CN102471366A - 17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯-11-乙炔基苯基衍生物，其制备方法及其作为药物的用途，其中Y和X如权利要求书和说明书中所定义

Description

17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途
描述
本发明涉及权利要求中描述的主题，即具有孕酮拮抗作用的新的17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-苯基十二氢环戊二烯并[a]-菲-3-酮衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防疾病的药物的用途。
对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)在1982年首次为人们所知(RU 486；EP 0 057 115)并且此后被多次记载。具有氟化17α侧链的孕酮拮抗剂记载于U.Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中并且已在WO 98/134947中公开。其中公开的特别具有活性的化合物是11-β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮。然而，与本发明的结构上相似的化合物相比，该物质表现出相对短的体内半衰期和另外的低水溶性。
本发明的目的是提供高效的竞争性孕酮受体拮抗剂并且因此提供妇科疾病的可能的替代疗法。
我们发现通本发明的式(I)化合物特别适合于实现该目的。
本发明涉及通式(I)的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物
Figure BDA0000132658340000011
其中
Y是-CR1＝CHR2或-CR1＝NR3基团，它们各自在间位(m)或对位(p)与苯环连接，
其中
R1是氢或C1-C10-烷基基团，
R2是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、芳基、C7-C20-芳烷基、C1-C10-酰基、CO2R4、CN、CH＝CH-CO2R4、CH2CH(CO2R4)2、CH2CH(CN)2或CH2NHCONHR5基团，并且
R3是C1-C10-烷基、O-烷基、O-(CH2)n-COOR4、O-CH2-芳基、芳基、C7-C20-芳烷基或CH2CO2R4基团，其中
R4是氢或C1-C10-烷基，并且
R5是C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、芳基、C7-C20-芳烷基、(CH2)nCO2R4
基团，其中n＝1或2，并且R4具有指定的定义，或者
R5是
Figure BDA0000132658340000021
基团，并且
X是氧、NOR6或NNHSO2R6基团，
其中
R6是氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基基团。
如果R5是
Figure BDA0000132658340000022
则箭头表示与邻近的-CH2NHCONHR5基团的氨基的连接位置。
在本发明的一优选实施方案中，X是氧。
本发明还优选其中取代基(基团)Y在对位与苯环连接的式(I)化合物。
除非另外指明，在本发明上下文中的取代基各自定义如下：
R1、R2、R3、R4、R5和R6以及其它情况中的烷基应理解为表示具有指定数量的碳原子或1-10个碳原子(视情况而定)的直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基。所述烷基R1、R2、R3、R4、R5和R6还可被全氟化或者被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基(其可进而被1-3个卤素原子取代)取代。更加具体地，烷基因此还可为羟基亚甲基(HO-CH2)、羟基亚乙基(HO-C2H4)、羟基亚丙基(HO-C3H6)和羟基亚丁基(HO-C4H8)以及它们的异构体。
R4和R5中的烯基应理解为表示具有2-10个碳原子的直链的或支链的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异丁烯基或异戊烯基。
烯基R4和R5可被1-5个卤素原子、羟基、C1-C3-烷氧基或C6-C12-芳基(其可进而被1-3个卤素原子取代)取代。
R2、R3、R5和R6和其它情况中的芳基应理解为表示取代的或未取代的碳环基团或具有一个或多个杂原子的杂环基团，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基或四唑基，其可被卤素、OH、O-烷基、S-烷基、S(O)烷基和SO2烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰氧基单取代或多取代。如果作为烷基、烯基或炔基上的取代基另外提及芳基，则其特别是具有6-12个环碳原子的芳基。
R2、R3、R5和R6中的芳烷基应理解为表示可在环中含有至多14个碳原子、优选6-10个碳原子，并且在烷基链中含有1-8个、优选1-4个碳原子的芳烷基。有用的芳烷基基团包括例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基、吡啶丙基。所述环可被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NO2、N3、CN、C1-C20-烷基、C1-C20-酰基、C1-C20-酰氧基单取代或多取代。
可能的杂原子包括硫、氧或氮，优选氮。一个实例为吡啶丙基基团。
在任何情况下提及烷氧基(O-烷基)时均指具有1-4个碳原子的烷氧基。烷氧基可特别是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
在任何情况下提及酰基(CO-烷基)时均指具有1-20个碳原子的酰基。酰基可特别是甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
在任何情况下提及酰氧基(O-CO-烷基)时均指具有1-20个碳原子的酰氧基。酰氧基可特别是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。
卤素是氟、氯或溴。其中优选氟和氯。
取决于它们的结构，本发明的通式I化合物可以立体异构体形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此本发明还包括对映异构体或非对映异构体及它们的特定混合物，包括外消旋物。可通过已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合中分离出立体异构单一(stereoisomericallyuniform)的组分。
每个类固醇主链上的所述取代基既可以在α位也可以在β位。此外，类固醇主链上的所述取代基(其含有双键，且其中所述双键在每个原子上携带至少一个非氢取代基)可以E或Z构型存在。
当本发明化合物可以互变异构体存在时，本发明涵盖所有的互变异构形式。
本发明的通式I化合物还可以溶剂合物、水合物和盐的形式存在，还包括不同的晶型(crystal polymorph)，以及α-、β-或γ-环糊精包合物或用脂质体包封的式I化合物。
本发明上下文中的溶剂合物指在固体或液体状态下表现出与溶剂分子形成加合物的那些本发明化合物的形式。如果式I的衍生物是溶剂合物形式，则所述溶剂可以化学剂量比例或非化学剂量比例存在。就化学剂量溶剂合物而言，它们还被称作半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物等。
水合物是特殊形式的溶剂合物，其中与水发生配位。
在所述溶剂合物中，优选水合物，即与水形成的配位化合物。
本发明上下文中优选的盐是本发明化合物的生理相容的盐。然而还包括其自身不适于药学应用但是可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
当存在碱性官能团时，本发明化合物的生理相容的盐包括与无机酸或有机酸(特别是矿物酸、羧酸和磺酸)形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸的盐。
