SE433356B - Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner - Google Patents

Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner

Info

Publication number
SE433356B
SE433356B SE7805413A SE7805413A SE433356B SE 433356 B SE433356 B SE 433356B SE 7805413 A SE7805413 A SE 7805413A SE 7805413 A SE7805413 A SE 7805413A SE 433356 B SE433356 B SE 433356B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
methylene
hydroxy
mixture
water
Prior art date
Application number
SE7805413A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7805413L (sv
Inventor
R Wiechert
D Bittler
U Kerb
J Casals-Stenzel
W Losert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19772722706 external-priority patent/DE2722706A1/de
Priority claimed from DE19772722705 external-priority patent/DE2722705A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of SE7805413L publication Critical patent/SE7805413L/sv
Publication of SE433356B publication Critical patent/SE433356B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

=7805l+13-7 i vilken R1 betecknar en lägre alkylgrupp och R2 betecknar en väteatom eller en organisk syrarest med upp till 8 kolatomer.
Som organiska syrarester R2 kommer alla sådana ifråga, som härrör sig från fysiologiskt fördragbara syror.
Man föredrager i synnerhet sådana syrarester, som härrör från alkanoylsyror med 1 - 8 kolatomer, exempelvis monobasiska alkanoylsyror, t.ex. myr-, ättik-, propion-, smör-, isosmör-, 9\-etylsmör-, pivalin-, valerian-, isovalerian-,°(-etylvalerian-, trimetylättik-, 2-metylsmör-, 3-etylsmör-, kapron-, trietylättik-, önant- och kaprylsyra, och cykliska syror, företrädesvis cyklo- alifatiska syror, t.ex. cyklopropylidenättik-, cyklobutylkarbon-, cyklopentylkarbon-, cyklopentylättik-, ß-cyklopentylpropion-, cyklohexylkarbon- och cyklohexylättiksyra, och även karbocykliska aryl- och aralkylsyror, t.ex. bensoe-, 2-, 3- eller 4-metylbensoe- syra.
Då den kemiska karaktären av syraresten R2 icke är kritisk för egenskaperna hos föreningarna enligt uppfinningen så länge syraresten icke verkar toxiskt och motsvarande syra med den pri- mära hydroxigruppen bildar en ester, lämpar sig även andra alifa- tiska och aromatiska icke-substituerade och substituerade mono-, di- och polyhasiska karbonsyror, mättade och omättade alifatiska, aralifatiska och aromatiska karbonsyror med upp till 8 kolatomer.
Som exempel skall närmas: tetradekan-, hexadekan- och okta- dekansyra eller tvåbasiska alkanoylsyror, t.ex. oxal-, malein-, fumar-, bärnstens-, malon-, glutar-, M-metylglutar-,/3-metylglu- tar-, fihß-dimetylglutar-, adipin- och pimelinsyra, tvåbasiska aromatiska syror, t.ex. sådana, som kan bilda inre anhydrider så- som ftalsyra, karbaminsyror, såsom karbamin-, fenylkarbamin-, n-butylkarbamin-, dimetylkarbamin-, dietylkarbamin- och allofan- syra, och heterocykliska syror sâsonxfikfurylkarbon-, pyrrolkar- bon-,/5-pyrrolidinopropion-, N-metylpyrrolidino-2-karbon- och pyr- rol-2-karbonsyra. 7805413-7 Syraresterna enligt uppfinningen kan även vara substituera- de med en eller flera substituenter.
Såsom substituenter skall exempelvis följande rester näm- nas: hydroxi, halo, alkoxi, acyloxi, sulfonyloxi, amido, sulfato, nitro, merkapto och cyano, exempelvis rester av glykol-, mjölk-, citron-, vin-, malein-, glycerol-, mannon-, glukon- och salicyl- syra eller rester av aminosyror, t.ex. glycin, aminopropion-, di- glykolamino- och triglykolaminosyra, metylglycin, dimetylglycin, dietylglycin, p-aminobensoe-, etylmerkaptoättik-, klorättik-, fluorättik-, triklorättik-, trifluorättik-, tioglykol- och m-nit- robensoesyra.
Särskilt lämpade är framförallt de tvåbasiska mättade och omättade karbonsyrorna.
Lägre alkylrester R1 är sådana med upp till 5 kolatomer, t.ex. metyl, etyl, propyl, n-butyl, iso-butyl, tert.-butyl och n-pentyl.
De enligt uppfinningen framställbara föreningarna har farma- kologiskt värdefulla egenskaper.
Föreningarna enligt uppfinningen är bl.a. diuretika av typen aldosteron-antagonister, dvs de vänder om verkan av desoxik0rti- kosteron på natrium- och kaliumutsöndringen. Föreningarna enligt uppfinningen uppvisar i testmodell enligt Hollman (G. Hollman ut al, Tubuläre Wirkungen und renale Elimination von Spirolactonen, Naunyn- Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak. gål, 419 (1964); P. Marx, Renale Wirkungen des d-Aldosterons und seines Antagonisten Spirono- lacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966), en verkan som på ett över- raskande sätt är överlägsen verkan av den kända föreningen kalium- canrenoat.
