JPS5921698A - １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式ｌ： 〔式中Ｃユ−Ｃ２はｃｃ−Ｊｙ結合まｆｃｔｄＣ＝Ｃ−
二１え結合をあらわし、−Ａ−Ｂ−は基：および＼Ａ′ ψ ＣＯＣＣＨ３ ｅＣＨ３ をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基： コろ６．。’Ｉ， ／ をあらわし、かつＲは２〜乙の炭素原子を有するアルキ
ル基またけアルケニル基をあらわすが、−Ａ−Ｂ−がＣ
Ｃ−二ｉｌ（結合をあらわす場合ＶＣはメチルで１はあ
りえない〕で示される、新規１７α一プレグネー４−工
／−６−オキソー２１−カルボン酸エステルＫ関する。

アルキル基Ｒとしでは、たとえばエチル、グロビル、フ
チル、ペンチル、ヘキシル、インープテルおよびｔａｒ
ｔ，−ブチルが挙けらわ１、アルケニル基としては、た
とえはビニル、アリルおよびメタリルが享けらわる。

特定の形の過緊張症、浮腫、初期のアルＶステロ／症（
Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍｕｓ’）およびアルドステ
ロ／Ｋより惹起さわる他の内分泌障害の治療のためおよ
び利尿剤として、ナトリウム塩およびカリウム塩排泄に
対するアルドステロンまたはデスオキシコルチステロン
の作用を逆転する物質（その最も知らノ１ているものか
既に以前から市販品として提供されているスｔロノ２ク
トンである）が使用さｔ１る。しかし、スビロノラクト
／Ｋよる治療の際に、しばしば、スビロノラクト／の抗
アンドロデ／およびｒスターデン行用により惹起される
、所望でない内分泌的副作用が生じる。七ねでスビロノ
ラクトンを用いる男性患者の長期間にわたる治僚の際に
女性型乳房の発［’［８ｔｎｉｔｈ，Ｗ．Ｇ．，”Ｔｈ
ｅＬａｎｃｅｔ”１９６２年、第８８６頁；Ｍａｎｎ，
Ｎ．Ｍ．＋米国医学会誌（ＪＡ１ｖｉＡ）、１９６６年
、第７７８頁：Ｃ１ａｒｋ．Ｅ．．米国医学会誌（ＪＪ
ＸＭＡ）１９６５年、第１５７頁；Ｇｒｅｅｎｂｌａｔ
ｔ，Ｄ．Ｊ．，米国医学会誌（ＪＡＭＡ）１９７３年、
第８２頁〕、およびインボテ／ンの発現（Ｇｒｅｅｎｂ
ｌａｔｔ，Ｄ．Ｊ．，米国医学会誌（ＪＡＭＡ）１９７
３年，第８２頁〕がｂ１祭さね、こねはこの作用物質の
抗アンドロデ／副作用Ｋ帰する［Ｓｔｅｅｌｍａｎ，Ｓ
．Ｌ，その他，”Ｓｔｅｒｏｉｄｓ”．１９６５年、第
４４９Ｊｊ；Ｓｃｈａｎｅ，Ｈ．Ｐ．，”Ｊ．ｏｆＣｌ
ｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ”１９７８年、第６９１負。〕これに反
し、女性においてスビノロラクトンの治療下に生じる無
月経および月経周期不順のような副現象は、スビロノラ
クトンのケ９スタ−ｒン副作用による。双方の副作用は
動物実験でも試験管内試験でもアンドロデンーないしＶ
ｉｒスターデン受容体を用いる受容体結合試験により立
純さねる。

本発明の腺題は、抗アルドステロン作用においてはスＶ
ロノラクトンよりも実際Ｋ僅がしかすぐねていないが、
非厳に減少した抗アンドロデンおよひｒスターｒノ＃１
リ作用を有する化合物を提供することである。

抗アンドｏｒｙ作用はホルマン（Ｈｏｌｌｍａｎｎ）の
試験モデル［Ｇ．Ｈｏｌｌｍａｎｎその他．″スビロノ
ラクトンの尿細管転送作用および腎臓排泄“”Ｎａｕｎ
ｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈｉｒｆｕｒ
ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅＰａｔｈｏｌｏｇｉｅｕ
ｎｄＰｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ，”第２４７巻（１９
６４年）．第４１９負，Ｐ．Ｍａｒｘ，”ｄ−アルドス
テロ／の腎臓作用およびその括抗体スビロノラクトン”
，自由ベルリン大学医学部学位論文（Ｄｉｓｓ．Ｍｅｄ
．Ｆａｋ．ＦＵＢｅｒｌｉｎ）．１９６６年、でａｍさ
ね、測定された。

アンドロｒンー受容体一結合試験： ラン，ト前立線のホモデネートのチトゾールに含有さね
ているアノドロデ／受容体（プロテイン）はジヒドロテ
ストステロ／（ＤＨＴ）と高い親和力および低い容量で
結合する。この受容体は試験される化合物の存在で３Ｈ
−ＤＨＴが加えらねると、受答体による３Ｈ−ＤＨＴの
排除の強さが、試験される化合物の濃度および結合敢和
力に左右さわる。受容体に結合さわたＤＨＴ全結合さね
でないＤＨＴから分離した後、結合はパーセントで確か
める事が出来、この値全試験物負めモル濃度の対数に対
１てプロットする。そこで、対照物負金完全に受容体に
より排除するのに必歎なＫ数物質の濃度が確かめられる
。結合強さの尺度としての競合係数（ＫＦ）は、試験物
賀の濃度対対照物負の＠度の比として定ｈさねでいるの
で、高いＫＦ値はわずかな結合強さを示すが、低いＫＦ
’値は高い親和力を示す。

ｒスターｒンー受容体一結合試験は、ラント子宮ホモデ
ネー！ａで行なわねる。

抗アンドロケ９ン作用は，七ね自体はアンドロｒン作用
を有しないが、その高い結合親和力により、スビロノラ
クトンにおいてある程度観察さわるような、生体に固有
のアンドロデン．を受容体から完全にまたは部分的に排
除する化合物において確められる。従って、ア／ドロｌ
’ｙ−およひデスターｒンー受谷体一試験においては高
い競合係数ガｉ望ましい。

次懺にはスビロノラクト／および本発明による化合物、
たとえば １１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−ゾレグネー
４−エンー６β．７β；１５β．１６β−ジメチレンー
２１−カルボン叡−メチルエステル ＩＩ１７−ヒドロキシ−３−オキンー１７α一ゾレグナ
ー１．４−シエ／−６β，７β；１５β．１６β−ジメ
チレン−２１−カルボン酸−メチルエステル Ｉｌｌｉ７−ヒドｏキシ−３−オキン−１７α−ゾレグ
ネー４−エンー６β，７β；１５β．１６β−ジメチレ
ン−２１−カルボン醸一エチルエステル ｌ■１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７αープレグネ
ー４−工／−６β．７β；１５β．１６β−ジメチレン
ー２１−カルボンジ−テロビルエステル Ｖ１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α一ゾレグナー
１．４−シエンー６β．７β；１５β．１６β−シメチ
レ／−２１−カルボン酸一プチルエステル Ｖｌ１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α一ゾレグネ
ー４−エンー６β，７β；１５β，１６β−ジメチレ／
−２１−カルボン酸−べ／チルエステル の抗アルドステロンー作用の強さの相対値（スビロノ２
クト／＝１）およびアンドロｒン受容体試験（瓶）．お
よびｒスターケ９ノ受答体試験（Ｋｏ）ＶＣ’おける競
合係数がまとめらねでいる：衣は，本発明による化合物
がゲスターゲンーおよびアンドロケゞンー受柊体に対す
る結合力が強く減少しているにもかかわらず、その抗ア
ルドステロン作用はスｔロノラクトンよりも篤異的Ｋ優
れている事を示す。