当存在酸性官能团时，本发明化合物的生理相容的盐包括例如可通过与相应的无机碱或有机碱反应得到的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。优选实例包括碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及铵盐(其衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，优选实例为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、双环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘氨酸、2-氨基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷或1-氨基-2，3，4-丁三醇)。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括在它们滞留于体内期间被(例如通过酶过程或水解过程)转化成本发明化合物的化合物。
在基团的特定组合或优选组合中给出的特定基团定义还视需要被其它组合的基团定义代替，与所指定的基团的特定组合无关。
非常特别优选两个或更多个上文所述优选范围的组合。
我们令人惊讶地发现本发明的式(I)化合物具有良好的孕酮拮抗作用，而不具有现有技术化合物的缺点。
例如，大多数本发明化合物在大鼠和人类的肝微粒体中具有令人惊讶的高体外代谢稳定性。同时，可显著提高一些化合物的水溶性(参见实施例60)。
这些化合物是有价值的活性药物成分。它们尤其可用于制备用以治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病或者用以节育和紧急事后避孕的药物制剂。
对于子宫纤维瘤或子宫内膜异位症的治疗，可同时或序贯地将本发明化合物与助孕素或雌激素与助孕素的组合相联合。
WO 96/15794(Spicer等人，Balance Pharm.Inc.)、WO 96/03130(
Figure BDA0000132658340000051
等人，Schering AG)和PCT/EP2009/003249(
Figure BDA0000132658340000052
等人，BayerSchering Pharma AG)公开了孕酮受体拮抗剂/助孕素治疗方案。通过任选地重复以下治疗方案特别适合于治疗子宫纤维瘤和子宫内膜异位症：其中在2至4个月的时间内给药所述孕酮受体拮抗剂，然后在1至4周的时间内给药所述助孕素。特别适合的给药是任选地重复84天的所述孕酮受体拮抗剂的给药以及随后的14天的所述助孕素的给药。
对于肿瘤疾病的治疗，可同时或序贯给药例如以下活性成分/活性成分类别：SERM、SERD、抗雌激素、芳香酶抑制剂、激酶抑制剂、血管生成抑制剂和/或细胞抑制剂。
对于子宫纤维瘤或子宫内膜异位症的治疗，可同时或序贯地将本发明化合物与助孕素或雌激素和助孕素的组合相联合。
对于与绝经相关的疾病的治疗，一种选择是同时或序贯地将本发明化合物与例如SERM、SERD和雌激素一起给药。
根据本发明，SERM(选择性雌激素受体调节剂)是具有组织选择性且具有抗雌激素或雌激素作用的化合物，例如在子宫中抑制雌激素的作用，但是在骨中具有中性的或类雌激素的作用。实例为氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬和奥美昔芬。
选择性雌激素受体去稳定剂(SERD)是完全拮抗所述雌激素受体并且导致所述受体降解的药物。
抗雌激素是完全拮抗所述雌激素受体的化合物，例如氟维斯群。
芳香酶抑制剂抑制芳香酶并因此抑制雌激素中的雄激素的芳构化。它们包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦和法倔唑。
激酶抑制剂抑制将磷酸残基从ATP转移到其它底物(特别是转移到其中的羟基上)的酶，例如索拉非尼(Nexavar)或伊马替尼(Gleevec)。
血管生成抑制剂(如Avastin)降低或阻断新血管形成并且因此降低或阻断肿瘤过度(profusion)。
细胞抑制剂(如顺铂、紫杉醇、Taxotere、沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone))是促使肿瘤细胞凋亡的天然的或合成的物质。
本发明上下文中的助孕素应理解为表示天然孕酮本身或合成衍生物，所述合成衍生物像孕酮本身一样与孕酮受体结合，并且在高于排卵抑制剂量的剂量下抑制排卵。合成衍生物的实例包括屈螺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯和3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、醋酸炔诺酮和地诺孕素。
助孕素和雌激素的组合是存在于本领域已知的口服避孕药(例如Yasmin、Femovan、Triquilar、Marvelon、YAZ等)中的活性成分的组合。
本发明化合物可具有全身作用和/或局部作用。为此目的，可以适合的方式例如通过口服、子宫内、阴道内、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径或以植入物或支架形式将其给药。
“子宫内”特别表示通过IUS(子宫内系统)或IUD(子宫内设备)给药。阴道内给药的一种方法是使用IVR(阴道环)。
子宫内或阴道内给药的形式(参见例如WO 01/47490，特别是第1页第10行至第5页第13行和第7页第19行至第58页第6行；或对于阴道环：WO 06/010097，特别是第10页第22行至第14页第28行)可包含本发明化合物和非硅酮和/或硅酮聚合物，特别是硅氧烷系弹性体(参见WO01/47490，特别是第7页第19行至第15页第15行)。
对于这些给药途径，可以适合的给药形式给药本发明化合物。
用于口服给药的适合的给药形式是那些基于现有技术起作用的以速释(quick)和/或缓释(modified)方式释放本发明化合物且包含结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明化合物的剂型，例如片剂(未包衣片剂或(例如用控制本发明化合物的释放的肠溶衣或延迟溶解(delayed-dissolving)包衣或不溶包衣包覆的)包衣片剂)、在口腔内快速崩解的片剂或膜剂/糯米纸囊剂(wafer)、膜剂/冻干制剂(lyophilisate)、胶囊剂(如硬胶囊剂或软胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可在避免吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或包括吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下进行肠胃外给药。用于肠胃外给药的适合的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
对于其它给药途径，适合的实例是吸入药物(包括粉末吸入器、喷雾剂)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或含服给药的片剂、膜剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、振荡合剂(shaking mixture))、亲脂性混悬剂、软膏剂、霜剂、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dusting powder)、植入物或支架。
可将本发明化合物转化成所列给药形式。可通过与惰性、无毒的药学上适合的赋形剂混合，以本领域已知的方法进行转化。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨坦油酸酯(polyoxysorbitanoleate))、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、染料(例如无机颜料，如铁氧化物)以及矫味剂和/或矫臭剂。
本发明还提供包含通常与一种或多种惰性无毒的药学上适合的赋形剂一起的至少一种本发明化合物的药物，以及其用于上述目的的用途。
尽管如此，可能有必要偏离所指定的量，特别是视体重、给药途径、对所述活性成分的个体行为、制剂类型以及给药时间或间隔而定。例如，在一些情况下可能使用低于上述最低量就足够了，而在另一些情况下则必须超出所述的上限。在给药较大量的情况下，在一天内将其分成几个单次剂量可能是适合的。
