SE433356B - Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner - Google Patents
Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-onerInfo
- Publication number
- SE433356B SE433356B SE7805413A SE7805413A SE433356B SE 433356 B SE433356 B SE 433356B SE 7805413 A SE7805413 A SE 7805413A SE 7805413 A SE7805413 A SE 7805413A SE 433356 B SE433356 B SE 433356B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- methylene
- hydroxy
- mixture
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 3
- WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN1 WRHZVMBBRYBTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- JZULKTSSLJNBQJ-UHFFFAOYSA-N chromium;sulfuric acid Chemical compound [Cr].OS(O)(=O)=O JZULKTSSLJNBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Natural products OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006051 Capron® Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWPVWTIRZYDPKW-UHFFFAOYSA-N chromium(VI) oxide peroxide Inorganic materials [O-2].[O-][Cr]([O-])(=O)=O ZWPVWTIRZYDPKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000206 potassium canrenoate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3-carboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNC=1 DOYOPBSXEIZLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
=7805l+13-7 i vilken R1 betecknar en lägre alkylgrupp och R2 betecknar en väteatom eller en organisk syrarest med upp till 8 kolatomer.
Som organiska syrarester R2 kommer alla sådana ifråga, som härrör sig från fysiologiskt fördragbara syror.
Man föredrager i synnerhet sådana syrarester, som härrör från alkanoylsyror med 1 - 8 kolatomer, exempelvis monobasiska alkanoylsyror, t.ex. myr-, ättik-, propion-, smör-, isosmör-, 9\-etylsmör-, pivalin-, valerian-, isovalerian-,°(-etylvalerian-, trimetylättik-, 2-metylsmör-, 3-etylsmör-, kapron-, trietylättik-, önant- och kaprylsyra, och cykliska syror, företrädesvis cyklo- alifatiska syror, t.ex. cyklopropylidenättik-, cyklobutylkarbon-, cyklopentylkarbon-, cyklopentylättik-, ß-cyklopentylpropion-, cyklohexylkarbon- och cyklohexylättiksyra, och även karbocykliska aryl- och aralkylsyror, t.ex. bensoe-, 2-, 3- eller 4-metylbensoe- syra.
Då den kemiska karaktären av syraresten R2 icke är kritisk för egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinningen så länge syraresten icke verkar toxiskt och motsvarande syra med den pri- mära hydroxigruppen bildar en ester, lämpar sig även andra alifa- tiska och aromatiska icke-substituerade och substituerade mono-, di- och polyhasiska karbonsyror, mättade och omättade alifatiska, aralifatiska och aromatiska karbonsyror med upp till 8 kolatomer.
Som exempel skall närmas: tetradekan-, hexadekan- och okta- dekansyra eller tvåbasiska alkanoylsyror, t.ex. oxal-, malein-, fumar-, bärnstens-, malon-, glutar-, M-metylglutar-,/3-metylglu- tar-, fihß-dimetylglutar-, adipin- och pimelinsyra, tvåbasiska aromatiska syror, t.ex. sådana, som kan bilda inre anhydrider så- som ftalsyra, karbaminsyror, såsom karbamin-, fenylkarbamin-, n-butylkarbamin-, dimetylkarbamin-, dietylkarbamin- och allofan- syra, och heterocykliska syror sâsonxfikfurylkarbon-, pyrrolkar- bon-,/5-pyrrolidinopropion-, N-metylpyrrolidino-2-karbon- och pyr- rol-2-karbonsyra. 7805413-7 Syraresterna enligt uppfinningen kan även vara substituera- de med en eller flera substituenter.
Såsom substituenter skall exempelvis följande rester näm- nas: hydroxi, halo, alkoxi, acyloxi, sulfonyloxi, amido, sulfato, nitro, merkapto och cyano, exempelvis rester av glykol-, mjölk-, citron-, vin-, malein-, glycerol-, mannon-, glukon- och salicyl- syra eller rester av aminosyror, t.ex. glycin, aminopropion-, di- glykolamino- och triglykolaminosyra, metylglycin, dimetylglycin, dietylglycin, p-aminobensoe-, etylmerkaptoättik-, klorättik-, fluorättik-, triklorättik-, trifluorättik-, tioglykol- och m-nit- robensoesyra.
Särskilt lämpade är framförallt de tvåbasiska mättade och omättade karbonsyrorna.
Lägre alkylrester R1 är sådana med upp till 5 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, propyl, n-butyl, iso-butyl, tert.-butyl och n-pentyl.
De enligt uppfinningen framställbara föreningarna har farma- kologiskt värdefulla egenskaper.
Föreningarna enligt uppfinningen är bl.a. diuretika av typen aldosteron-antagonister, dvs de vänder om verkan av desoxik0rti- kosteron på natrium- och kaliumutsöndringen. Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar i testmodell enligt Hollman (G. Hollman ut al, Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn- Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. gål, 419 (1964); P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spirono- lacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966), en verkan som på ett över- raskande sätt är överlägsen verkan av den kända föreningen kalium- canrenoat.