De nya föreningarna med formeln I framställda genom att man på i och för sig känt sätt omsätter en 3-keto-4,6-androstadien- -spirolakton med formeln II 7805413-'7 med litiumaluminiumhydrid i ett aprotiskt lösningsmedel, varvid 3-ketogruppen först har försetts med en skyddsgrupp, och däref- ter på i och för sig känt sätt omsätter med en tioalkansyra i ett protiskt organiskt lösningsmedel eller i en blandning av så- dana lösningsmedel, eventuellt i närvaro av en lösningsförmedlare, och då R2 betecknar en syrarest, på i och för sig känt sätt för- estrar med tillsats av en förestringskatalysator, eventuellt parti- ellt förtvålar den bildade estern och eventuellt förestrar med den slutligen önskade syran.
För framställning av föreningarna enligt uppfinningen med den allmänna formeln I, som i 1%-ställning innehåller grupperin- 1, där R1 betecknar detsamma som ovan, löser man 1¶4- -hydroxi-A4'6-steroidcn med den allmänna formeln I i ett protiskt gen -S-CO-R lösningsmedel eller i en blandning av sådana lösningsmedel, till- sätter en tioalkansyra med den allmänna formeln HS-COR1, där R1 betecknar detsamma som ovan, och värmer reaktionsblandningen till temperaturer över rumstemperatur, upp till lösningsnedlets koktempe- ratur.
Lämpliga lösningsmedel och blandningar därav är metanol, aceton och tetrahydrofuran.
De eventuellt använda lösningsförmedlarna, t.ex. diisopropyl- eter, bensen och heptan, stör icke reaktionsförloppet. pgflfil vaosLnz-v QUALITY 5 Förestringen av den primära hydroxigruppen i sidokedjan i l?m-ställning sker medelst i och för sig kända förfaringssätt. ntt lämplifit sätt är exempelvis en omsättning med en syraanhydrid ellnr syrahalogenid i närvaro av en tertiär amin, t.ex. pyridin, kollidin, trietylamin eller 4~dimetylaminopyridin, vid rumstemperatur eller vid en temperatur däröver. Hydroxylgruppen kan även förestras nad syraanhydriden med användning av en stark syra, t.ex. o~toluenstl- fonsyra, eller med motsvarande syra och triflucrättiksyraanhydriä eller med användning av ett tungmetallsalt av motsvarande syra, t.ex. olyooetat, i närvaro av motsvarande syraanhydrid, t.ex. ïttik- syraanhydrid.
En förtvålning utföres företrädesvis under milda betingelser, exempelvis med metanolisk kalilut i kyla.
Det är även möjligt, att förutom införandet av 7-acyltioçrup- pen samtidigt förestra den primära hydroxigrunpen. härför utför man omsättningen med den önskade tiosyran i värme utan att använda ett ytterligare lösningsmedel.
Då den primära hydroxigruppen har förestrats med en tvnbasink syra, kan hemiacylatet överföras till det önskade alkalimetallsaltet genom omsättning med exempelvis en metanolisk kalium~ eller natrlum~ metylatlösning. För framställning av ammoniumsaltet använder man lämpligen en lösning av ammoniak i metanol.
Reaktionsprodukterna enligt ugpfinningen separeras på i och för sig känt sätt, t.eX. genom fällning, filtrering eller extrahtion, och renas exempelvis genom kromatografering och/eller omkrista ;ise- ri n gg; .
Utfiangsföreningen 5-oxo-4,6,15-androstatricn-Ål?-(5-l')~spiro~ %:7~porhydroIurun~2'-on kan framställas på följande sätt.
Till 20,0 g än-hydroxi-5,l5-androstadien-17-on i 280 ml abs. tetrahydrofuran sättas 4,54 g nypressat litium. Därefter tillsättes droppvis under iskylning jö ml 1-brom-š~dimetoXipropan inom 50 minu- ter. Blandningen omröres l l/2 timme vid isbadstemperatur, varefter man avfiltrerar icke omsatt litium och rör in filtratet i isvatten.
Fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och tages upp i metylen- klorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, kromatografe- ras på silikagel, varvid man erhåller l9,9 g l7m-(5'-dimetoxipropyl)- 5,lå-androstadien-55,l?fi-diol som olja. 'l8ï0541”3~'? Till 19,9 g l7a-(5'-dimetoxipropyl)-5,l5~androstadien-5ß,l7ß- diol i 500 ml aceton sättes med iskylning 1,0 Q p-toluensulfonsyra 'ooh blandningen omröres 15 minuter med kylning. Blandningen röres därefter in i natriumvätekarbonathaltigt isvatten, fällningen av- filtreras, tvättas och tages upp i metylenklorid. Man erhåller, ef- ter torkning och indunstning,_l9,2 g rå 5ß-hydroxi-5,15-androstadi~ en~[l7-(B-1')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'šf-metyleter som olja.