除非另外指明，下文的试验和实施例中使用的百分数是重量百分数；分数为重量分数。对于液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数值均以体积计。
分别在反式激活(transactivation)试验和大鼠中体外和体内证明了本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的功效。
根据本发明优选以下化合物，它们的合成描述于实施例中：
Figure BDA0000132658340000081
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(4-乙烯基苯基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例1)；
Figure BDA0000132658340000082
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((E)-3-羟基丙烯基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例2)；
Figure BDA0000132658340000083
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-{4-[(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例3)；
Figure BDA0000132658340000084
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二酸二甲酯(实施例4)；
Figure BDA0000132658340000085
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二酸(实施例5)；
Figure BDA0000132658340000086
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例6)；
Figure BDA0000132658340000087
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例7)；
Figure BDA0000132658340000088
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例8)；
Figure BDA0000132658340000089
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例9)；
Figure BDA0000132658340000091
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例10)；
Figure BDA0000132658340000092
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-(4-异丙烯基苯基)-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例11)；
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯(实施例12)；
Figure BDA0000132658340000094
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸(实施例13)；
Figure BDA0000132658340000095
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯腈(实施例14)；
Figure BDA0000132658340000096
(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]戊-2，4-二烯酸乙酯(实施例15)；
Figure BDA0000132658340000097
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-((E)-3-氧代丁-1-烯基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例16)；
Figure BDA0000132658340000098
(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]戊-2，4-二烯酸(实施例17)；
Figure BDA0000132658340000099
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-[((E/Z)-4-丁-1，3-二烯基)苯基]-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例18)；
Figure BDA00001326583400000910
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(3-乙烯基苯基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例19)；
Figure BDA00001326583400000911
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-(3-异丙烯基苯基)-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例20)；
Figure BDA0000132658340000101
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例21)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例22)；
Figure BDA0000132658340000103
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例23)；
Figure BDA0000132658340000104
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{3-[(E)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例24)；
Figure BDA0000132658340000105
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{3-[(E)-2-(2-甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例25)；
Figure BDA0000132658340000106
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯(实施例26)；
Figure BDA0000132658340000107
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二腈(实施例27)；
3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸(实施例28)；
Figure BDA0000132658340000109
4-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸(实施例29)；
Figure BDA00001326583400001010
3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯(实施例30)；
4-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯(实施例31)；
Figure BDA0000132658340000112
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-{4-[(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例32)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(4-甲硫基苯基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例33)；