De nya föreningarna med formeln I framställda genom att man på i och för sig känt sätt omsätter en 3-keto-4,6-androstadien- -spirolakton med formeln II 7805413-'7 med litiumaluminiumhydrid i ett aprotiskt lösningsmedel, varvid 3-ketogruppen först har försetts med en skyddsgrupp, och däref- ter på i och för sig känt sätt omsätter med en tioalkansyra i ett protiskt organiskt lösningsmedel eller i en blandning av så- dana lösningsmedel, eventuellt i närvaro av en lösningsförmedlare, och då R2 betecknar en syrarest, på i och för sig känt sätt för- estrar med tillsats av en förestringskatalysator, eventuellt parti- ellt förtvålar den bildade estern och eventuellt förestrar med den slutligen önskade syran.
För framställning av föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I, som i 1%-ställning innehåller grupperin- 1, där R1 betecknar detsamma som ovan, löser man 1¶4- -hydroxi-A4'6-steroidcn med den allmänna formeln I i ett protiskt gen -S-CO-R lösningsmedel eller i en blandning av sådana lösningsmedel, till- sätter en tioalkansyra med den allmänna formeln HS-COR1, där R1 betecknar detsamma som ovan, och värmer reaktionsblandningen till temperaturer över rumstemperatur, upp till lösningsnedlets koktempe- ratur.
Lämpliga lösningsmedel och blandningar därav är metanol, aceton och tetrahydrofuran.
De eventuellt använda lösningsförmedlarna, t.ex. diisopropyl- eter, bensen och heptan, stör icke reaktionsförloppet. pgflfil vaosLnz-v QUALITY 5 Förestringen av den primära hydroxigruppen i sidokedjan i l?m-ställning sker medelst i och för sig kända förfaringssätt. ntt lämplifit sätt är exempelvis en omsättning med en syraanhydrid ellnr syrahalogenid i närvaro av en tertiär amin, t.ex. pyridin, kollidin, trietylamin eller 4~dimetylaminopyridin, vid rumstemperatur eller vid en temperatur däröver. Hydroxylgruppen kan även förestras nad syraanhydriden med användning av en stark syra, t.ex. o~toluenstl- fonsyra, eller med motsvarande syra och triflucrättiksyraanhydriä eller med användning av ett tungmetallsalt av motsvarande syra, t.ex. olyooetat, i närvaro av motsvarande syraanhydrid, t.ex. ïttik- syraanhydrid.
En förtvålning utföres företrädesvis under milda betingelser, exempelvis med metanolisk kalilut i kyla.
Det är även möjligt, att förutom införandet av 7-acyltioçrup- pen samtidigt förestra den primära hydroxigrunpen. härför utför man omsättningen med den önskade tiosyran i värme utan att använda ett ytterligare lösningsmedel.
Då den primära hydroxigruppen har förestrats med en tvnbasink syra, kan hemiacylatet överföras till det önskade alkalimetallsaltet genom omsättning med exempelvis en metanolisk kalium~ eller natrlum~ metylatlösning. För framställning av ammoniumsaltet använder man lämpligen en lösning av ammoniak i metanol.
Reaktionsprodukterna enligt ugpfinningen separeras på i och för sig känt sätt, t.eX. genom fällning, filtrering eller extrahtion, och renas exempelvis genom kromatografering och/eller omkrista ;ise- ri n gg; .
Utfiangsföreningen 5-oxo-4,6,15-androstatricn-Ål?-(5-l')~spiro~ %:7~porhydroIurun~2'-on kan framställas på följande sätt.
Till 20,0 g än-hydroxi-5,l5-androstadien-17-on i 280 ml abs. tetrahydrofuran sättas 4,54 g nypressat litium. Därefter tillsättes droppvis under iskylning jö ml 1-brom-š~dimetoXipropan inom 50 minu- ter. Blandningen omröres l l/2 timme vid isbadstemperatur, varefter man avfiltrerar icke omsatt litium och rör in filtratet i isvatten.
Fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och tages upp i metylen- klorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, kromatografe- ras på silikagel, varvid man erhåller l9,9 g l7m-(5'-dimetoxipropyl)- 5,lå-androstadien-55,l?fi-diol som olja. 'l8ï0541”3~'? Till 19,9 g l7a-(5'-dimetoxipropyl)-5,l5~androstadien-5ß,l7ß- diol i 500 ml aceton sättes med iskylning 1,0 Q p-toluensulfonsyra 'ooh blandningen omröres 15 minuter med kylning. Blandningen röres därefter in i natriumvätekarbonathaltigt isvatten, fällningen av- filtreras, tvättas och tages upp i metylenklorid. Man erhåller, ef- ter torkning och indunstning,_l9,2 g rå 5ß-hydroxi-5,15-androstadi~ en~[l7-(B-1')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'šf-metyleter som olja.
Till l9,2 g 56-hydroxi-5,15-androstadien-[17-(B-1')-spiro- 5:7-perhydrofuran-2'šf-metyleter i 594 ml abs. toluen och 59,4 ml cyklohexanon sättes 5,94 g aluminiumisopropylat i 40 ml abs. toluen och blandningen upphettas 45 minuter med långsam avdestillering.