Till l9,2 g 56-hydroxi-5,15-androstadien-[17-(B-1')-spiro- 5:7-perhydrofuran-2'šf-metyleter i 594 ml abs. toluen och 59,4 ml cyklohexanon sättes 5,94 g aluminiumisopropylat i 40 ml abs. toluen och blandningen upphettas 45 minuter med långsam avdestillering.
Därefter spädes blandningen med metylenklorid, tvättas med utspädd svavelsyra och med vatten, torkas och indunstas. Äterstoden kroma- tograferas på silikagel, varvid man erhåller 17,5 g 5-oxo-4,l5- and» rostadien-¿ï7-(B-1')-spiro-5:Y-perhydrofuran-2'Ef-metyleter som olja.
Uv=ê259 = 16200. 0 Till 17,5 g 5-oxo-4,15-androstadien-ll?-(B-l')-spiro-5:7-per- hydrofuran-22§-mætyleter i 550 ml aceton sättes med iskylning 55 ml kromsvavelsyra (framställd av 267 g Gr05, #00 ml vatten och 250 ml konc. svavelsyra fyllt med vatten till 1 liter) och blandningen om- röres 50 minuter med isbadkylning. Därefter röres blandningen in i isvatten, den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och tages upp i metylenklorid. Ãterstoden efter torkning,och indunst- ning, kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 11,8 g 5- oxo-4,15-androstadien-[17-(B-1')-spiro~5:7-perhydrofuran-2'-on.
Smp.: 189,5 - 191,50 C (efter omkristallisering från diisopropyl- eter/aoeton). UV:224O = 1? 500. mili 1o,o g 5-oxo-4,15-anarostaaienf/ï7-(ß-1')-spiro-5Q7-per- hydrofuran-2'-on i 100 ml abs. dioxan sättes 10 ml ortomyrsyratri- etylester och 10 ml dioxan/kono. svavelsyra (framställd av 15,5 ml abs. dioxan och 0,48 ml konc. svavelsyra). Blandningen omröres 50 aminuter vid rumstemperatur och därtill sättas 2 ml pyridin och bland- ningen spädes med eter. Eterfasen tvättas med vatten, torkas och indunstas. Ãterstoden rives ut med pyridinhaltig metanol och de ut- skílda kristallerna avsuges, varvid man erhåller 8,9 g 5-etoxi- 5,5,15-androstatrien-[17-(6-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on. Smp.: 155,5 - 159° c. Uv=s24O = 19 aoo. 7805413-'7 8,9 g 5-etoxi-5,5,15-androstatrien-11?-(B-1')-spiro-5:7-per- hydrofuran-2'-on löses i 201 ml aceton. Lösningen kyles i isbad och till lösningen sattes 1,58 ml pyridin, 5,56 g natriumacetat och 65,6 ml vatten. Därefter tillsätter man 4,72 g M-bromsuccinimid och tillsätter droppvis under 15 minuter 6,56 ml ättiksyra. Blandning- en omröres 45 minuter med iskylning, spädes med eter och tvättas neutral med vatten. han erhåller, efter torkning och indunstning, io,55 g es-brom-5-oxo-4,15-anarøstaaien-[17-(ß-1')-spiro-5:7-pernya~ rofuran-2'-on som olja. UV:E245 = 12 700. 10,55 g bâ-brom-ö-oxo-4,15-androstadien-jï?-(t-1')-spiro-5:7- pcrhydrofuran-2'-on i 105,5 ml dimetylformamid omröres 18 timmar vid 1000 C med H,h7 g litiumkarbonat och 5,57 g litiumbromid. Därefter röres blandningen in i isvatten, den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och tages upp i metylenklorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, Kromatograferas och omkristalliseras från diisonropyleter/aceton, varvid man erhåller 6,5 g 5-oxo-4,b,l5-and- rostatrien-11?-(B-1')-spiro-5:7-perhyárofuran-2'-on. Smp.: 182,5 _ 1sn,5° o. Uv=&284 = 27 ioo.
Utgengsföreningen lâm,löa-mctylen-5-oxo-4,6-androstadien- [17-(p-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on kan framställas på föl¿ande sätt.