[1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]甲-(E)-亚基氨基氧]乙酸(实施例34)；
Figure BDA0000132658340000115
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-苄基肟(实施例35)；
Figure BDA0000132658340000116
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-乙基肟(实施例36)；
Figure BDA0000132658340000117
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-(3，4-二氯苄基)肟(实施例37)；
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-异丁基肟(实施例38)；
Figure BDA0000132658340000119
1-乙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例39)；
Figure BDA00001326583400001110
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-异丙基脲(实施例40)；
Figure BDA00001326583400001111
1-叔丁基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例41)；
Figure BDA0000132658340000121
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-苯基脲(实施例42)；
1-(4-氰基苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例43)；
Figure BDA0000132658340000123
1-(4-氟苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例44)；
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-对甲苯基脲(实施例45)；
Figure BDA0000132658340000125
1-苄基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例46)；
Figure BDA0000132658340000126
1-叔丁基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例47)；
Figure BDA0000132658340000127
1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例48)；
Figure BDA0000132658340000128
3-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)丙酸乙酯(实施例49)；
Figure BDA0000132658340000129
3-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)丙酸(实施例50)；
Figure BDA00001326583400001210
(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)乙酸乙酯(实施例51)；
Figure BDA0000132658340000131
(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)乙酸(实施例52)；
Figure BDA0000132658340000132
1-(4-氯苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例53)；
Figure BDA0000132658340000133
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲(实施例54)；
Figure BDA0000132658340000134
4-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)苯甲酸乙酯(实施例55)；
Figure BDA0000132658340000135
4-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)苯甲酸(实施例56)；
Figure BDA0000132658340000136
1-烯丙基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲(实施例57)；
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲(实施例58)。
本发明还涉及制备本发明的式I衍生物的方法。可按照路线1中所示制备这样的衍生物，即通过有机金属偶联反应，优选地通过铜催化的Grignard反应将通式II的环氧化物转化成通式III的化合物，并且转化存在于R1中的任意官能团和/或进行进一步转化反应从而得到通式I′的化合物，并任选地从X′基团释放被定义为氧的X基团，和/或通过除去水(R8＝氢，R9＝羟基)形成双键(R8、R9一起是键)，并任选地进一步官能化所述羰基(X＝氧)(X-NOR6或NNHSO2R6基团)，
其中在通式II中，
X′是氧原子、两个烷氧基OR7、可为直链或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基，
R7是C1-C4烷基，
其中在通式III中，
R1和X′各自具有上述定义，并且
R8是氢
R9是羟基，或
R8、R9一起是键。
路线1
Figure BDA0000132658340000141
制备通式III的化合物的代表性细节可参见实施例1a、11a、19a和20a。
如果在通式I′的结构中R8和R9一起是键，则这表示以下三种可能的双键异构体I′-A、I′-B和I′-C，它们在所描述的反应过程中可形成相互之间多种不同的比例。
路线2中以示例方式显示了得到通式I′化合物的一些可能的反应顺序。
路线2
Figure BDA0000132658340000151
按照本领域技术人员已知的方法，通过与烯烃的金属催化的偶联反应将通式III化合物转化成通式IV化合物。优选的催化剂是与钌形成的络合物。代表性细节可见实施例2a、3a、4a和27a。
按照本领域技术人员已知的方法，通过双键的氧化断裂将通式III化合物转化成通式V化合物。代表性细节可见实施例21b和28b。
按照本领域技术人员已知的方法，通过Horner-Wittig或Wittig反应将通式V化合物转化成通式IV化合物。代表性细节可见实施例6a-10a、12a、14a-16a、18a、21a-26a、28a、29、32a和33a。
按照本领域技术人员已知的方法，通过与肟或肟醚反应将通式V化合物转化成通式VI化合物。代表性细节可见实施例34a-38a。
可通过本领域技术人员已知的方法进一步转化存在于通式III、IV、V和I′的化合物中R1、R2和R3中的官能团。实例包括如实施例5、13、17、50、52和56中描述的酯水解、如实施例30和31中描述的羧酸的酯化、如实施例39b和39a中描述的将羟基转化成叠氮基并且将所述叠氮基还原成氨基以及如实施例39、40-48、49a、51a、53、54、55a、57和58中描述的将所述氨基进一步官能转化得到例如脲。
如果未通过所述反应得以实现，则将存在于通式I′、IV和VI的化合物中的任意缩酮裂解以得到X′，和/或如果R8被定义为氢并且R9被定义为羟基，则除去水。代表性细节可见实施例1-4、6-12、14-16、18-28、32-38、49、51和55。
本发明达到这样的程度，对于本文未描述的起始化合物的制备，它们对于本领域技术人员是已知的，或者可与本文描述的已知化合物或方法相似地进行制备。