Därefter spädes blandningen med metylenklorid, tvättas med utspädd svavelsyra och med vatten, torkas och indunstas. Äterstoden kroma- tograferas på silikagel, varvid man erhåller 17,5 g 5-oxo-4,l5- and» rostadien-¿ï7-(B-1')-spiro-5:Y-perhydrofuran-2'Ef-metyleter som olja.
Uv=ê259 = 16200. 0 Till 17,5 g 5-oxo-4,15-androstadien-ll?-(B-l')-spiro-5:7-per- hydrofuran-22§-mætyleter i 550 ml aceton sättes med iskylning 55 ml kromsvavelsyra (framställd av 267 g Gr05, #00 ml vatten och 250 ml konc. svavelsyra fyllt med vatten till 1 liter) och blandningen om- röres 50 minuter med isbadkylning. Därefter röres blandningen in i isvatten, den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och tages upp i metylenklorid. Ãterstoden efter torkning,och indunst- ning, kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 11,8 g 5- oxo-4,15-androstadien-[17-(B-1')-spiro~5:7-perhydrofuran-2'-on.
Smp.: 189,5 - 191,50 C (efter omkristallisering från diisopropyl- eter/aoeton). UV:224O = 1? 500. mili 1o,o g 5-oxo-4,15-anarostaaienf/ï7-(ß-1')-spiro-5Q7-per- hydrofuran-2'-on i 100 ml abs. dioxan sättes 10 ml ortomyrsyratri- etylester och 10 ml dioxan/kono. svavelsyra (framställd av 15,5 ml abs. dioxan och 0,48 ml konc. svavelsyra). Blandningen omröres 50 aminuter vid rumstemperatur och därtill sättas 2 ml pyridin och bland- ningen spädes med eter. Eterfasen tvättas med vatten, torkas och indunstas. Ãterstoden rives ut med pyridinhaltig metanol och de ut- skílda kristallerna avsuges, varvid man erhåller 8,9 g 5-etoxi- 5,5,15-androstatrien-[17-(6-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on. Smp.: 155,5 - 159° c. Uv=s24O = 19 aoo. 7805413-'7 8,9 g 5-etoxi-5,5,15-androstatrien-11?-(B-1')-spiro-5:7-per- hydrofuran-2'-on löses i 201 ml aceton. Lösningen kyles i isbad och till lösningen sattes 1,58 ml pyridin, 5,56 g natriumacetat och 65,6 ml vatten. Därefter tillsätter man 4,72 g M-bromsuccinimid och tillsätter droppvis under 15 minuter 6,56 ml ättiksyra. Blandning- en omröres 45 minuter med iskylning, spädes med eter och tvättas neutral med vatten. han erhåller, efter torkning och indunstning, io,55 g es-brom-5-oxo-4,15-anarøstaaien-[17-(ß-1')-spiro-5:7-pernya~ rofuran-2'-on som olja. UV:E245 = 12 700. 10,55 g bâ-brom-ö-oxo-4,15-androstadien-jï?-(t-1')-spiro-5:7- pcrhydrofuran-2'-on i 105,5 ml dimetylformamid omröres 18 timmar vid 1000 C med H,h7 g litiumkarbonat och 5,57 g litiumbromid. Därefter röres blandningen in i isvatten, den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och tages upp i metylenklorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, Kromatograferas och omkristalliseras från diisonropyleter/aceton, varvid man erhåller 6,5 g 5-oxo-4,b,l5-and- rostatrien-11?-(B-1')-spiro-5:7-perhyárofuran-2'-on. Smp.: 182,5 _ 1sn,5° o. Uv=&284 = 27 ioo.
Utgengsföreningen lâm,löa-mctylen-5-oxo-4,6-androstadien- [17-(p-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on kan framställas på föl¿ande sätt.
Till 15 g än-hydroxi-län,lea-mctylen-5-androsten-1?-on (fran- ställd exempelvis enligt tyska Offenlegungsschriften 2.100.555) i 150 m1 abs. tetrahydrofuran sättes med iskylning 5,6 g litium och därefter tillsättes droppvis inom 50 minuter jâ ml 1-brom-5-idr;t- oxipropan. Blandningen omröres 2 1/2 timme vid isbadtemperatur, var- eïter icke omsatt litium avskiljes och filtratet röres in i ievat- ten. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och ta- ges ufip i metylcnklorid. Äterstoden, efter torkning och indunstning, kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 10,8 Q 17a-(5'-di- metoxipropyl)-151,lön-metylen-5-androsten-53»ÅTB-diol. Smp.: 155 - 1§9° C (efter omkristallisering från diisopropyleter/aceton). 16,5 3 17%-(5'-dimetoxipropyl)-lšm,16m-mety1en-5-androsten- 35,175-diol omröres'ld timmar vid rumstemperatur i 410 ml 70 3-ia ättiksyra. ßlandningen röres in i isvatten och den bildade fällnin - en avfiltreras, tages upp i kloroform och tvättas med en lösniny av natriumvätenarbonat och med vatten. Äterstoden, efter torkning och indunstning, kromatografcras på silikagel, varvid man erhåller 11,5 - 781051: 1 3-7 pg 53-hydroxi-l5m,lâm-metylen-5-androsten¿¿l7-(J-1')-spiro-5:f-oer- hydrofuran-2'_§-ol. Smp.: 194 - 2020 C (efter omkristalliserinu från diisopropyleter/aceton).