Till 15 g än-hydroxi-län,lea-mctylen-5-androsten-1?-on (fran- ställd exempelvis enligt tyska Offenlegungsschriften 2.100.555) i 150 m1 abs. tetrahydrofuran sättes med iskylning 5,6 g litium och därefter tillsättes droppvis inom 50 minuter jâ ml 1-brom-5-idr;t- oxipropan. Blandningen omröres 2 1/2 timme vid isbadtemperatur, var- eïter icke omsatt litium avskiljes och filtratet röres in i ievat- ten. Den bildade fällningen avfiltreras, tvättas med vatten och ta- ges ufip i metylcnklorid. Äterstoden, efter torkning och indunstning, kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 10,8 Q 17a-(5'-di- metoxipropyl)-151,lön-metylen-5-androsten-53»ÅTB-diol. Smp.: 155 - 1§9° C (efter omkristallisering från diisopropyleter/aceton). 16,5 3 17%-(5'-dimetoxipropyl)-lšm,16m-mety1en-5-androsten- 35,175-diol omröres'ld timmar vid rumstemperatur i 410 ml 70 3-ia ättiksyra. ßlandningen röres in i isvatten och den bildade fällnin - en avfiltreras, tages upp i kloroform och tvättas med en lösniny av natriumvätenarbonat och med vatten. Äterstoden, efter torkning och indunstning, kromatografcras på silikagel, varvid man erhåller 11,5 - 781051: 1 3-7 pg 53-hydroxi-l5m,lâm-metylen-5-androsten¿¿l7-(J-1')-spiro-5:f-oer- hydrofuran-2'_§-ol. Smp.: 194 - 2020 C (efter omkristalliserinu från diisopropyleter/aceton).
Till 10,5 g 55-hydroxi-15a,l6m-metylen-5-androsten-¿l7-(;-1')~ spiro-5:7-perhydrofuran-2'fä-æü.i 210 ml abs. toluen sättes 21 ml oyklohexanon och 2,1 g aluminiumisopropylat i 20 ml abs. toluen och blandningen upphettas 45 minuter med långsam avdestillering. Däref~ ter spädes blandningen med metylenklorid, tvättas med 2-normal sva- velsyra och vatten, torkas och indunstas, varvid man erhåller 11,5 5 rä l5m,l6a-metylen-5-oxo-4-androsten-[17-(B-l')-spiro-5:7-perhydro- furan-2šLol som olja. Smp.: 259 - 2680 C (efter preparativ skikt- kromatografi och omkristallisering från diisopropyleter/aceton).
UV:E24l = 16 500.
Till 10,5 g l5a,16m-metylen-5-oxo-4-androsten-Zl?-(B-1')-spi- ro-5:7-perhydrofuran-2'gg-ol i 100 ml aceton sättas med iskylning 10 ml kromsvavelsyra (framställd av 267 g CrO5, 400 ml vatten och 250 ml konc. svavelsyra och därefter fylld till 1 liter med vatten) och blandningen omröres 1 timme. Blandningen röres därefter in i isvatten, den bildade fällningen tvättas med vatten och tages upp i metylenklorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, kromato- graferas på silikagel, varvid man erhåller 8,2 g l5m,l6a-mety1en-5- oxo-4-androsten-[17-(B-1')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on. Smp.: 180 - 1810 C (efter omkristallisering från diisopropyleter/aceton).
Uvfæo = 16 soo.
Till 7,2 g l5d,16m-metylen-5-oxo-4-androstenf[17~(ß~1')~cpiro~ 5:7-perhydrofuran-2'~on i 72 ml abs. dioxan och 7,2 ml ortomyrsyra- trietylester sattes en lösning av 7,2 ml abs, dioxan och 0,26 ml hon:. svavelsyra och blandningen omröres 50 minuter vid rumstemperatur.
Därefter tillsättes 2 ml pyridin, blandningen spädes med eter, tvät- tas med vatten och torkas, varvid man-efter indunstning erhåller 8,5 g rå 5-etoxi-l5a,l6m-metylen-5,5-androstadien-[17-(B-1')-spiro-5:7- perhydrofuran-2'-on. UV:E24l = 15 700. 8,5 g 5-etoxi-l5a,16m-metylen-5,5-androstadien-[É7-(ß~1')- spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on löses i 192 ml aceton. Blandningen ky- les i isbad och till blandningen sättes 1,52 ml pyridin, 6,08 g nat- riumacetat och 60,8 ml vatten och därefter tillsättes 4,51 g N-brom- succinimid och till blandningen sättes droppvis inom 10 minuter 6,08 ml ättiksyra. Blandningen omröres 1 timme vid isbadtemperatur, spä- 7805M34 "des med eter, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller efter in- dunstning 9,6 g ra 65-brom-5-oxo-4-androsten-¿l7-(ß-l')-spiro-5:7- perhydrofuran-2'-on. 9,6 g 6ß-brom-3-oxo-4-androsten-¿ï7-(B-l')-spiro-5:7-perhyd- rofuran-2'-on i 96 ml dimetylformamid omröres 18 timmar vid 1000 C med 5,75 g litiumkarbonat och 4,4 g litiumbromid. Blandningen röres därefter in i isvatten, den utskilda fällningen avfiltreras, tages upp i metylenklorid, tvättas med 2-normal svavelsyra och vatten och torkas. Aterstoden efter indunstning kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 6,5 g l5d,löd-metylen-5-oxo~4,6-androstadien- ÅI7-(ß-l')-syiro-5:7-perhydrofuran-2'-on. Smp.: l80, 5 - 182,5 OC (efter omkristallisering från diisopropyleter). UV:E28¿ = 26 500.