さらに本発明は、一般式ｌで示される１７α−プレグネ
−４−エンー６−オキンー２１−カルボン酸エステルの
製法Ｔ／Ｃ関し、該方法は自体公知の方法で一般式■： 〔式中ｃ，−．ｃ２、−Ａ−Ｂ−オ６よひ−Ｃ−Ｄ一は
一般式ＩＫおけると同じもの？あらわず〕で示される化
合物を、式：ＲＨａｌ［式中Ｒは上記のものをあらわし
、Ｒａ１は塩素、臭素，ヨウ素原子全あらわす〕で示さ
れる化合物と中性浴剤中でと温から１２０°Ｃの間の温
度で反応させる事を特徴とする。

反応の際、反応に対して不活性であるすべての溶剤また
はそねら相互の混合物も使用できる。

適当なのは、シメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロン
ラン、アセトニトリル、ジオキサン、エチレンクリコー
ルージメテルエーテル、ジエチレングリコールージメテ
ルエーテルおよびトｉノエチレングリコールージメチル
エーテルのような、水と混じる中性溶剤である。

反応は、ｌ？Ｌ．換基ＢまたはＨａｌの表わすもの、ま
たは選択さねた反応温度Ｋ応じて、１時間後または６日
後にようやく終結１る。望ましくは室温で反応させる。

反応ｌ″１′薄層クロマトグラフイーにより追跡するの
が好ましい。反応混合物は、出発物負か没換したときＫ
５後処理する。

反応終結後、反応混合物を通誰の方法、たとえば沈殿、
抽出、貴結晶および／またはカラムクロマトグラフイー
により後処理する。

本発明はさらＫ特許錆求の範曲第１項〜第７駒による、
一般式ｌの化合物？含有する、抗アルドステロン作用を
含有する医薬Ｋ関する。

一般式ｌの薬理作用を有する本発明による化合物は、自
体公知のガレーン法により、特ＫＭ口的適用のための医
系に使用さノ１うる。

一般式ｌの本発明による化合物またはこれらのいくつか
の化合物からの混合物の配囲は、人間では含有部振２０
〜５００ｍｙ／日である。

以下の例で本発明による方法を詳述する。

例１ ジメチルスルホキシドｄＱｔｎｌ中の１７−ヒドロキシ
−６−オキソー１７α−ゾレグナー４．６−ジエ／−２
１−カルボ／酸のカリウム填４．Ｏｇの＃液Ｋ臭化エチ
ル３ｔｎｌ舌一加え、室温で１５時間かくはんする。氷
水に注ぎ人ｔ］る事Ｋより反応生成物を沈殿させ、沈殿
物を炉別し、七ねをジクロルメタン中に溶解する。溶液
を５条炭酸水素カリウム俗液および水で洗浄し、真空下
で蒸発濃縮する。残渣ヲジエチノレエーテノレ一石油べ
／シンから結晶させる。１７−ヒドロキシ−６−オキソ
ー１７α−プレグナー４．６ージエンー２１−カルボン
飲−エチルエステル２．８６ｇｆ得る。融点：９７゜Ｃ
０ ［ａ：ｌｐ＝−１９°（クアアホルム）。ＵＶ’１２８
４＝２６６００（メタノール）。

例２ １７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−ゾレグナー４
．６−ジエンー２１−カルボ／除一カリウム地１．９．
８ｆ！を、臭化プロビルＬ９５Ｍと蔭へキサメチルリン
酸トリアミド１９．８＃ＩＪ中で呈温で１時間がくばん
する。後処理は例１ＶＣ記載さねたよりに実施する。粗
生成物をケイ酸ケ９ルでクロマトグラフィーにがける。

６０〜６６％のア七トンーヘキザンで、１７−ヒドロキ
シ−６−オキンー１７α−ゾレグナー４．６−ゾエンー
２１−カルボン酸一プロくルエステルｉ．ｉｏ．ｐを結
晶性生成物として得る。

融点：９１．５’Ｏ．［α），＝−２０’（クロロホル
ム）、ＵＶ：ｔ２Ｂ５”２５８００Ｃメタ／−ル）。

例３ １７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−プレグナー４
．６−ジェンー２１−カルボン酸のカリウム塩４．０ｇ
’ｉ、ジメチルスルホキシＶ４レｅ中の臭化ブチル３ｍ
εとともに室温で２ｏ時間反応させる。後処理は例ＩＫ
記載さねたよウＶＣ実施する。相生成物全ケイ酸デルで
のクロマトグラフィーにがける。６０％の酢酸エステル
ーヘキサンで、１７−ヒドロキシ−３−オキンー１７α
−ゾレグナ−４．６−ジェンー２１ーカルボン酸−プテ
ルエステル１．４１ｇを粘稠な油秋物として溶離する。

Ｕ■：ε２８５＝２５５００（メ゛タノール）．〔α：
）Ｄ＝−１９°（クロロホルム）。

例４ １７−ヒドロキシーろ−オキソー１７α−ゾレグナー４
．６−ジエンー２１−カルボン酸のカリウム塩４．０ｇ
？、ジメチルースルホキシド４０＃ｌｔ中の臭化ブチル
ろｍｌと反応させる。２０時間後、例１Ｋ記載さねたよ
うに後処理を冥飾する。粗生成物をケイ酸デルでのクロ
マトグラフイーにかける。３５％の酢酸エステルーヘキ
サンで、１７−ヒドロキシ−ろーオキンー１７α一ソレ
グナ−４．６−ジエンー２１−カルボン酸一ペンチルエ
ステル２．９８ｇを粘稠な油秋物として得る。〔α〕っ
＝−２１°（クロロポルム）。

Ｕｖ：Ｅ２８．＝２４４００（メタノール）。

例５ １７−ヒドロキク−６−オキソー１７α−ゾレク−Ｊ−
−４．６−シェンー２１−カルボン酸のカリウムｍ２．
ｏｌ？臭化ヘキシル１．５１ｎｔとと札Ｋジメチルース
ルホキシドｄＱｍｌ中で１５時間かくけんする。引き続
いて、例１に記載されたように後処理する。粗生成物を
ケイ酸ｒルでのクロマトグラフィーにかける。６９〜４
９％の酢酸エステルーヘキサンで、１７−ヒドロキシ−
６−オキソー１７α−プレグナー・４．６−ジエンー２
１−Ｊルボン削−ヘキシルエステル９６０〜を粘稠な油
状物として得る。〔α都＝−１８°（ク００ホルム）。

ＩＪＶ：ｔ２Ｂ４＝２５３００（メタノール）。

例６ ヘキサメチルリン酸トリアミドｉ９，８＃ｌＡ中の１７
−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−ゾレグナー４．６
−ジェンー２１−カルボン酸のカリウム塩１．９８Ｆの
溶液Ｋ臭化イソブチル２．９６ｔｎｌｆ加え、呈温で６
日間がくはんする。後処理は、例１Ｋ記載されたように
実飽する。粗生成物を石油ベンジンから結晶させる。融
点１１０℃の１７−ヒドロキ７−６−オキソー１７α−
ゾレグナー４．６−ジェンー２１−カルボ／酸−イソブ
チルエステル７２６ｍＧ／４ｒ４４Ｊる。〔α〕Ｄ＝−
２０°（クロロホルム）。ＵＶ：ε２８４＝２６４００
（メタノール）。

例７ ジメチルスルポキシドｄＱｍｃ中の１７−ヒドロキシ−
６−オキソー１７α−ゾレグナー４．６−シエ／−２１
−カルボン酸のカリウム塩４．Ｏｙの＃液Ｋ塩化ネオペ
／チルろｄｉ加え、２０時間１２０℃Ｋ７ＩＩＩ熱する
。後処理は例１Ｋ記載さノ１だよ５Ｋ実施する。粗生成
物をケイ酸デルでのクロマトグラフイーにかける。