Till 10,5 g 55-hydroxi-15a,l6m-metylen-5-androsten-¿l7-(;-1')~ spiro-5:7-perhydrofuran-2'fä-æü.i 210 ml abs. toluen sättes 21 ml oyklohexanon och 2,1 g aluminiumisopropylat i 20 ml abs. toluen och blandningen upphettas 45 minuter med långsam avdestillering. Däref~ ter spädes blandningen med metylenklorid, tvättas med 2-normal sva- velsyra och vatten, torkas och indunstas, varvid man erhåller 11,5 5 rä l5m,l6a-metylen-5-oxo-4-androsten-[17-(B-l')-spiro-5:7-perhydro- furan-2šLol som olja. Smp.: 259 - 2680 C (efter preparativ skikt- kromatografi och omkristallisering från diisopropyleter/aceton).
UV:E24l = 16 500.
Till 10,5 g l5a,16m-metylen-5-oxo-4-androsten-Zl?-(B-1')-spi- ro-5:7-perhydrofuran-2'gg-ol i 100 ml aceton sättas med iskylning 10 ml kromsvavelsyra (framställd av 267 g CrO5, 400 ml vatten och 250 ml konc. svavelsyra och därefter fylld till 1 liter med vatten) och blandningen omröres 1 timme. Blandningen röres därefter in i isvatten, den bildade fällningen tvättas med vatten och tages upp i metylenklorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, kromato- graferas på silikagel, varvid man erhåller 8,2 g l5m,l6a-mety1en-5- oxo-4-androsten-[17-(B-1')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on. Smp.: 180 - 1810 C (efter omkristallisering från diisopropyleter/aceton).
Uvfæo = 16 soo.
Till 7,2 g l5d,16m-metylen-5-oxo-4-androstenf[17~(ß~1')~cpiro~ 5:7-perhydrofuran-2'~on i 72 ml abs. dioxan och 7,2 ml ortomyrsyra- trietylester sattes en lösning av 7,2 ml abs, dioxan och 0,26 ml hon:. svavelsyra och blandningen omröres 50 minuter vid rumstemperatur.
Därefter tillsättes 2 ml pyridin, blandningen spädes med eter, tvät- tas med vatten och torkas, varvid man-efter indunstning erhåller 8,5 g rå 5-etoxi-l5a,l6m-metylen-5,5-androstadien-[17-(B-1')-spiro-5:7- perhydrofuran-2'-on. UV:E24l = 15 700. 8,5 g 5-etoxi-l5a,16m-metylen-5,5-androstadien-[É7-(ß~1')- spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on löses i 192 ml aceton. Blandningen ky- les i isbad och till blandningen sättes 1,52 ml pyridin, 6,08 g nat- riumacetat och 60,8 ml vatten och därefter tillsättes 4,51 g N-brom- succinimid och till blandningen sättes droppvis inom 10 minuter 6,08 ml ättiksyra. Blandningen omröres 1 timme vid isbadtemperatur, spä- 7805M34 "des med eter, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller efter in- dunstning 9,6 g ra 65-brom-5-oxo-4-androsten-¿l7-(ß-l')-spiro-5:7- perhydrofuran-2'-on. 9,6 g 6ß-brom-3-oxo-4-androsten-¿ï7-(B-l')-spiro-5:7-perhyd- rofuran-2'-on i 96 ml dimetylformamid omröres 18 timmar vid 1000 C med 5,75 g litiumkarbonat och 4,4 g litiumbromid. Blandningen röres därefter in i isvatten, den utskilda fällningen avfiltreras, tages upp i metylenklorid, tvättas med 2-normal svavelsyra och vatten och torkas. Aterstoden efter indunstning kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 6,5 g l5d,löd-metylen-5-oxo~4,6-androstadien- ÅI7-(ß-l')-syiro-5:7-perhydrofuran-2'-on. Smp.: l80, 5 - 182,5 OC (efter omkristallisering från diisopropyleter). UV:E28¿ = 26 500.
Utgangsföreningen l5ß,165-metylen-5-oxo-4,6-androstadien~ JT?-(ß-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on kan framställas på följan- de c 15 g EB-hydroxi-155,l6B-metylen-5-androsten-17-on (framställd enligt tyska patentskriften 1.595.500) i 150 ml abs. tetrahydrofuran omsättes med 5,27 g litium och 29 ml l-brom-5-dimetoxipropan 2 tim- mar vid isbadtemperatur och därefter 4 timmar vid rumstemperatur.