Utgangsföreningen l5ß,165-metylen-5-oxo-4,6-androstadien~ JT?-(ß-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2'-on kan framställas på följan- de c 15 g EB-hydroxi-155,l6B-metylen-5-androsten-17-on (framställd enligt tyska patentskriften 1.595.500) i 150 ml abs. tetrahydrofuran omsättes med 5,27 g litium och 29 ml l-brom-5-dimetoxipropan 2 tim- mar vid isbadtemperatur och därefter 4 timmar vid rumstemperatur.
Man avfiltrerar icke omsatt litium, rör in filtratet i isvatten, av- filtrerar den bildade fällningen och tager upp den i metylenklorid. Ãterstoden, efter torkning och indunstning, kromatograferas på sili- kagel, varvid man erhåller 17,4 g 17d-(5'-dimetoxipropyl)-l5B,l6ß- metylen-5-androsten-55»Ä76-diol. 17,0 g l7d-(5'-dimetoxipropyl)-156,l6ß-metylen-5-andros:en- 5B,l7ß-diol omröres 18 timmar vid rumstemperatur i 540 ml 70 %-ig ättiksyra. Blandningen röres därefter in i isvatten, den utskilda fällningen avfiltreras och tages upp i metylenklorid. Metylenklorid- fasen tvättas med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten, torkas och indunstas, varvid man erhåller 15,8 g 5B-hydroxi-l5B,l6ß- metylen-5-androsten-[17-(B-l')-spiro-5:7-perhydrofuran-2Éšol som rå- produkt.
Till 8,8 g 56-hydroxi-156,166-metylen-5-androsten-[ï7-(ß-l')- spiro-5:7-perhydrofuran-2'š-ol i 176 ml abs. toluen och 17,6 ml cyk- lohexanon sättes 1,76 g aluminiumisopropylat i 50 ml abs. toluen och blandningen upphettas 5 timmar med långsam avdestillering. Bland- ningen spädes därefter med eter, tvättas med 2-normal svavelsyra och vatten och 7805413-7 1o_ indunstas. Äterstoden kromatograferas på silikagel, varvid man er- håller 4,5 g 156,168-metylen-5-oxo-4-androsten-Äï7-(B-l')-spiro-ät)- perhydrofuran-2'-on. Smp.: 178,5 - l?9,5 00 (efter omkristallise~ ring från diisopropyleter/aceton). UV:§24l = 16 500. 4,2 g l5ß,löß-metylen-5-oxo-4-androsten-[l7-(B-1')-spiro-5:7- perhydrofuran-2'-on i 84 ml tertiär butanol upphettas 18 timmar med återflöde med 4,2 g kloranil. Lösningsmedlet avdestilleras i vakuum och återstoden kromatograferas på silikagell För ytterligare rening använder man preparativ skiktkromatografi, varvid man erhåller 1,1 g 156,löd-metylen-5-oxo-4,6-androstadien-Ål?-(B-l')-spiro-5:7-perhyd- rofuran-2'-on som olja. UV:E284 = 25 700.
Då man som utgångsförening använder l7ß-hydroxi-l7m-(5-hydr- oxipropyl)-l5a,löd-metylen-4,6-androstadien-5-on, så kan denna före- ning framställas på följande sätt.
Till ll,O g 55-hydroxi-l5a,lêd-metylen-5-androsten-l?~on (framställd enligt tyska patentskriften 2.109.555) i 500 ml abs. tet- rahydrofuran sättes 4,8 g litium och 60 ml l-brom-5-(tetrahydropyran- 2-yloxi)-propan och blandningen upphettas 2 l/2 timme med återfllde.
Blandningen avkyles och icke omsatt litium avskiljes och därefter fälles i isvatten. Fällningen avfiltreras och tages upp i metylen- klorid. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över natri- umsulfat och indunstas i vakuum. Äterstoden kromatograferas på ei- likagel, varvid man erhåller 16.8 g l5m,löd-metylen-l7m-15-(tetra- ïydropyran-2-yloxi)-propyl7-5-androsten-šß,l?B-diol. Smp.: l4?,5 « 140,5 OC (efter omkristallisering från diisopropyleter). 15,8 g l5a,l6a-metylen-l7m-[5-(tetrahydropyran-2-yloxi;-ïro- pyl7-5-androsten-36,l7ß-diol upphettas i 515 ml toluen och 51,6 ml cyklohexanon till kokning och därtill sättes en lösning av 5,16 g aluminiumisopropylat i 50 ml toluen. Därefter omröres blandningen 45 minuter vid långsam destillation. Blandningen kyles, spädes med eter, tvättas med utspädd svavelsyra och med vatten, torkas och in- dunstas. Ãterstoden kromatograferas på silikagel, varvid man erhål- ler 12,0 g 175-hydroxi-15a,l6a-metylen-l7a-[É-(tetrahydropyran-2-yl- oxi)-propyl7-4-androsten~5-on. UV:í242 = 15.900. 800 mg 175-hydroxi-l5a,l6a-metylen-l?a-[É-(tetrahydropyran- 2-yloxi)-propyl7-4-androsten-5-on upphettas i_l6 ml metanol och 5,2 ml vatten med 400 mg oxalsyra l timme med àterflöde. Reaktionslös- ningen spädes med eter, tvättas neutral med vatten, torkas och in- ?805l113'7 11 dunstas. Återstoden omkristalliseras från diisopropyleter/aceton, varvid man erhåller 450 mg 1Ze-hydroxi-17~-(3-hydroxipropyl)~ -15v» 16o<-metylen-4-androsten-3-on. Smp.: 187,5 ~ 188,5°C.
