und
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 25 eine Verbindung der Formel IA herstellt io und diese mit Dimethylsulfoxoniummethylid in Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel methyleniert.
  26. 28. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-onen der Formel
    -Td~(CH2)3"OR2
    (id)
    worin
    25 R2 für einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl, und
    30
    35
    40
    für und stehen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 25 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese unter Zusatz eines Veresterungskatalysators entsprechend verestert und erhaltene Verbindungen, in welchen 45 R2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, gegebenenfalls in Salze überführt.
  27. 29. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-onen der Formel oh
    (ch.).-oh -d ^ ■>
    I
    _c
    (ic)
    ,--(ch2)3-or2
    (ie)
    worin
    R3 für Methyl oder Äthyl,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl,
    worin
    60 R2 für einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl,
    B
    für
    ^4
    65
    b für
    1/
    -S-CO-Ï^
    639 105
    4
    mit Ri in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes und
    D
    für und worin
    R2 für Wasserstoff oder einen organischen Säurerest, R3 für Methyl oder Äthyl,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl,
    für
    2 stehen,
    10
    b
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 26 eine Verbindung der Formel IB herstellt und diese unter Zusatz eines Veresterungskatalysators entsprechend verestert und erhaltene Verbindungen, in welchen r2 den Rest einer zweibasischen Säure darstellt, gegebenenfalls in Salze überführt.
  28. 30. Verfahren zur Herstellung von neuen 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-onen der Formel und
    *ch,
    mit Ri in der Bedeutung eines niederen Alkylrestes und
    20 D für
    —C
    und oh
    (if)
    25
    \
    . H
    2 stehen,
    30 enthalten.
    worin
    R2 für einen organischen Säurerest, Ra für Methyl oder Äthyl,
    R4 für Wasserstoff oder Methyl,
    „v-B
    > für
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