Man avfiltrerar icke omsatt litium, rör in filtratet i isvatten, av- filtrerar den bildade fällningen och tager upp den i metylenklorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, kromatograferas på sili- kagel, varvid man erhåller 17,4 g 17d-(5'-dimetoxipropyl)-l5B,l6ß- metylen-5-androsten-55»Ä76-diol. 17,0 g l7d-(5'-dimetoxipropyl)-156,l6ß-metylen-5-andros:en- 5B,l7ß-diol omröres 18 timmar vid rumstemperatur i 540 ml 70 %-ig ättiksyra. Blandningen röres därefter in i isvatten, den utskilda fällningen avfiltreras och tages upp i metylenklorid. Metylenklorid- fasen tvättas med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten, torkas och indunstas, varvid man erhåller 15,8 g 5B-hydroxi-l5B,l6ß- metylen-5-androsten-[17-(B-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2Éšol som rå- produkt.
Till 8,8 g 56-hydroxi-156,166-metylen-5-androsten-[ï7-(ß-l')- spiro-5:7-perhydrofuran-2'š-ol i 176 ml abs. toluen och 17,6 ml cyk- lohexanon sättes 1,76 g aluminiumisopropylat i 50 ml abs. toluen och blandningen upphettas 5 timmar med långsam avdestillering. Bland- ningen spädes därefter med eter, tvättas med 2-normal svavelsyra och vatten och 7805413-7 1o_ indunstas. Äterstoden kromatograferas på silikagel, varvid man er- håller 4,5 g 156,168-metylen-5-oxo-4-androsten-Äï7-(B-l')-spiro-ät)- perhydrofuran-2'-on. Smp.: 178,5 - l?9,5 00 (efter omkristallise~ ring från diisopropyleter/aceton). UV:§24l = 16 500. 4,2 g l5ß,löß-metylen-5-oxo-4-androsten-[l7-(B-1')-spiro-5:7- perhydrofuran-2'-on i 84 ml tertiär butanol upphettas 18 timmar med återflöde med 4,2 g kloranil. Lösningsmedlet avdestilleras i vakuum och återstoden kromatograferas på silikagell För ytterligare rening använder man preparativ skiktkromatografi, varvid man erhåller 1,1 g 156,löd-metylen-5-oxo-4,6-androstadien-Ål?-(B-l')-spiro-5:7-perhyd- rofuran-2'-on som olja. UV:E284 = 25 700.
Då man som utgångsförening använder l7ß-hydroxi-l7m-(5-hydr- oxipropyl)-l5a,löd-metylen-4,6-androstadien-5-on, så kan denna före- ning framställas på följande sätt.
Till ll,O g 55-hydroxi-l5a,lêd-metylen-5-androsten-l?~on (framställd enligt tyska patentskriften 2.109.555) i 500 ml abs. tet- rahydrofuran sättes 4,8 g litium och 60 ml l-brom-5-(tetrahydropyran- 2-yloxi)-propan och blandningen upphettas 2 l/2 timme med återfllde.
Blandningen avkyles och icke omsatt litium avskiljes och därefter fälles i isvatten. Fällningen avfiltreras och tages upp i metylen- klorid. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över natri- umsulfat och indunstas i vakuum. Äterstoden kromatograferas på ei- likagel, varvid man erhåller 16.8 g l5m,löd-metylen-l7m-15-(tetra- ïydropyran-2-yloxi)-propyl7-5-androsten-šß,l?B-diol. Smp.: l4?,5 « 140,5 OC (efter omkristallisering från diisopropyleter). 15,8 g l5a,l6a-metylen-l7m-[5-(tetrahydropyran-2-yloxi;-ïro- pyl7-5-androsten-36,l7ß-diol upphettas i 515 ml toluen och 51,6 ml cyklohexanon till kokning och därtill sättes en lösning av 5,16 g aluminiumisopropylat i 50 ml toluen. Därefter omröres blandningen 45 minuter vid långsam destillation. Blandningen kyles, spädes med eter, tvättas med utspädd svavelsyra och med vatten, torkas och in- dunstas. Ãterstoden kromatograferas på silikagel, varvid man erhål- ler 12,0 g 175-hydroxi-15a,l6a-metylen-l7a-[É-(tetrahydropyran-2-yl- oxi)-propyl7-4-androsten~5-on. UV:í242 = 15.900. 800 mg 175-hydroxi-l5a,l6a-metylen-l?a-[É-(tetrahydropyran- 2-yloxi)-propyl7-4-androsten-5-on upphettas i_l6 ml metanol och 5,2 ml vatten med 400 mg oxalsyra l timme med àterflöde. Reaktionslös- ningen spädes med eter, tvättas neutral med vatten, torkas och in- ?805l113'7 11 dunstas. Återstoden omkristalliseras från diisopropyleter/aceton, varvid man erhåller 450 mg 1Ze-hydroxi-17~-(3-hydroxipropyl)~ -15v» 16o<-metylen-4-androsten-3-on. Smp.: 187,5 ~ 188,5°C.