Uv: 2242 =16 zoo. _ 10,0 g 1¶8-hydroxi-15n,16m-metylen~11X-[3~(tetrahydro~ pyran-2~yloxi)-propyl7-4-androsten-3-on upphettas i 100 ml tert.-butanol med 10,0 g kloranil 18 timmar med återflöde.
Den utskilda fällningen (hydrokinon och icke omsatt kloranil) avfiltreras, filtratet spädes med eter, tvättas med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten och indunstas, varvid man erhåller 10 g rå 1¶g-hydroxi-15W,16fl-mety1en-1WX-¿š-(tetra- hydropyran-2-yloxi)-propyl7-4,6-androstadien-3-on. UV: 5285 = = 18 500. . 10 g rå 1Zß-hydroxi-15~,16w-metylen-17M-¿§-(tetrahydro- pyran-2-yloxi)-propyl7-4,6-androstadien-3-on upphettas i 200 ml metanol och 40 ml vatten 1 timme med återflöde med 5,0 g oxalsyra. Blandningen röres därefter in i isvatten, den bil- dade fällningen avfiltreras och tages upp i metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas och indunstas i vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller 7,5 g 116-hydroxi-1%X~(3-hydroxipropyl)-15d,16M- -metylen-l;ß-anarostadien-s-on. Smp.: 180,5 - 1a1,5°c (efter omkristallisering från diisopropyleter/aceton). UV: ¿f285 = = 26 900.
De farmakologiskt verksamma föreningarna enligt uppfin- ningen med den allmänna formeln I kan på inom galeniken känt sätt användas som läkemedel, i synnerhet för oral administrering.
Doserincen av föreningen enligt uppfinningen uppgår för människa till 20 ~ 500 mg/dag.
Följande exempel avser att belysa uppfinningen.
Exempel 1 Till 10,0 g 15ß,16ß-metylen-3-oxo-4,6~androstadien- -¿ï7-(ß-1'a-spiro-sj-perhyarofuran-zhan i so m1 metylenkiorid sättes 30 ml etylenglykol, 20 ml o-myrsyratrietylester och 300 mg p-toluensulfonsyra och blandningen omröres 75 minuter vid 50°C. Därefter tillsättes 3 ml pyridin. Reaktionslösningen spädes med eter, tvättas med vatten, torkas och indunstas i vakuum till torrhet, varvid man erhåller 12 g rå 3,3-etylen- *1sesu1s-1 -T2* dioxi-1Sp,166-metylen-4,6-androstadien-1ï7-06-1')-spiro- -5:/-perhydrofuran-2'-on. 12 g 3,3-etylendioxi-1å6,1§ß-metylen-4,6-androstadien- -[17-(ß-1')-spiro-5L/-perhydrofuran-2'-on löses i 600 ml ahs. tetrahydrofuran. Lösningen kyles i isbad och därtill sättes med omrörning 2,75 g litiumalanat och blandningen omröres 30 minuter vid isbadtemperatur. överskottet av reaktionskom- ponent sönderdelas med vatten och reaktionslösningen spädes med metylenklorid. Lösningen tvättas med 2-normal svavelsyra och med vatten, torkas och indunstas i vakuum till torrhet. Återstoden kromatograferas på silikagel, varvid man erhåller , 4,5 g 1¶6-hydroxi-1%w-(3-hydroxipropyl)-15ß,1qß-metylen-4,6- -androstadien-3-on. Smp.: 200 - 201,5°C (efter omkristalli- sering från diisopropyleter/aceton). UV: S285 = 25 500.
Exemgel 2 500 mg 1¶6-hydroxi-1%X-(3-hydroxipropyl)-15ß,1Qß-metylen-4,6- -androstadien-3-on enligt exempel 1 omröres i 10 ml metanol och 2 ml vatten med 1 ml tioättiksyra 17 timmar vid rumstem- peratur. Därefter spädes blandningen med eter, tvättas med en lösning av natriumvätekarbonat och med vatten, torkas och in- dunstas i vakuum. Återstoden renas medelst preparativ skikt- kromatografi och omkristalliseras från diisopropyleter/aceton, varvid man erhåller 350 mg WX-acetyltio-1¶ß-hydroxi-17d-(3- -hydroxipropyl)-15ß,1qß-metylen-4-androsten-3-on. Smp.: 206 - - 2os°c. uv; S238 = 18 soo.