１５〜２７％の酢酸エステル、一ヘキサ／で、９１０ｍ
？ｆ溶離させ、こね全ジエチルエーテルー石油ベンジン
から杏結晶する。収佃：融点１５５６Ｃの１７−ヒドロ
キシ−６−オキソー１７α−プレグナ−４．６−シエン
ー２１−カル１１クン酸一ネオペンテルエステル５５２
ｍ９。

〔α）Ｄ＝−１９°（クロロホルム）。ＵＶ：ｆａｔ＝
２６６００（メタノール）。

例８ １７−ヒドロキシ−６−オキンー１７α−プレグナー４
．６−ソエンー２１７カルボン酸のカリウム４３．９８
ｇと塩化メチルアリル３．９８ｔｎｔｌ！：ｆへキザメ
チルリン酸トリアミｐ６９。３ｔｓ．ｌ中で室温で１５
時ＩＬＩＪかくはんする。後処理は、例１ＶＣ記載され
たようＫ夾織する。ビエテルエーテルー石油べ冫ジンが
ら再結晶後、１７−ヒドロキシ−６−メキソー１７α−
ゾレグナ−４．６−ジエンー２１−カルボン酸一メチル
アリルエステル２・４１ｇ金得る。融点＝５２゜Ｏ．〔
α）Ｄ＝−１８°（クロロホルム）。ＵＶ：ｔ２Ｂ５＝
２５７００（メタノール）。

例９ Ａ．メタノール３０ｎ６中の３−オキソー１７α一プレ
グネ−４−エンー２１．１７−カルボラクトンｉｏ．ｏ
ｇの溶液にメタノール５［１ａｔ中の水酸化カリウム６
．６ｇの溶液および活性炭２ｇを加え、３０分間沸騰す
るまで加熱する。熱時に吸引戸過し、メタノール２０ｍ
ｌで後洗浄し，、Ｐ液をジエチルエーテル１０００＃ｌ
／中へかくけん混入する。沈殿した１７−ヒドロキシ−
３一オキソー１７α−デレグネー４−エンー２１−カル
ボン酸のカリウム地を吸引枦過し、真空下に乾燥する。

Ｂ．１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７αープレグネ
ー４−エンー２１−カルボン酸のカリウム塩４．０，Ｐ
とヨウ化メチル４ＩＡｔとをジメチルスルホキシド４Ｑ
ａＪ中で室温で１時間かくはんする。反尾、混合物を塩
化ナトリウム含有の氷水に加え、沈殿した生成物ケ枦別
し、シクロルメタ７Ｖｃとる。溶液を炭酸水素ナトリウ
ム浴液および水で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発娘ネす
る。残渣をケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーにかげる
。６２〜６４％の酢酸エステルーヘケサンで１．５１ｇ
を浴離し、こねをジエチルエーテルー石油ベンジンから
再結晶する。１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−
プレグネー４−エンー２１−カルボン酸一メチルエスｆ
／ｌ／１．２７Ｎｆ得る。融点；１４５℃、〔α〕。一
十６２°（クロロホノレム）。ＵＶ’ｇ，４ｃ＋＝１６
５００（メタノール）。

例１０ １７−ヒドロキシーろーオキンー１７α−プレグネー４
−エンー２１−カルボ／酸のカリウム地４．Ｏｇを、例
９−Ｈに記載さわた条件下でＡ化エチル４ｔｎｌと反応
させる。粗生１成物をケイ酸デルでのクロマトグラフィ
ーにがける。２０〜６０％のａ酸エステルーヘキサンで
１．４８ｇを溶離し，こね？ジエテルエーテル一石ｆ［
ｌＩベンジンから再結晶する。１７−ヒドロ′キシ−６
−オキンー１７ａ−プレグネー４−工／−２１−カルポ
ン酸一メチルエステル１．１７ｇを得る。

融点＝１１６℃。〔α）Ｄ＝＋５５°（クロロボルム）
。ＵＶ：ｇ２，０＝１６１ＤＯ（メタノール）。

例１１ １７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−ゾレグネー４
−エンー２１−カルボン酸のカリウム地４．Ｏｙと臭化
プロビル６ｄとをゾメチルスルホキシド２０ｔｎｌ中で
室温で３００間かくはんする。後処理は例１Ｋ記載され
たように実施する。粗生成物をケイ酸ｒルでのクロマト
グラフイーＫかける。６６〜４３％の酢酸エステルーヘ
キザンを用い油状物２．４２９’ｔ得る。ジエチルエー
テル〜ジイソプロビルエーテルから、１７−ヒドロキシ
−３−オキソー１７α−ゾレグネー４−エンー２１−カ
ルボ／酸−ゾロビルエステル９７５ｍ９が結晶する。

融点：８７°Ｃ０Ｃα）Ｄ＝＋５６°（クロロホノレム
）。

Ｕ■：ε２４。＝１６８００（メタノール）。

例１２ Ａ．６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オ
キソー１７α−プレグネー４−・エン−２１．１７−カ
ルボラクトン４．８５１１を、２−７’ロバノール７２
．８ｒｎｌ中で、メタノール中の１Ｎ水酸化カリウム溶
液１５．５＃ｌ６とともに７０００で３０分間かくはん
する。氷で冷却された反応溶液を水冷さねたジエチルエ
ーテル７００１ｎｌ中へかくはん混入する。析出した沈
殿物を吸引Ｐ過し７、ジエテルエーテルでθ；浄し、．
乾燥する。

１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメ
チレン−６−オキンー１．７．α−プレグネー４−エン
ー２１−カルボンｅｔＤカリｒ）ム塩４．５ｇ′？ｆ−
得る。融点：１８９°Ｃ０Ｂ．１７−ヒドロキシ−６β
，７β；１５β，１６β−ジメチレン−６−オキソー１
７α−ゾレグナ−４−エンー２１−カルボン酸Ωカリウ
ム地ｔ口ｙを、ヘキサメチノレリン酸トリアミドｑｔｅ
ｌ中で、ヨウ化メチル１ＮとともＫ室温で１・時間かく
はんする。反応溶液金ジエでルエーテルで希釈し、水で
洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮す６・残ｆＩｉ−を′イ酸ｒ
／Ｌ＝ｆ（７）ク＝′ト′゛ラフイーにかける。１７−
ヒドロキシ−６β，７，／；１５β．１６β−ジメチレ
ンー６−オキソー１７α−ゾレグネー４−エンー２１−
カルボン酸−メチルエステル９．０．９ｍ９ｋ油秋物と
して得る。ＵＶ：ｇ２６７＝＝１８４００（メタン．−
ル）・〔α〕Ｄ＝−１９５°（クロロホルム）。

例１５ １７−ヒド０−Ｍシー６β，イβ；．１５β，１６β−
シメテレン−３−オキソー１７α−プレグネー４一二ン
ー２１−，＃ルボン酸のカリウム塩ｉ．ｏｙを、ヘキサ
メチルリン呼トリ７ミド９＃＋１中で、臭化エブーノワ
ｔｘｔと、．例１２−Ｂに記載さ．ねたように・冬！ざ
サ・後処Ｊける・ケイ酸ｒルでの．クロマトグシンフニ
にかけた後、１７−ヒドロキシー．６β．７β：１５β
．１６β一′メチＶで−６−オキソー１７“−．７″ｖ
グネー４−ｘ−ｙ−２１−カルホシ酸−エチルエーテル
８９Ｄ．ｒｖを油状物としてイＵる。