Uv: 2242 =16 zoo. _ 10,0 g 1¶8-hydroxi-15n,16m-metylen~11X-[3~(tetrahydro~ pyran-2~yloxi)-propyl7-4-androsten-3-on upphettas i 100 ml tert.-butanol med 10,0 g kloranil 18 timmar med återflöde.
Den utskilda fällningen (hydrokinon och icke omsatt kloranil) avfiltreras, filtratet spädes med eter, tvättas med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten och indunstas, varvid man erhåller 10 g rå 1¶g-hydroxi-15W,16fl-mety1en-1WX-¿š-(tetra- hydropyran-2-yloxi)-propyl7-4,6-androstadien-3-on. UV: 5285 = = 18 500. . 10 g rå 1Zß-hydroxi-15~,16w-metylen-17M-¿§-(tetrahydro- pyran-2-yloxi)-propyl7-4,6-androstadien-3-on upphettas i 200 ml metanol och 40 ml vatten 1 timme med återflöde med 5,0 g oxalsyra. Blandningen röres därefter in i isvatten, den bil- dade fällningen avfiltreras och tages upp i metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas och indunstas i vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 7,5 g 116-hydroxi-1%X~(3-hydroxipropyl)-15d,16M- -metylen-l;ß-anarostadien-s-on. Smp.: 180,5 - 1a1,5°c (efter omkristallisering från diisopropyleter/aceton). UV: ¿f285 = = 26 900.
De farmakologiskt verksamma föreningarna enligt uppfin- ningen med den allmänna formeln I kan på inom galeniken känt sätt användas som läkemedel, i synnerhet för oral administrering.
Doserincen av föreningen enligt uppfinningen uppgår för människa till 20 ~ 500 mg/dag.
Följande exempel avser att belysa uppfinningen.
Exempel 1 Till 10,0 g 15ß,16ß-metylen-3-oxo-4,6~androstadien- -¿ï7-(ß-1'a-spiro-sj-perhyarofuran-zhan i so m1 metylenkiorid sättes 30 ml etylenglykol, 20 ml o-myrsyratrietylester och 300 mg p-toluensulfonsyra och blandningen omröres 75 minuter vid 50°C. Därefter tillsättes 3 ml pyridin. Reaktionslösningen spädes med eter, tvättas med vatten, torkas och indunstas i vakuum till torrhet, varvid man erhåller 12 g rå 3,3-etylen- *1sesu1s-1 -T2* dioxi-1Sp,166-metylen-4,6-androstadien-1ï7-06-1')-spiro- -5:/-perhydrofuran-2'-on. 12 g 3,3-etylendioxi-1å6,1§ß-metylen-4,6-androstadien- -[17-(ß-1')-spiro-5L/-perhydrofuran-2'-on löses i 600 ml ahs. tetrahydrofuran. Lösningen kyles i isbad och därtill sättes med omrörning 2,75 g litiumalanat och blandningen omröres 30 minuter vid isbadtemperatur. överskottet av reaktionskom- ponent sönderdelas med vatten och reaktionslösningen spädes med metylenklorid. Lösningen tvättas med 2-normal svavelsyra och med vatten, torkas och indunstas i vakuum till torrhet. Återstoden kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller , 4,5 g 1¶6-hydroxi-1%w-(3-hydroxipropyl)-15ß,1qß-metylen-4,6- -androstadien-3-on. Smp.: 200 - 201,5°C (efter omkristalli- sering från diisopropyleter/aceton). UV: S285 = 25 500.
Exemgel 2 500 mg 1¶6-hydroxi-1%X-(3-hydroxipropyl)-15ß,1Qß-metylen-4,6- -androstadien-3-on enligt exempel 1 omröres i 10 ml metanol och 2 ml vatten med 1 ml tioättiksyra 17 timmar vid rumstem- peratur. Därefter spädes blandningen med eter, tvättas med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten, torkas och in- dunstas i vakuum. Återstoden renas medelst preparativ skikt- kromatografi och omkristalliseras från diisopropyleter/aceton, varvid man erhåller 350 mg WX-acetyltio-1¶ß-hydroxi-17d-(3- -hydroxipropyl)-15ß,1qß-metylen-4-androsten-3-on. Smp.: 206 - - 2os°c. uv; S238 = 18 soo.
Exempel 3 10 0 mg 7<>r -acetyltio-17ß -hydroxi-170f- (3-hydroxipropyl) - -156,1@ß~metylen-4-androsten-3-on får stå i 0,5 ml pyridin och 0,2 ml propionsyraanhydrid 18 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionslösningen spädes därefter med eter, tvättas med en lös- ning av natriumvätekarbonat och med vatten, torkas och induns- tas i vakuum. Återstoden renas medelst preparativ skiktkromato- grafi, varvid man erhåller 65 mg 7d-acetyltio-1W6-hydroxi-1¶¥- -(3-propionyloxipropyl)-15ß,1dß-metylen-4-androsten-3-on.