Exempel 3 10 0 mg 7<>r -acetyltio-17ß -hydroxi-170f- (3-hydroxipropyl) - -156,1@ß~metylen-4-androsten-3-on får stå i 0,5 ml pyridin och 0,2 ml propionsyraanhydrid 18 timmar vid rumstemperatur. Reak- tionslösningen spädes därefter med eter, tvättas med en lös- ning av natriumvätekarbonat och med vatten, torkas och induns- tas i vakuum. Återstoden renas medelst preparativ skiktkromato- grafi, varvid man erhåller 65 mg 7d-acetyltio-1W6-hydroxi-1¶¥- -(3-propionyloxipropyl)-15ß,1dß-metylen-4-androsten-3-on.
UV: 5238 = 18 soo. _ Exemgel 4 _ 200 mg 118-hydroxi-17fi=(3-hydroxipropyl)-15@,1@ß-metylen- -4,6-androstadien-3-on i 4 ml metanol och 0,8 ml vatten får stå 24 timmar vid rumstemperatur med 0,4 ml tiopropionsyra. f r78Û5413~7 13 Blandningen upparbetas såsom beskrives i exempel 11, varvid man efter rening medelst preparativ skiktkromatografi erhåller 145 mg 1¶ø-hydroxi-17d-(3-hydroxipropyl)-1§ß,1@ß-metylen-%x- ~propionyltio-4~androsten-3~on. UV: Jämförelseexemgel Föreningarna enligt uppfinningen jämfördes med avseende på sin verkan som aldosteron-antagonister med den kända före- ningen spironolakton och med en förening enligt DE-AS 2 327 448.
Vid undersökningen användes såsom förening enligt uppfinningen föreningen enligt exempel 2.
Resultatet av jämförelsen, som ger vid handen en överläg- sen effekt för föreningarna enligt uppfinningen, visas i nedan- stående tabell, där den relativa anti~aldosteron~effekten anges i jämförelse med den kända föreningen spironolakton.
Försöket utfördes på det sätt som onmämnes ovan.
T a b e l 1 Relativ verkan för antialdosteronantagonister 0 : 1 / 0'/ \~s-Ac Spironolakton (känd) -on »V1 Enligt DE As 2 327 HHS 1,5 - 2 Enligt uppfinningen, ex. 2.

Claims (5)

7805413-7 w
1. Patentkrav
2. Sätt att framställa 17ß-hydroxi-U-androsten~3-ener men den allmänna formeln I i-a *~ s-co-Rï i vilken H3 betecknar en lägre alkylgrupp och
3. R? betecknar väte eller en organisk syrarest med upp till 8 kolatomer k ä n n e t e c k n a t av att man på i och för sig känt sätt omsätter en 3-keto~U,6-androstadien-spirolakton med formeln lï -___:O
4. “I vw i ' ” x med litiumaluminiumhydrid i ett äPI0tiSkt lösningsmedel: Væflfifi
5. -ketogruppen först försetts med en skyddsgrupp, och därefter på i och_föv sig känt sätt omsätter med en tioalkansyra i ett protiskt organiskt lösningsmedel eller en blandning av sådana lösningsmedel, eventuellt i närvaro av en lösníngsförmedlare, och då R? förestrar med tillsats av en förestringskatalysator, eventu- betecknar en syrarest, på i och för sig känt sätt ellt partiellt förtvålar den bildade estern och eventuellt förestrar med den slutligen önskade syran_
SE7805413A 1977-05-16 1978-05-11 Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner SE433356B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772722706 DE2722706A1 (de) 1977-05-16 1977-05-16 15.16-methylen-androsta-4.15-dien- 3-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE19772722705 DE2722705A1 (de) 1977-05-16 1977-05-16 Androsta-4.15-dien-3-one und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7805413L SE7805413L (sv) 1978-11-17
SE433356B true SE433356B (sv) 1984-05-21

Family

ID=25772043

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7805413A SE433356B (sv) 1977-05-16 1978-05-11 Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner
SE8100829A SE8100829L (sv) 1977-05-16 1981-02-05 Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8100829A SE8100829L (sv) 1977-05-16 1981-02-05 Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4180570A (sv)
JP (1) JPS53141258A (sv)
AT (1) AT360676B (sv)
AU (1) AU515595B2 (sv)
CA (1) CA1105004A (sv)
CH (1) CH639105A5 (sv)
CS (1) CS200235B2 (sv)
DD (1) DD135497A5 (sv)
DK (1) DK147406C (sv)
ES (1) ES469510A1 (sv)
FR (1) FR2391224A1 (sv)
GB (1) GB1602986A (sv)
GR (1) GR71590B (sv)
HU (1) HU179345B (sv)
IE (1) IE46896B1 (sv)
IL (1) IL54718A (sv)
IT (1) IT1094627B (sv)
LU (1) LU79652A1 (sv)
NL (1) NL7805114A (sv)
SE (2) SE433356B (sv)