以常规方式制备所述盐，即将化学通式I的化合物的溶液与可为溶液形式的相当量的或过量的碱或酸混合，任选地除去沉淀或以常规方式对所述溶液进行后处理。
以下实施例用于说明本发明而非以任何方式对其进行限制。
实施例1
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(4-乙烯基苯基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000161
将5.0g(8.38mmol)按照实施例1a制备的化合物在250ml丙酮中的溶液与12ml 4N盐酸混合，并将混合物于23℃下搅拌30分钟。将该混合物倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷反复萃取，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并除去溶剂，然后通过从二异丙醚中结晶来纯化获得的残余物。分离得到3.92g(95％)作为结晶固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.66(3H)，1.45-1.60(2H)，1.76-2.68(14H)，2.77(1H)，4.48(1H)，5.27(1H)，5.77(1H)，5.83(1H)，6.73(1H)，7.18(2H)，7.38(2H)ppm。
实施例1a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-乙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000171
在温和加热至30-50℃并且任选地加入碘晶体的情况下用2.22g镁带和11.95ml 4-溴苯乙烯在75ml四氢呋喃中的溶液制备Grignard试剂。将该混合物冷却至5℃，加入117mg氯化亚铜，并且滴加15g(30.5mmol)(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-五氟乙基-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇在150ml四氢呋喃中的溶液。于23℃下将该混合物再搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并且倾倒入饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯反复萃取水相，并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后从己烷中重结晶获得的固体，分离得到16.6g(91％)作为无色固体的标题化合物。
实施例2
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((E)-3-羟基丙烯基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
与实施例1相似地转化7.9mg(13μmol)按照实施例2a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到4.5mg(68％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.65(3H)，1.42-1.64(3H)，1.78-1.91(3H)，2.04-2.69(11H)，2.78(1H)，4.37(2H)，4.49(1H)，5.83(1H)，6.38(1H)，6.63(1H)，7.17(2H)，7.36(2H)ppm。
实施例2a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-{4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]苯基}-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000181
将1.0g(1.68mmol)按照实施例1a制备的化合物在16.5ml二氯甲烷中的溶液与0.57ml烯丙醇、145mg[[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基]甲基]二氯(苯基亚甲基)(三环己基正膦基)钌混合，并且回流加热4.5小时。通过色谱法纯化该混合物，分离得到163mg(16％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例3
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-{4-[(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000182
与实施例1相似地转化15mg(21μmol)按照实施例3a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到7.3mg(57％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.65(3H)，1.44-1.60(2H)，1.76-1.90(3H)，2.07(1H)，2.10(1H)，2.26-2.68(9H)，2.77(1H)，3.52(2H)，3.84(3H)，4.46(1H)，5.82(1H)，6.30-6.47(2H)，6.89(2H)，7.13(2H)，7.20(2H)，7.31(2H)ppm。
实施例3a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-{4-[(1E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-1-烯-1-基]苯基}-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000191
与实施例2a相似地转化50mg(84μmol)按照实施例1a制备的化合物并进行后处理和纯化，然后分离得到15mg(25％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例4
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二酸二甲酯
Figure BDA0000132658340000192
与实施例1相似地转化51mg(69μmol)按照实施例4a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到15.2mg(35％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.40-1.54(2H)，1.73-1.87(3H)，2.05(1H)，2.20(1H)，2.24-2.63(9H)，2.72(1H)，2.79(2H)，3.51(1H)，3.74(6H)，4.41(1H)，5.78(1H)，6.10(1H)，6.43(1H)，7.09(2H)，7.24(2H)ppm。
实施例4a
[(2E)-3-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}丙-2-烯-1-基]丙二酸二甲酯
与实施例2a相似地转化200mg(340μmol)按照实施例1a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到42mg(20％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例5
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二酸
Figure BDA0000132658340000202
将323mg(0.51mmol)按照实施例4制备的化合物在5.4ml四氢呋喃中的溶液与2.3ml 5％氢氧化锂水溶液混合，并于23℃下搅拌3小时。通过加入1摩尔盐酸将该混合物酸化，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯反复萃取，并且用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。过滤并除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物。分离得到146mg(47％)标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.59(3H)，1.33-1.55(2H)，1.68-1.83(3H)，2.08(1H)，2.16-2.47(5H)，2.54-2.84(7H)，3.39(1H)，4.48(1H)，5.73(1H)，6.17(1H)，6.44(1H)，7.15(2H)，7.26(2H)ppm。