UV: 5238 = 18 soo. _ Exemgel 4 _ 200 mg 118-hydroxi-17fi=(3-hydroxipropyl)-15@,1@ß-metylen- -4,6-androstadien-3-on i 4 ml metanol och 0,8 ml vatten får stå 24 timmar vid rumstemperatur med 0,4 ml tiopropionsyra. f r78Û5413~7 13 Blandningen upparbetas såsom beskrives i exempel 11, varvid man efter rening medelst preparativ skiktkromatografi erhåller 145 mg 1¶ø-hydroxi-17d-(3-hydroxipropyl)-1§ß,1@ß-metylen-%x- ~propionyltio-4~androsten-3~on. UV: Jämförelseexemgel Föreningarna enligt uppfinningen jämfördes med avseende på sin verkan som aldosteron-antagonister med den kända före- ningen spironolakton och med en förening enligt DE-AS 2 327 448.
Vid undersökningen användes såsom förening enligt uppfinningen föreningen enligt exempel 2.
Resultatet av jämförelsen, som ger vid handen en överläg- sen effekt för föreningarna enligt uppfinningen, visas i nedan- stående tabell, där den relativa anti~aldosteron~effekten anges i jämförelse med den kända föreningen spironolakton.
Försöket utfördes på det sätt som onmämnes ovan.
T a b e l 1 Relativ verkan för antialdosteronantagonister 0 : 1 / 0'/ \~s-Ac Spironolakton (känd) -on »V1 Enligt DE As 2 327 HHS 1,5 - 2 Enligt uppfinningen, ex. 2.
Claims (5)
1. Patentkrav
2. Sätt att framställa 17ß-hydroxi-U-androsten~3-ener men den allmänna formeln I i-a *~ s-co-Rï i vilken H3 betecknar en lägre alkylgrupp och
3. R? betecknar väte eller en organisk syrarest med upp till 8 kolatomer k ä n n e t e c k n a t av att man på i och för sig känt sätt omsätter en 3-keto~U,6-androstadien-spirolakton med formeln lï -___:O
4. “I vw i ' ” x med litiumaluminiumhydrid i ett äPI0tiSkt lösningsmedel: Væflfifi
5. -ketogruppen först försetts med en skyddsgrupp, och därefter på i och_föv sig känt sätt omsätter med en tioalkansyra i ett protiskt organiskt lösningsmedel eller en blandning av sådana lösningsmedel, eventuellt i närvaro av en lösníngsförmedlare, och då R? förestrar med tillsats av en förestringskatalysator, eventu- betecknar en syrarest, på i och för sig känt sätt ellt partiellt förtvålar den bildade estern och eventuellt förestrar med den slutligen önskade syran_
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772722705 DE2722705A1 (de) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | Androsta-4.15-dien-3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19772722706 DE2722706A1 (de) | 1977-05-16 | 1977-05-16 | 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7805413L SE7805413L (sv) | 1978-11-17 |
| SE433356B true SE433356B (sv) | 1984-05-21 |
Family
ID=25772043
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7805413A SE433356B (sv) | 1977-05-16 | 1978-05-11 | Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner |
| SE8100829A SE8100829L (sv) | 1977-05-16 | 1981-02-05 | Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8100829A SE8100829L (sv) | 1977-05-16 | 1981-02-05 | Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180570A (sv) |
| JP (1) | JPS53141258A (sv) |
| AT (1) | AT360676B (sv) |
| AU (1) | AU515595B2 (sv) |
| CA (1) | CA1105004A (sv) |
| CH (1) | CH639105A5 (sv) |
| CS (1) | CS200235B2 (sv) |
| DD (1) | DD135497A5 (sv) |
| DK (1) | DK147406C (sv) |
| ES (1) | ES469510A1 (sv) |
| FR (1) | FR2391224A1 (sv) |
| GB (1) | GB1602986A (sv) |
| GR (1) | GR71590B (sv) |
| HU (1) | HU179345B (sv) |
| IE (1) | IE46896B1 (sv) |
| IL (1) | IL54718A (sv) |
| IT (1) | IT1094627B (sv) |
| LU (1) | LU79652A1 (sv) |
| NL (1) | NL7805114A (sv) |
| SE (2) | SE433356B (sv) |
| SU (1) | SU786905A3 (sv) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
| DE3130644A1 (de) * | 1981-07-29 | 1983-02-17 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten |
| JPS5921698A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-02-03 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬 |
| DE3410880A1 (de) * | 1984-03-21 | 1985-10-03 | Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin | 17-substituierte estradiene und estratriene |
| JPS6248694A (ja) * | 1985-08-28 | 1987-03-03 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH609357A5 (sv) * | 1973-05-25 | 1979-02-28 | Schering Ag | |
| DE2439082A1 (de) * | 1974-08-12 | 1976-02-26 | Schering Ag | 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung |
| CH631462A5 (de) * | 1976-03-05 | 1982-08-13 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von neuen steroiden der androstan- oder oestranreihe. |
-
1978
- 1978-05-05 ES ES469510A patent/ES469510A1/es not_active Expired
- 1978-05-10 CS CS782979A patent/CS200235B2/cs unknown