ＵＶ”ｇ２６１１１＝１腎２．．．０．．Ｏｃ．メタノ
ール）。

Ｄ−． 例１４ １７−ヒドロキシ−６β．７β；１５β．１６β−ジメ
チレ／−３−オキソー１７α−プレグネー４−工／−２
１−力．ルボン―のカリウム塩１．０ｇ？、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド９５ｌｔ中’−ｔ”．Ｊｊ化ゾｃ＋
．．．ｔル１．ｍｌと例１２−Ｂに記載されたよう．に
反応．苧せ、後処理する。ケイ酸ｒルでのクロマトグラ
７イーにかけた後、油秋物として１７−ヒドロキシー６
β．乙β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキ：／
−１７αーゾレグネー４−工／−２１−カルボン酸一プ
ロビルエステル９９０＃Ｉ１得る。． ＵＶ；，２，，＝１８５００（メタノール）。

〔σ〕Ｄ＝−１８８°（クロロホルム）。

例１５ １７−ヒドロキシ−６β．７β；１５β，１６β−シメ
チレンー６−オキンー１７α−プレ／”ネ−４−エンー
２１−カルボンＩＷ−力ＩＪウム塩１．０ｇを，ヘキサ
メチルリン酸トリアミド９＃ｌｔ中で、某化Ｋ／チ／Ｌ
／１ｒａｔと．例１．２−ＥｔＫ記載されたように反応
させ、後処理する。ケイ酸ｒルでのクロマトグラフイー
にかけた彼，油状物として１７−ヒドロキシー６β，７
β：１５β．１６β−ジメテレ／−６−オキソー１７α
−プレグネー４−工冫−２１−カルボ／酸−ぺ／チルエ
ステル９６い９ｔ４４｝る？ＵＶ：．り。，＝１８１０
０（メタノー．ル）Ｏ．〔α〕Ｄ＝．．＝−１７６°（
クロロホルム）。

例１６ Ａ．６β，７β；１５β．１６β−ジメチレン−６−オ
キソー１７α−ゾレグナー１．４−ジエン−２．１．１
．７−カルボラクトｙ４．０．９？２−７ｐロパノール
（５Ｑｍｅ中で、メタノール中の１Ｎ水酸化力ＩＪウ＊
浴液１’２．７１＋１ｇ．．！：ともＫ９５℃で６０分
間かくはんする。．反応混合物を、例：１１ １２−，ｌ？記載さねたようＫ後処理し，１７−ヒＰロ
キシー６．β．７β：１５β．，．．１６β−シメチＹ
ンー６二オキン．−１７α−プレグナー１．４−ジエ／
−２１−カルボ．ン酸の力．リウム塩６．５９を単１１
ＪＩｑする。融点；．１６６〜１７２°００Ｂ．１７−
ヒドロキシ−６βｌ７β；１５β，１６β−ジメチレ／
−６−す．キソ−１７α−ズレグナ−１．４−シエンー
２１−カルボ／酸のカリウム塩１．０１ｋ、ヘキサメチ
ルリン酸トリ．アミト：９Ｒ６中で，．ヨウ化メチル１
ＩｎＣＩ！：、例１２−ＢＫ．記載されたように、反応
させ，後処理する。ケイ酸ｒル．で．のクロ．マトグラ
フイーにかけた後、油秋物として１７−ヒドロキシ−６
β，７β：１５β，１６β−ジメチンン−６−オキンー
１Ｚα−ゾレグナー１．４−ジェンー２１−カルボン酸
一メチルエステル８６０■を４４｝る。

Ｕ■：ε２４５＝１’ｌ２００；ｇ２Ｂ！＝９８００（
メタノール）。しα）Ｄ＝−１８６°（クロロホルム）
。

例１７ １７−ヒドロキ／−６β，７β：１５β，１６β−シメ
チレン−３−オキソー１７α−プレグナー１．４−ジエ
／−２１−カルポン酸のカリウム塩８１０ｍ９’ｒ，ヘ
キサメチルリン酸トリアミド３１ｍｅ中で、兵化プロビ
ル０．８１ｔｒｌト例１１−ＢＶｃ記戦さねたように反
応させ、後処理する。ジイソフ０ロビルエーテルと擦っ
た後、１７−ヒドロキシ−６β．７β：１５β，１６β
ーシメテレン−６−オキンー１７α−プレグナー１．４
−ジエ／−２１−カルボン酸一ゾロビルエステル７１０
ｍ９′！ｉ７得る◎ 融点：１３６．５℃。Ｕｖ：’２４６＝１１５（ｊＯ；
７２８６”ｉｏｏｏｏ（メタノール）。

例１８ １７−ヒドロキシ−６β．７β：１５β，１６β−ソメ
チレンーろーオキソー１７α−ゾレグナー１．４−ジエ
ンー２１−カルボン酸のカリウム塩ｉ．ｏｇ’ｔ、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド９ｍｅ中で、臭化プチル１酎
と９ｔｌ１２−Ｂに記載さｔたように反応させ、後処理
する。ケイ酸ｒルでのクロマトグラフイーにかけた後，
１７−ヒドロキシ−６β，７β：１５β．１６β−ソメ
チレン−ろーオキソー１７α−プレグナ−１．４−ジエ
ンー２１−カルボン酸一ブチノレエステル９４０ｍｉ−
油状物として得る。

ＵＶ：ｇ？，ａ＝１１００（］：ｔ２ａ６＝９７００（
メタノール）。〔α）Ｄ＝−１７８°（クロロ号二ノレ
ム）。

例１９ Ａ．６β，Ｚβ−メチレ／−６−オキソー１７α−プレ
グナー４−エンー２１．１７−カルボラクトン１．８ｇ
を．２−７’ロノ々ノーノレ１８ｒｙｅ中で１Ｎ水酸化
カリウム溶液５ｍｌとともに７０℃でろｏ外出１かくは
んする。例１２−Ａに記載さねたよりに後処理し，融点
２６４℃の１７−ヒドロキシーφβ，７β−メチレ／−
３−オキソー１７α−グレグネー４一二ンー２１−カル
ボン酸のカリウム塩１．５ｇを得る。

Ｂ．１７−ヒドロキシ−６β．７β−メチレン−６−オ
キソー１７α−プレｒネ−４−エンー２１−カルボン酸
のカリウム塩５００１ｎ９を、ジメチルスルホキシド１
０ｔＬｌ中で、ヨウ化メチル０．５αとともＫ室温で１
時間かくはんし、例１２−Ｂに記載したように、後処理
する。ケイ酸ゲルでのクロマトグラフイーにかけた恢、
油秋物とし，て１７−ヒドロキシ−６β。７β−メチレ
／−３−オキンー１７α一プレダネー４ーエンー２１−
カルｄｅ７ｋ−メチルエステル４５０ｍ９を得る。

ＴＪｖ：ｔｚ６ｅ＝１８５０［）（メタ／−ル）。

〔α）Ｄ＝−１９５°（クロロホルム），例２０ １７−ヒドロキシ−６β，７β−メチレンー６−オキン
ー１７α−ゾレグネ−４−エンー２１−カルｄｅンｇノ
カリウム塩５００ｆｆ＋＆’｛Ｉ”、ジメチルスルホキ
シド１Ｑｒｎｌ中で臭化７’口２Ａ／Ｑ，５ｔｎｌと，
例１２−ＢＫ記載さねたように反応させ、後処理する。

ケイ＠ゲルでのクロマトグラ７イーにかけた後、１７−
ヒドロキシ−６β，７β−メチレ／−６−オキンー１７
α−ゾレグネー４−エンー２１−カルホ／酸−フ０ロビ
ルエステル４３０＃＋！／ｉ”油状物として得る。