实施例6
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000211
与实施例1相似地转化67mg(99μmol)按照实施例6a制备的化合物A和B的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到42mg(74％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.67(3H)，1.44-1.62(2H)，1.79-1.92(3H)，2.12(1H)，2.24(1H)，2.30-2.71(9H)，2.79(1H)，4.51(1H)，5.84(1H)，7.13-7.26(4H)，7.43(1H)，7.54(2H)，7.62(1H)，7.71(1H)，8.64(1H)ppm。
实施例6a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000212
于-10℃下将345mg吡啶-2-基甲基膦酸二乙酯在10ml四氢呋喃中的溶液与0.6ml的1.6摩尔浓度的正丁基锂的己烷溶液混合，并于23℃下将混合物搅拌1.5小时。随后将该混合物冷却至-70℃，滴加300mg(0.5mmol)按照实施例28b制备的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液，除去冷却浴，并使混合物反应1.5小时。将该混合物倾倒入饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯反复萃取，并且用硫酸钠干燥合并的有机萃取物。过滤并除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物。分离得到302mg(89％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例7
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000221
与实施例1相似地转化100mg(0.15mmol)按照实施例7a制备的化合物A和B的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到61.4mg(73％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.66(3H)，1.41-1.48(2H)，1.75-1.91(3H)，2.08(1H)，2.22-2.65(9H)，2.74(1H)，3.97(1H)，4.43(1H)，5.80(1H)，7.04(1H)，7.09-7.18(3H)，7.33(1H)，7.43(2H)，7.86(1H)，8.46(1H)，8.63(1H)ppm。
实施例7a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E/Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例6a相似，使用吡啶-3-基甲基膦酸二乙酯转化250mg(0.42mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到170mg(60％)作为无色泡沫的两种标题化合物的混合物。
实施例8
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000232
与实施例1相似地转化100mg(0.15mmol)按照实施例8a制备的化合物A和B的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到57.2mg(68％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.41-1.58(2H)，1.74-1.89(3H)，2.08(1H)，2.22-2.68(10H)，2.74(1H)，4.46(1H)，5.79(1H)，6.98(1H)，7.19(2H)，7.27(1H)，7.35(2H)，7.45(2H)，8.55(2H)ppm。
实施例8a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E/Z)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000241
与实施例6a相似，使用吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯转化200mg(0.33mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到182mg(81％)作为无色泡沫的两种标题化合物的混合物。
实施例9
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000242
与实施例1相似地转化200mg(0.29mmol)按照实施例9a制备的异构体混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到129mg(76％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.41-1.55(2H)，1.75-1.85(3H)，2.06(1H)，2.08(1H)，2.27-2.65(9H)，2.74(1H)，2.75(3H)，4.45(1H)，5.79(1H)，6.99(1H)，7.01(1H)，7.15(2H)，7.38(1H)，7.42(2H)ppm。
实施例9a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-{4-[(E/Z)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000251
与实施例6a相似，使用(2-甲基噻唑-4-基甲基)膦酸二乙酯转化500mg(0.84mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行经后处理和纯化，然后分离得到479mg(83％)作为无色泡沫的两种标题化合物的混合物。
实施例10
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000252
与实施例1相似地转化84mg(0.11mmol)按照实施例10a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到44mg(61％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.64(3H)，1.41-1.57(2H)，1.75-1.88(3H)，2.07(1H)，2.17(1H)，2.24-2.67(9H)，2.75(1H)，2.84(3H)，4.46(1H)，5.79(1H)，7.09-7.22(4H)，7.45(2H)，7.53(1H)，7.78(1H)，8.02(1H)ppm。
实施例10a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例6a相似，使用(2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)膦酸二乙酯转化196mg(0.33mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到98mg(40％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例11
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-(4-异丙烯基苯基)-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000262