- 1978-05-10 US US05/904,694 patent/US4180570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-05-11 NL NL7805114A patent/NL7805114A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-11 SE SE7805413A patent/SE433356B/sv unknown
- 1978-05-12 AT AT348378A patent/AT360676B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 DD DD78205362A patent/DD135497A5/xx unknown
- 1978-05-12 CH CH522678A patent/CH639105A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-12 LU LU79652A patent/LU79652A1/de unknown
- 1978-05-15 GB GB19505/78A patent/GB1602986A/en not_active Expired
- 1978-05-15 CA CA303,341A patent/CA1105004A/en not_active Expired
- 1978-05-15 HU HU78SCHE644A patent/HU179345B/hu unknown
- 1978-05-15 SU SU782613350A patent/SU786905A3/ru active
- 1978-05-15 IT IT23392/78A patent/IT1094627B/it active
- 1978-05-15 IE IE977/78A patent/IE46896B1/en unknown
- 1978-05-16 DK DK213878A patent/DK147406C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-16 FR FR7814386A patent/FR2391224A1/fr active Granted
- 1978-05-16 JP JP5812478A patent/JPS53141258A/ja active Pending
- 1978-05-16 AU AU36155/78A patent/AU515595B2/en not_active Expired
- 1978-05-16 GR GR56241A patent/GR71590B/el unknown
- 1978-05-16 IL IL54718A patent/IL54718A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-05 SE SE8100829A patent/SE8100829L/sv not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1094627B (it) | 1985-08-02 |
| CA1105004A (en) | 1981-07-14 |
| IE780977L (en) | 1978-11-16 |
| SE8100829L (sv) | 1981-02-05 |
| IE46896B1 (en) | 1983-10-19 |
| AT360676B (de) | 1981-01-26 |
| IL54718A (en) | 1982-08-31 |
| DK147406B (da) | 1984-07-23 |
| JPS53141258A (en) | 1978-12-08 |
| DD135497A5 (de) | 1979-05-09 |
| AU3615578A (en) | 1979-11-22 |
| FR2391224B1 (sv) | 1980-06-13 |
| LU79652A1 (de) | 1978-11-06 |
| CS200235B2 (en) | 1980-08-29 |
| DK213878A (da) | 1978-11-17 |
| GR71590B (sv) | 1983-06-17 |
| IT7823392A0 (it) | 1978-05-15 |
| US4180570A (en) | 1979-12-25 |
| NL7805114A (nl) | 1978-11-20 |
| AU515595B2 (en) | 1981-04-09 |
| ATA348378A (de) | 1980-06-15 |
| FR2391224A1 (fr) | 1978-12-15 |
| IL54718A0 (en) | 1978-07-31 |
| GB1602986A (en) | 1981-11-18 |
| ES469510A1 (es) | 1978-12-01 |
| CH639105A5 (de) | 1983-10-31 |
| SU786905A3 (ru) | 1980-12-07 |
| HU179345B (en) | 1982-10-28 |
| DK147406C (da) | 1985-02-11 |
| SE7805413L (sv) | 1978-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
| US4242334A (en) | Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation | |
| DK153493B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af androstadien-17-carboxylsyreestere samt androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden | |
| CY1291A (en) | Androstane 17 beta carbothioates | |
| DK166831B1 (da) | 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
| US4091036A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio)-1',2',3',4'-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives | |
| HU182615B (en) | Process for producing 16-unsaturated pregnanes | |
| US4146538A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones | |
| SE433356B (sv) | Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner | |
| US4094840A (en) | 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[16α,17α-b]benzodioxin-3-ones | |
| US4119625A (en) | Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof | |
| DK165593B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider | |
| US3944584A (en) | Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes | |
| US3968132A (en) | (17R)-Spiro-[androstane-17,1'-cyclobutan]-2'-ones, methods for their manufacture and intermediates useful therein | |
| US4472310A (en) | 5β-Hydroxy-Δ6 -steroids and process for the preparation thereof | |
| US4559331A (en) | 7α-Substituted 3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, process for their production, and pharmaceutical preparations containing same | |
| SE435186B (sv) | Nya acetylenderivat av androst-4-en samt en farmaceutisk komposition | |
| HU177452B (en) | Process for preparing new d-homo-steroids | |
| CA1058161A (en) | 3,20-DIKETOPREGNENES HAVING AN 11.beta.-ACETAL GROUP AND DERIVATIVES THEREOF | |
| US3945997A (en) | Steroidal bicyclic dioxanes | |
| US3033854A (en) | New aminomethyl-steroids and process for their manufacture | |
| US4113722A (en) | Steroidal[16α,17-b]benzodioxins | |
| Nagata et al. | Hydrocyanation. Part IX. Synthesis of β-cyano-aldehydes by conjugate hydrocyanation of allylideneamines followed by hydrolysis | |
| Harnik et al. | Synthesis of 18, 19-dihydroxycorticosterone |