ＵＶ：ｅ２６６＝１８７００（ｌタ／／’）。

〔α）Ｄ＝−１８２°（クロロホルム）。

例２１ Ａ．６α，７α−メチレン−６−オキソー１７α−ゾレ
グネ−４−エンー２１．１７−カルボラクトン１．５ｇ
？２−プロパノーノレ１５１１中で、メタノール中の１
Ｎ水酸化カリウム浴液４．１５ｄととも［７０°Ｏ”ｔ
’３０分間カクハンする。引き続いて例１２−ＡＫ記載
されたように後処理し、融点２４９〜２５４°（分解下
）の１７−ヒドロキシ−６α，７α−メテレン−６−オ
キソー１７α−ゾレグネー４−エンー２１−カルボン酸
のカリウム塩１．３４ｇを得る。

Ｂ．１７−ヒドロキシ−６α，７α−メテレン−３−オ
キンー１７α−ゾレグネ−４−エンー２１一カルボ′ン
酸のカリウム塩５００〜を、ジメチルスルホキシド１ｏ
ｊＩｌ中で、臭化ゾロビ／ｌ／Ｑ，５ｍｅと例１２−Ｂ
Ｋ記載さねたように、反応させ後処理する。ケイ酸デル
でのクロマトグラフィー（てかげた後、油秋物として１
７−ヒドロキシー６α．７α−メチレン−６−オキソー
１７α−プレグネー４−工／−２１−カルボン酸−プロ
ビルエステル４５０１Ｒ９を得る。

ＵＶ：ｇ２，，＝ｉ７０００（メタ／／’）ｏ’〔α）
Ｄ＝＋９Ｌｌ’（クロロホルム）。

例２２ Ａ．６−メチル−６−オキソー１７α−ゾレグナー４．
６−ジェンー２１．１７−カルボラクトン１．５ｇを、
２−プロパノールｊ５ｍ中で、メタノール中の１Ｎ水酸
化カリウム溶＆４．ｉ５ｔｕｔとともＶＣ７０℃で３０
分間がくけんする。例１２−ＡＫ記載さねたよりに後処
理し、融点２４２〜２４６°Ｃ（分解下で）の１７−ヒ
ドロキシ−６−メナルー３−オキンー１７α−プレグナ
ー４．６−ジェンー２１−カルボン酸のカリウム塩１．
４８ｇを得るＯ Ｂ．１７−ヒドロキシ−６−メチルーろ−オキンー１７
α−ゾレグナー４．６−ジェンー２１−カルボン酸のカ
リウム塩５００ｆｆｌ９ｉ、ジメチルスルホキシド１０
＃Ｉｅ中でヨウ化メチルＱ，５ｍｌと例１２−ＢＫ記載
さねたように反応させ、後処理する。油秋物として１７
−ヒドロキシ−６−メチル−６−オキソー１７α−ゾレ
グナー４．６−ジェンー２１−カルボン酸−メチ／ｌ，
．ｌＴ−ステル４８０ｍ７を得る。ＵＶ：１２Ｂｇ＝２
２８００（メタノール）。〔α］，＝−１．３°（クロ
ロホルム）。

例２６ １７−ヒドロキシ−６−メチル−６−オキソー１７α−
ゾレグナー４．６−シェンー２１−カルボン酸のカリウ
ム地５００１ｎ９を、ソメチノンスルホキシド１０＃Ｉ
Ｃ中で臭化プロビルＱ，５ｔｎｌと汐１１１２−ＢＫ記
載さねたように反応させ、後処理する。ケイ酸ｒルでの
クロマトグラフイーにかけた後、融点１４５°Ｃの１７
−ヒドロキシー６−メチル−６−オキソー１７α−プレ
グナー４．６−’）エンー２１−カルボン酸−プロビル
エステル４３０ｍ９を得る。

ＵＶ：ｇ２１］８＝２３１００（メタノール）。

［α：］Ｄ＝−２．３°（クロロホルム）。

例２４ Ａ．２−プロバノール４５酎中の１５β，１６βーメテ
レ／−６−オキソー１７α−プレグふ−４−エンー２１
．１７−カルボラクトン６．０９の溶液に、メタノール
中の１Ｎ一水酸化カリウム溶液９ｍｌ１ｆｒ７Ｊ［Ｉえ
、３０分間還流下で煮沸する。

冷却後、反応混合物を水冷ジエチルエーテル４５０ｍε
中Ｋ加え、沈殿物を戸別し、ンニチルエーテルで後洗浄
する。１７−ヒドロキシ−１５β．１６β−メチレ／−
３−オキンー１７α一プレグネー４−エンー２１−カル
ボン酸のカリウム塩６．１ｇを得る。

Ｂ．ジメチルスルホキシドｉＱｓＪ中の１７−ヒドロキ
シ−１５βｌ１６β−メチｖン−３−オキソー１７α−
ゾレグネー４−エンー２１−カルボン酸のカリウム塩１
．０ｇの溶液にヨウ化メチル１＃ｌｔを加え、室温で２
時１＆ｌ』かくはんする。

水中へかくはん混入した後、ゾタロルメタンで抽出し、
炭酸水素ナトリウム浴敢および水で洗浄し、ｉｔｌＷナ
トリウム上で乾燥し、ｙ（空下で蒸発濃縮する。得らね
だ粗生成物をヘキザンー酢酸エステルを用いるケイ酸ｒ
ルでのカラムクロマトグラフイーにより精製する。１７
−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−６−オキン
ー１７α−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸−メ
チルエステル４８０ｍ９’ｒ−得る。

例２５ 例２４−ＢＶｃ一記載された条件下で、１７−ヒドロキ
シ−１５β．１６β−メチレンーろ−オキソー１７α−
ゾレグネー４−エンー２１一カルボン酸のカリウム塩９
００ｍ９および臭化エテルｉａｔから出発し、１７−ヒ
ドロキシ−１５β，１６β−メチレ／−６−オキンー１
７α−プし／グ，ｔ−４−エンー２１−カルボン酸−エ
チルエステル４４０ｍ９を得る。

〔α〕Ｄ＝＋４１°（クロロホルム）。

ｕｖ：ｇ２３８＝１４８００（メタノール）。

例２６ 例２４−１３Ｋ記載された条件下で、１７−ヒドロキシ
−１５β．１６β−メチレ／−６−オキソー１７α−プ
レダネー４−エンー２１−カルボン酸のカリウム塩１．
０ｇおよび臭化プロビル１ｍｌから出発し、１７−ヒド
ロキシ−１５β，１６β−メテレン−３−オキンー１７
α−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸一フロビル
エステル４００ηを得る。

〔α〕Ｄ＝＋４１°（クロロホルム）。

Ｕ■；ε２３９＝１５０（３０（メタノール）。

例２７ Ａ．例２４−ＡＫ記載された栄件下で、１５β．１６β
−メチレンー６−オキソー１７α−プレグナー４．６−
ジエンー２１．１７−カルボラクトン６．０ｇから出発
し、１７−ヒドロキシー１５β．１６β−メテレン−３
−オキソー１７α一プレグナー４．６−ジエ／−２１−
カルボン酸のカリウム塩２．９ｇを得る。

Ｂ．例２４−ＢＶＣ記載さハた条件下で、１７一ヒドロ
キ／−１５β．１６β−メチレンーろ−オキソー１７α
−ゾレグナー４，６−ジエンー２１−カルボン酸のカリ
ウムｍ１．Ｏｇから出発し、１７−ヒドロキシ−１５β
，１６β−メチレンー６−オキソー１７σ−ゾレグナー
４．６−シエンー２１−カルホ／酸一メチルエステル３
５０ｍｇを得る。〔α〕っ一一２５°（クロロホルム）
。ＵＶ：８２Ｂ４＝２４６５０（メタノール）、例２８ ・例２４−ＢＫ記載さｈた条件下で、１７−ヒドロキシ
−１５β，１６β−メチレン−６−オキソー１７α−プ
レグナー４．６−ジエンー２１−カルボ／酸のカリウム
塩１．０ｇおよび臭化エテルｉ＃Ｉｉから出発し、１７
−ヒドロ干シー１５β．１６β−メチレン−３−オキソ
ー１７ａ−ゾレグナー４．６−ジェ／−２１−カルボン
酸一エチルエステル４２５Ｔｎ９ｆｍル。