与实施例1相似地转化21.4mg(35μmol)按照实施例11a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到11.1mg(63％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.62(3H)，1.37-1.57(2H)，1.73-1.88(3H)，2.01-2.65(11H)，2.13(3H)，2.74(1H)，4.44(1H)，5.06(1H)，5.37(1H)，5.78(1H)，7.13(2H)，7.40(2H)ppm。
实施例11a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-[4-(丙-1-烯-2-基)苯基]-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例1a相似，使5g(10.2mmol)(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与从10g 1-溴-4-异丙烯基苯制备的Grignard试剂反应，并进行后处理和纯化，然后分离得到4.01g(65％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例12
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯
Figure BDA0000132658340000272
与实施例1相似地转化50mg(75μmol)按照实施例12a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到25.2mg(60％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.33(3H)，1.42-1.54(2H)，1.76-1.86(3H)，2.07(1H)，2.13(1H)，2.23-2.64(9H)，2.73(1H)，4.26(2H)，4.46(1H)，5.79(1H)，6.40(1H)，7.21(2H)，7.45(2H)，7.64(1H)ppm。
实施例12a
(2E)-3-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}丙-2-烯酸乙酯
与实施例6a相似，使用(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯转化250mg(0.42mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到230mg(82％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例13
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸
与实施例5相似地转化20mg(35μmol)按照实施例12制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到5.2mg(28％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.59(3H)，1.37-1.55(2H)，1.71-1.82(3H)，2.10(1H)，2.18-2.46(5H)，2.56-2.73(4H)，2.81(1H)，4.54(1H)，5.74(1H)，6.44(1H)，7.27(2H)，7.46-7.52(3H)ppm。
实施例14
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯腈
Figure BDA0000132658340000291
与实施例1相似地转化50mg(80μmol)按照实施例14a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到21.2mg(51％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.40-1.56(2H)，1.74-1.87(3H)，2.03-2.13(2H)，2.18-2.65(9H)，2.72(1H)，4.47(1H)，5.80(1H)，5.84(1H)，7.24(2H)，7.36(1H)，7.38(2H)ppm。
实施例14a
(2E/Z)-3-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}丙-2-烯腈
Figure BDA0000132658340000292
与实施例6a相似，使用氰基甲基膦酸二乙酯转化1.0g(1.67mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到961mg(93％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例15
(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]戊-2，4-二烯酸乙酯
Figure BDA0000132658340000301
与实施例1相似地转化50mg(72μmol)按照实施例15a制备的化合物的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到27.7mg(65％)作为黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.61(3H)，1.31(3H)，1.40-1.56(2H)，1.73-1.87(3H)，2.07(1H)，2.11(1H)，2.21-2.65(9H)，2.73(1H)，4.22(2H)，4.45(1H)，5.79(1H)，5.98(1H)，6.77-6.91(2H)，7.17(2H)，7.38(2H)，7.44(1H)ppm。
实施例15a
(2E/Z，4E/Z)-5-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}戊-2，4-二烯酸乙酯
Figure BDA0000132658340000302
与实施例6a相似，使用(E)-4-(二乙氧基磷酰基)丁-2-烯酸乙酯转化180mg(0.3mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到170mg(81％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例16
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-((E)-3-氧代丁-1-烯基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000311
与实施例1相似地转化33mg(52μmol)按照实施例16a制备的化合物的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到6.7mg(24％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.41-1.56(2H)，1.74-1.87(3H)，2.03-2.15(2H)，2.21-2.65(9H)，2.38(3H)，2.73(1H)，4.46(1H)，5.80(1H)，6.68(1H)，7.23(2H)，7.43-7.51(3H)ppm。
实施例16a
(3E/Z)-4-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}丁-3-烯-2-酮
Figure BDA0000132658340000312
与实施例6a相似，使用(2-氧代丙基)膦酸二甲酯转化180mg(0.3mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到33mg(17％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例17
(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]戊-2，4-二烯酸
Figure BDA0000132658340000321