SU (1) SU786905A3 (sv)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2922500A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 beta .7 beta
DE3130644A1 (de) * 1981-07-29 1983-02-17 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue androstan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
JPS5921698A (ja) * 1982-07-22 1984-02-03 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
JPS6248694A (ja) * 1985-08-28 1987-03-03 Shionogi & Co Ltd 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH609357A5 (sv) * 1973-05-25 1979-02-28 Schering Ag
DE2439082A1 (de) * 1974-08-12 1976-02-26 Schering Ag 17 alpha-hydroxy-1,3,5(10),15-oestratetraene und verfahren zu ihrer herstellung
IE44711B1 (en) * 1976-03-05 1982-03-10 Schering Ag 17 -hydroxypropyl-4-3-keto-steroids and esters thereof, and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
SE7805413L (sv) 1978-11-17
IL54718A (en) 1982-08-31
DK213878A (da) 1978-11-17
ES469510A1 (es) 1978-12-01
CS200235B2 (en) 1980-08-29
ATA348378A (de) 1980-06-15
HU179345B (en) 1982-10-28
DK147406C (da) 1985-02-11
SE8100829L (sv) 1981-02-05
NL7805114A (nl) 1978-11-20
FR2391224B1 (sv) 1980-06-13
IT1094627B (it) 1985-08-02
FR2391224A1 (fr) 1978-12-15
AU515595B2 (en) 1981-04-09
DD135497A5 (de) 1979-05-09
SU786905A3 (ru) 1980-12-07
AU3615578A (en) 1979-11-22
LU79652A1 (de) 1978-11-06
CA1105004A (en) 1981-07-14
IL54718A0 (en) 1978-07-31
US4180570A (en) 1979-12-25
JPS53141258A (en) 1978-12-08
GR71590B (sv) 1983-06-17
CH639105A5 (de) 1983-10-31
DK147406B (da) 1984-07-23
IE46896B1 (en) 1983-10-19
IE780977L (en) 1978-11-16
AT360676B (de) 1981-01-26
GB1602986A (en) 1981-11-18
IT7823392A0 (it) 1978-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK141967B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner
US4335121A (en) Androstane carbothioates
US4242334A (en) Corticoid 17-(alkyl carbonates) and processes for their preparation
EP0263569B1 (en) 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation and process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives.
DK153493B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af androstadien-17-carboxylsyreestere samt androstadien-17-carboxylsyrer til anvendelse som mellemprodukt ved fremgangsmaaden
DK166831B1 (da) 17-(formamido-sulfonylmethylen)-steroider og fremgangsmaade til deres fremstilling
DK146856B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner
US4091036A (en) 17-Alkylthio (and arylthio)-1&#39;,2&#39;,3&#39;,4&#39;-tetrahydroandrosteno [16 α, 17 α-b]naphthalenes and derivatives
HU182615B (en) Process for producing 16-unsaturated pregnanes
SE433356B (sv) Sett att framstella 17beta-hydroxi-4-androsten-3-oner
US4146538A (en) 17-Alkylthio (and arylthio) androsteno[17α,16α-b]benzopyran-3-ones and [16α,17α]naphthopyran-3-ones
US3944584A (en) Steroidal (16α,17-d)cyclohexenes
DK165593B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 6-methylen- delta4-3-ketosteroider
van Leusen et al. Synthesis of 17‐(isocyanotosylmethylene) steroids: Precursors to pregnane derivatives
US3968132A (en) (17R)-Spiro-[androstane-17,1&#39;-cyclobutan]-2&#39;-ones, methods for their manufacture and intermediates useful therein
DK142707B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 19-oxygenerede steroidforbindelser.
US4472310A (en) 5β-Hydroxy-Δ6 -steroids and process for the preparation thereof
US4559331A (en) 7α-Substituted 3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, process for their production, and pharmaceutical preparations containing same
SE435186B (sv) Nya acetylenderivat av androst-4-en samt en farmaceutisk komposition
HU177452B (en) Process for preparing new d-homo-steroids
CA1058161A (en) 3,20-DIKETOPREGNENES HAVING AN 11.beta.-ACETAL GROUP AND DERIVATIVES THEREOF
US3945997A (en) Steroidal bicyclic dioxanes
US3033854A (en) New aminomethyl-steroids and process for their manufacture
US4113722A (en) Steroidal[16α,17-b]benzodioxins
AU2002216911C1 (en) Method for the production of 4-(17alpha substituted 3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1E or 1Z)-oximes