〔α）Ｄ＝−２９°（クロロホルム）。

ＴＪＶ：ｇ２Ｂ５＝２４５５０＜ｌＩ’／−ル）。

例２９ Ａ．例２４−ＡＫ記載さわた条件下で、７α−メトキシ
カルボニル−１５β．１６β一）ｆレン−６−オキンー
１７α−プレグネー４一二／−２１．１７−カルボラク
ト／１．［１ｇから出発し、１７−ヒドロキシー７α−
メト′キシ力ルボニル−１５β．１６β−メチレ／−６
−オキンー１７α−プレグネー４−工冫−２１−カルボ
ン酸のカリウム總９８０ｍ９を得る。

Ｂ，例２４−ＢＫ記載さわた条件下で、１７−ｔ｝ｏ４
シー７α−メトキシヵルボニレレ−１５β，１６β−メ
チレ／−６−オキソ〜１７α−プレグネー４一二ンー２
１−カルボン酸のカリウム塩９８０ｍｙおよび臭化エチ
ル１ｔｒｌがら出発し、１７−ヒドロキシ−７α−メト
キシカルボニル−１５β，１６β−メチレン−６−オキ
ンー１７α−ゾレグネ−４−エンー２１−カルボン酸−
エチルエステル３９５ｒｖを得る。

手続補．正書（自発） 昭和５８年７月２０日 特許庁長官殿 ｌ，事件の表示Ｈ？／２上ｆ層Ｏ 昭和５８年７月９日提出の特許願 ２，発明の名称 １７α−プレグネー生ーエン−３−オキソー２１−カル
ゼン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アン
Ｐロゲン作用を有する医薬 ３，補正をする者 事件との関係特許出順人 名称シエーリング・アクチェンゲゼルシャフト４，復代
理人 住所〒１００東京都千代田区丸の内３丁目３番１号新東
京ビルヂング５５３号電話（２１６）５０３１ｉ遼ヂ氏
名（６１８１）弁理士矢？野敏 ５．補正１こより増加する発明数０ ６・補正の対象 明細書？特許請求の範囲の欄および発明の＃細な説明の
欄・，ぐフγ宕〉、 ７補正の内容 （】）特軒８Ｉ７求の範囲を別紙のとおり補正すると（
２．１１．！ｌＪＩＩ書溪８ページ式の下３行の「＼ν
ｊ倉ｒ，ｌ」と補正する。

（３）同第８ページ末行〜ｖＫ９ページｗｃ３行の１１
ｔは２〜Ｇの炭素原子全有するアル千ル基・・・・・・
・・・メチルではあクえないＪ＊ｒｒｃｕ（．＋１”，
ｓ０７ルキルノＩ！＝’”？たけｏ２〜６のアルヶニル
基ヲあらわす」と補正する。

（４冫戸Ｊｅｔ“９ページ第６行のＵたとえばエチル−
１を「たとえばメチル、エチル」と補正ｔる。

（５）同第１１ページｗｃ１３行の「ＡｒｃｈｉｒｆＭ
ｒｊｆ「Ａｒｃｌ＋ｉｖｆ’１１ｒＪと補正する。

（６）同絨１５ヘ−−）Ｔｉｈラ４ｂト３行トｃＤＩ＃
ＪＪＫ次の記載奮加入する。

［通常の賦形剤は薬学的に許容し．うる、有効な化合物
と有筈な反応をおとさない、非経口、経腸または局所投
与に適当な有機または無機のキャリャ物質である。適尚
な茅学的に許容し９る午ヤリャは、水．に限らず、塩溶
液、アルコール、アラビア♂ム、植物油、ポリエ．チレ
ングリコール、”？７チン、２クトース、７ｊｏ−ス、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、流動パラ
フィン、香油）脂肪１１タモノグリセリド、およびジグ
リセリド、ぺ／タエリトリトール脂肪酸壬ステル、ヒド
ロキシメチルセルロース、ポリピニルピ０１，７｝’ン
等全含イ了する０楽学的調剤は滅菌する事が出来、）夕
『望の場合には有効な比合物と有害な反応金しない助剤
、たとえば滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸
透圧調節塩、緩衝剤、色素、・香味付け物質および／ま
たは芳香物質等と混合する事・も出来る。

ノ１ヨ経口投与に特に適？当なのは、注射可能な無菌済
液、望まし？くは？油性または水性の溶液ならびに懸濁
敵〜エマルジョン、または埋込み剤ならびに座薬である
。アングルが便利な単位測剤である。′？ 経鴫投与のためには、タルク卦よび／または炭氷化物キ
ャリャま九は結合剤を有ナる錠？剤、糖衣錠、座系また
はカプセルが特に適癲であり、キャリャは望ましくはラ
クｒ−ス訃よび／またはトウモｐコシデンゾン２よび／
またはノ々レイショデ／グンである。シロッゾ、エリキ
ジール剤等は、甘くした賦形剤の使用される場合に使用
する事が出来る。接続放出性組成物を調コ・２ずる事も
出米、有効な化合物が、異なる崩壊性を有するコーディ
ング、たとえばマイクロカプセル被包、多層コーティン
グ等によって保護されるものを包含する。

所定の指示に対する所定の想者のための用ｆｄは、たと
えば本発明による比合物の有効性と公知医薬の有効性と
を適当な常用の薬理学的報告癲、たとえば上記のものに
よク慣列比較する事によって定める事が出来る。調省に
よる公知の剤の活性の通例の比較によク決定する。」を
７Ｉ［１人する。

（７）同第１７ページ第１１行と第１２行との間に次の
記載ｋ７Ｊｌ＋入する。

［全ての出発化合物は公，知であク、および／または公
知比合物で出発する完全に常用の方法を用いて容易に製
造する事が出来る。

原料力ルボ２クトンは米国特許第４１２９５６４号明Ｍ
ＩＤｉ：ｉお工び米国特許出願第３６１１６４号明細書
、（出願日１９８２年３月２３日）に記載されている。

たとえば、以下の例に認められるように、一般式Ｈのカ
リウム塩は、相応する公知のカルパ？ノ２クトンから低
級アルカノール（タトえばメタノール、プロパノール！
）中のＫ（Ｊｌ｛と約６０℃から還流温度までの温度で
短時間、たとえば約３０分間、反応させ、引続き常用の
後処理をする事によって製造する事が出来る。カルパ？
ラクト／とＫＯＩ１との反応は、米国特ｔｒ出願第３６
１１６４号明細’！！（出願日１９８２年３月２３日）
に記１成されている。」（８）同第１７ページ第１２行
「特許ｈ＃求のｇ囲第１項〜哨７項による、」ヲ削除す
る。

（９）同［１７ページ下から３行と４行の間に次の記載
を加入する。

「この『ヒ合物は人間を含む咄乳動物Ｋおいて、スピロ
ノラクトンが使用される目的のために、たとえば上記の
目的のために使用する事が出来る。」 ００同第１７ページ第１９行〜第２０行の「化合物から
の混合物の配量・・・・・・・・・２０〜５００ｍｙ／
日である。」ヲ「比合物からなる混合物の用址は、人間
患者において、上述した治療に対して有効成分の全ｊ▲
Ｌ２０〜５００ｍ？／日である。」と↑１ｉｊ正する。

（１１）同第１７ページ末行と帖１８ページ第１行との
間に次の記載’ｋ７，ＩＩＩ人する。

「従って単位用量は、たとえば１０〜′ｉ００クと規定
される。投与は常用莱剤スビロノラクトンと同様である
。」 ＠同第１８ページ第２行〜第２３ペー，ジ８ｉＷ１４行
の９０１〜Ｂの全文全削除する。

ｏ：＋同＊２３ペーシｓ己１５行ｔｖ「ｆｌ」ｔ「ＷＩ
Ｊ１」と補正する。

（ｌ４）同第２５ページ第４行の「、例１０」を「例２
」と補正する。

σＧ同第２５ページ第７行の［例９−ＢＪ金［例１−ｒ
．３Ｊと補正する。

叫同εｃｃ２５ページ第１７行の「列１１」を「例３」
と補正する。

０η同第２６ページ第２行の「卸１」を［例１−ＢＪと
補正する。

ｇＨ＋．ｌＩＪＪ第２６ページ第１２行の「例１２」全
「同４」と補正する。

０１１同第２７ページ末行ノ「ｆｌ３ｊｉｒＦｕ５ｊと
補正する。

（１）同第２８ページ第５行の［例１２−ＢＪを「列４
−Ｂ」と補正するＯ ψυ同第２８ページ第１４行の［汐１１４Ｊを「汐ｆｌ
６Ｊと補正する。

に）同第２８ページ第１９行のｒ９’ｌＪ１２−ＢＪを
「例４−Ｂ」と補正する。

（ホ）同第２９ページ第８行の「例１５」を「例７」と
補正する。

ａａ同＠２９ページ第１３行のｒ９１１２−ＢＪを［１
ラ！＋４−ＢＪと補正する。

〃同第３０ページ第２行の１一例１６」を「例８」と補
正する。

（４）（ＷＪ第３０ページ哨８行〜第９行の［例１２−
ＡＪを「レｔｌ４−ＡＪと補正する。

（ロ）同第３０ページ第１８行〜ｌ｛１９行の［例ｘ２
−ｎ，ｌ−ｒＦ＋［−ＢＪと補正する。

（ト）同第３１ページ第８行の「汐ｕ１７」を「列９」
と補正する。

翰同嬉３１ページ第１４行の［列１１−ｏＪ金「レリ４
−Ｂ」と補正する。

（ヌ》同第３２ページ町２行の「列１８」を「例１０」
と補正する。

６１）同第３２ページ第７行の「列ｊ２−ＢＪ金「列４
−Ｂ」と補正する。

（ル４同第３２ページ第１７行の「列１９Ｊを「例１１
」と補正する。

（３］同第３３ページ第２行のｒ［３ｉ＋ｌ１ｊ−ＡＪ
を「レｕ４−Ａ．Ｊと補正する。

（ロ）同第３３ページ第１１行〜第１２行の「例１２−
ＢＪを「汐！１４−ＢＪと補正する。

（７）同第３３ページ第２０行の「汐ｕ２０」を「汐ｕ
１２」と補正する。

（埒同第３４ページ第５行の［列ｘ２−Ｂｊを１’ｆ！
ｊＵ４−ｒＢと補正する。

ぐ功同第３４ページ諺１３行の［列２１Ｊを「例１３」
と補正する。

（ハ）同第３４ページ第１９行（７）ｒｆｕ１２−ＡＪ
を「例４一人」と補正する。

ｃ３■同拒３５ベージ笥８行の「例１２−＋ＪＪｙ２「
レ１４４−ＢＪと補正する。

（ＩＯ同第３５ページ給１６行の「例２２」を「列１４
」と補正する。

０１）同第３６ページ第１行〜第２行の［同１２−Ａ．
Ｊを「レｕ４−人」と補正する。

Ｃ→同第３６ページ第１１行の「例１２−ＢＪを「例４
−Ｂ」と補正する。

（ハ）同第３６ページ第１８行のｒｆ！ＩＩＪ２’３ｊ
を「レリ１５」と補正する。

（財）同第３７ページ？４Ｔ３行の「汐！１１２−ＢＪ
１「例４−０」と補正する。

（面同第３７ページ第１１行の「例２４１を「例１６」
と補正する。

（１（９同第３８ベージ笛１７行の「例２５」を「レリ
１７」と補正する。

（１カ同第３８ページ第１８行の［レｌ２４−Ｂ−ｉを
「例１６−ｆｌｌＪと補正する。

（４ＪＱ同喰３９ページ第８行の「列２６」を「囲１８
」と補正する。

（；：）同＠３９ページ給９行の「例２４−Ｂｊを［例
１６−ＤＪと補正する。

ｑ：ｆｌ）同筆３９ベージ〜ν１９行〜第４１ベージ緯
（ｊ行の列２７および例２８の全文を削除する。

６０同酊４１ページ第７行の「例２９」を「ψ１１１９
」と補正する。

６２同第４１ページ〆｝３行の「例２４−Ａ．ｊを［レ
１１６−ＡＪと補正する。

Ｑ同第４１ページ第１６行の「列２４−ａｊを「タ１１
１６−ＢＪと補正する。

特許錆求の範囲 １，一般式Ｉ： 〔式中０，二Ｏ２ぱａａ一単結合または０−０−二京結
合全あらわし、一人一Ｂ−は基： またはし，、 ）ノゝＯＯＯＯＨ３ ０１１， ′｛ｉｌ−あらわし、一〇−Ｄ一は基：＼ ・、、、＼または″，・、 ｉ，一〉−レ をあらわし、かつｒｔは０１〜６のアルキル基またハ０
２〜６のアルクニル基？あらわす〕で示される工７α−
ゾレダネ−４−エンー３−オキソー２１−カル７」２ン
酸エステル。

２，−Ａ−［３−か’ｔＶｌ”ｅｆ）５，−０−Ｄ一か
さである、特ｇ’ＦＭｉ”ノ求の範囲第１項記載の１７
α一ズレグネー４−エンー３−オキンー２１−カルボン
ｆｌｉノエステル◇ ，，，） ３．一人−１３−がである、′峙奸 ００００１｛， Ｗ７Ｊ求の範囲第１項記載の１７α−ゾレグネー４−エ
ンー３−オキンー２ｌ一カルボン酸エステル。

４．Ｒがアルキル基である、特Ｗ１・Ｃ／７求の範囲第
１項ｔ：己ｉ戊の１７α−グレグネー４−エンー３一オ
キソー２１−カル列？ン酸エステル。

５Ｒがアルケニル基である、特許ｎ１′４求の範囲第１
項記載の１７αグレグネー４−エンー３−オキソー２１
−カルボン酸エステル。

６．１７−ヒドロキシ−３−オキソー１７α一ゾレグネ
−４−エンー６β，７β：１５β，１６β−ジメチレン
−２１−カルー？ン酸−メチルエステルである、特許８
ｎ求の範囲ε１（ｌ項記載の１７α−ゾレグネ−４−エ
ンー３−オキンー２１−カルボン酸エステル。

７．１７−ヒドロキシ−３−オキソー１７α一ゾレグナ
ー１，４−ジエン−６β，７β：１５β，１６β−ジメ
チレン−２１一カノレ日２ン酸−メチルエステルである
、特ｒＪ！ＦＮｉｌ求の範囲第１項記載の１７α−プレ
グネー４−工冫−３−オキソー２１一カノレｒｋ二’Ｍ
エステル。

８１７−ヒドロキシ−３−オキソー１７αーズレグネー
・１−エンー６β，７／；１５β，１６β−ジメチレン
−２１一カルボ／酸一エチルエステルである、特許ｆｆ
ｉｆｆ求の範囲第１項記載の１７α−グレグネー４−エ
ンー３−オキソー２１−カルポン酸エステル。

９．１７−ヒＦロキシ−３−オヤソー１７αーゾレグネ
−４−エンー６β，７β：１５β，１６β−ジメチレン
−２１−カルボン酸−ゾロビルエステルである、特許８
７１求の範囲第１項記載の１７α−プレグネー４−エン
ー３−オキソー２１−カルボン酸エステル。

１０１７−ヒドロキシ−３−オキソー１７α一グレグナ
ー１，４−ジエンー６β．７β：１５β，１６β−ジメ
チレン−２１−カル１｝？ン酸−ブチルエステルである
、特￥Ｆ梢求の範囲第１項記賊の１７α−プレグネー４
−エンー３−オキソー２１−カルゼン酸エステル。

１１．１７−ヒドロキシ−３−オキンーｌ７α一プレグ
ネー４−エンー６β，７β：１５β，１６β−ジメチレ
／−２１−カルボン酸一ベンチルエステルである、特許
請求の範囲第１項記載の１７α−ゾレグネー４−エンー
３−オキソー２１−カル日？ン酸エステル。

一２．一般式Ｉ： 〔式中ｏ１−−−−ｃ２Ｖｉ．００一単結合゛またはｏ
＝ｏ−二η１結合Ｔｈ６らわし、一人一Ｂ一は基：ψ’
ｔｌｄ＼ヲ ００（ＪＯＨ， Ｏｔｌ５ をあらわし、−０−Ｄ−は２ｌ＋！：：今）・・・〕゛ をあらわし、かつ几け【】１〜６のアルキル基または（
）２〜６のアルケニル基をあらわす〕で示さ九る１７α
−プレグネー４−エンー３−オキンー２１−カルｒｋン
酸エステルの製法にふ・いて自体公知の方法で一般式■
： 〔式中０１二（】２、−Ａ．−Ｉ３一および一〇−ｐ−
は一般式ＩＫおけると同じものをあらわ丁で示される『
ヒ合物全式：ＩＬＩ｛ａｌＣ式中几唯士記のもの金あら
わし、ＬＩａｌは塩素、臭我ま女はヨウ累原子全あらわ
ず〕で示される（（合４勿と中性溶剤中で室温と１２０
℃の間の温度で反応さ．｛ｒる事を特徴とする、１７α
−ゾレグネー４−エンー３−オキンー２１−カルゼ／酸
エステルの製法。

二３．一般式Ｉ： 〔式中０，”−０？ｔ．Ｊ二〇Ｃ一単結合またはｃ＝ｃ
−二重結合″ｆｒ：あらわし、一人−Ｂ−！：ｔ基：Ｊ １たは ＼〉２ Ｃ叩ＣＨ， Ｑｌｌ５ 全あらわし、一〇−Ｄ−は基： Ｏ）または 一〕一 ２ｔらイクし、かクＲは０，〜６のアルそｌ／基・ｆた
ζ０２〜６のアルケニル基をあらわす〕で示される．．
ｘ７α−ゾレグ；＋−４−エンー・３−オ中ンー２１−
カルｄ冫ン酸エステルを含写スる、抗アルドスデロン作
用を有する医粟

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式ｌ： 〔式中ＣエーＣ２はＣＣ一単結合またはｃ＝ｃ−二亜結
   合？あらわし，−Ａ−Ｂ−は一Ｎ：ビおよびνＪ，。。 。３ をあらわし，、−Ｃ−Ｄ−は基： い）６．。〕 ｆあらわし、かつＲは６までの炭素原子を有するアルキ
   ル基またはアルケニル基をあらわすが、−Ａ−Ｂ−がＣ
   Ｃ−二重結合をあらわす場合にはメチルではありえない
   〕 で示される１７α−プレグネー４−エンー６−オキソー
   ２１−カルボン酸エステル。 ２．１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α−プレグネ
   ー４−エンー６β，７β；１５β，１６β−ジメチレ／
   −２１−カノレボン戯−メチルエステルである、特許請
   求の範囲第ＩＪｊｌ記載の１７α−プレグネ−４−工／
   −６−オキンー２１−カルボン酸エステノレ。 ６．１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α一プレグナ
   ー１．４−ジエンー６β，７β；１５β．１６β−ジメ
   チレン−２１−カノレボン酸一メチルエステルである、
   特許粕求の範囲第１ｆｊ１記載の１７α−プレグネ−４
   ．〜エンー３−オキソー２１−カルボン酸エステル。 ４．１７−ヒドロキシー６−オキソー１７α−プレグネ
   ー４−エンー６β，７β；１５β，１６β−ソメチレン
   ー２１−カルボン酸−エチルエステルである、特許話求
   の範囲第１項記載の１７α−プレグネー４−エンー６−
   オキソー２１−カルボン酸エステル。 ５．１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α一プレグネ
   ー４−エンニ６β．７β：１５β．１６β−ジメチレン
   −２１−カルポン酸一ゾロビルエステルである、特許趙
   求の範囲第１項記載の１７０−プレグネー４−エンーろ
   −オキソー２１−ＩＪルボン酸エステル。 ６、１７−ヒドロキシ−６−オキソー１７α一プレグナ
   ー１．４−ジエンー６β．７β；１５β．１６β−ジメ
   チレン−２１−カルボ／酸−プチルエステルである、特
   豹・請求の範囲第１項記載の１７α−プレグネー４−エ
   ンー６−オキソー２１−カルボン酸エステル。 ７．１７−ヒドロキン−６−オキンー１７α−ゾレグネ
   ー４−エンー６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン
   −２１−カルボン酸−ペスチルエステルである、ｌ峙Ｆ
   ｌ’Ｎ青求の範囲第１ＪＪ記載の１７α−ゾレグネー４
   −エンー６一オキソー２１−カルボ／散エステル。 ８．一般式ｌ： 〔式中Ｃｌ””Ｃ２はＣＣ一単結合またはＣ＝Ｃ−二重
   結合全あらわし、−Ａ−Ｂ−は基：および＼」゛・。Ｃ
   ＣｃＨ３ シ ａ籍 をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基： ０−）〉お？び〕′ をあらわし、かつＲは２〜６の炭素原子を有するアルキ
   ル基またはアルケニル基をあらわすが、一Ａ−Ｂ−かＣ
   Ｃ−二ｌ結合をあらわす場合にはメチルではありえない
   〕で示される１７α−ゾレグネー４−エンー６−オキン
   ー２１一カルボン酸エステルの製法において、自体公知
   の方法で一般式■： 〔式中ＣｌエＣ２、−Ａ−Ｂ−および一〇−Ｄ−は一般
   式ＩＫおけると同じものｆあらわす〕で示さわる化合物
   を式：ＲＨａＩＣ式中Ｒは上記のものをあらわし、Ｈａ
   ｌは塩素、臭素またはヨウ素原子をあらわす〕で示され
   る化合物と中性溶剤中で室温と１２０℃の間の温度で反
   応させる事會特徴とする、１７α−ゾレグネー４−ｘｙ
   −３−オキソー２１−カルボン酸エステルの製法。 ９一般式ｌ： 〔式中ｃ１−．．−０２はＣＣ一単結合またはＣ＝Ｃ−
   二重結合をあらわし、−Ａ−Ｂ−は基：Ｊ レ および 鉗３ｑ疋３ をあらわし、−Ｃ−Ｄ−は基： 一）およ。〕： 」 をあらわし、かつＲは２〜６までの炭素原子を翁するア
   ルキル基またはアルケニル基をあらわすが、−Ａ−Ｂ−
   がＣＣ−二１結４３？ｃ−あらわす場合にはメチルでは
   ありえない〕で示さわる．１７α−プレグネー４−エン
   ー３−オキソー２１−カルボン酸エステルを含有する、
   抗アルドステロン作用？有する医薬。