与实施例5相似地转化20mg(35μmol)按照实施例15制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到3.1mg(16％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.60(3H)，1.35-1.59(2H)，1.69-1.83(3H)，2.09(1H)，2.17-2.46(5H)，2.54-2.74(4H)，2.80(1H)，4.51(1H)，5.73(1H)，5.99(1H)，6.78-6.97(2H)，7.19-7.32(3H)，7.42(2H)ppm。
实施例18
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-[((E/Z)-4-丁-1，3-二烯基)苯基]-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000322
与实施例1相似地转化39mg(63μmol)按照实施例18a制备的化合物的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到12.9mg(40％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.62(3H)，1.36-1.58(2H)，1.73-1.88(3H)，2.01-2.15(2H)，2.22-2.65(9H)，2.74(1H)，4.44(1H)，5.13-5.43(2H)，5.79(1H)，6.19-6.56(2H)，6.69-6.95(1H)，7.08-7.19(2H)，7.21-7.36(2H)ppm。
实施例18a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[((E/Z)-4-丁-1，3-二烯基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000331
与实施例6a相似，使用溴化环丙基(三苯基鏻)转化180mg(0.3mmo1)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到89mg(48％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例19
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(3-乙烯基苯基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000332
与实施例1相似地转化300mg(0.5mmol)按照实施例19a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到165mg(67％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.62(3H)，1.41-1.55(2H)，1.75-1.86(3H)，2.07(1H)，2.10(1H)，2.24-2.65(9H)，2.74(1H)，4.45(1H)，5.25(1H)，5.71(1H)，5.79(1H)，6.68(1H)，7.05(1H)，7.20-7.26(3H)ppm。
实施例19a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-乙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000341
与实施例1a相似，使15g(30.5mmol)(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与从12ml 3-溴苯乙烯制备的Grignard试剂反应，并进行后处理和纯化，然后分离得到16.6g(92％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例20
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-(3-异丙烯基苯基)-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
与实施例1相似地转化250mg(0.41mmol)按照实施例20a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到164mg(79％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.62(3H)，1.41-1.56(2H)，1.74-1.87(3H)，2.05(1H)，2.09(1H)，2.13(3H)，2.23-2.65(9H)，2.75(1H)，4.46(1H)，5.08(1H)，5.32(1H)，5.79(1H)，7.07(1H)，7.20-7.31(3H)ppm。
实施例20a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-异丙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例1a相似，使5.9g(12.0mmol)(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与从11.9g 1-溴-3-异丙烯基苯制备的Grignard试剂反应，并进行后处理和纯化，然后分离得到5.36g(73％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例21
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000352
与实施例1相似地转化70mg(0.1mmol)按照实施例21a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到45.4mg(77％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.42-1.56(2H)，1.76-1.87(3H)，2.08(1H)，2.21(1H)，2.26-2.67(9H)，2.75(1H)，4.47(1H)，5.80(1H)，7.10(1H)，7.14(1H)，7.17(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.39(1H)，7.43(1H)，7.58(1H)，7.68(1H)，8.60(1H)ppm。
实施例21a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{3-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000361
与实施例6a相似，使用吡啶-2-基甲基膦酸二乙酯转化200mg(0.33mmol)按照实施例21b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到172mg(76％)作为黄色泡沫的标题化合物。
实施例21b
3-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯甲醛
将5.0g(8.38mmol)按照实施例19a制备的化合物在250ml四氢呋喃中的溶液与20ml水、1.25ml三乙胺、5ml饱和碳酸氢钠溶液、4.1g高碘酸钠、2.7ml 40毫摩尔浓度的四氧化锇的叔丁醇溶液混合，并于23℃下搅拌该混合物。5小时后，重复加入氧化剂，并且在又16小时后滤出固体成分。用乙酸乙酯将它们洗涤，并且用半饱和(semisaturated)硫代硫酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。过滤并除去溶剂，然后通过从二异丙醚中结晶来纯化获得的残余物。分离得到3.67g(73％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例22
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000371
与实施例1相似地转化60mg(89μmol)按照实施例22a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到34.6mg(68％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.72(3H)，1.44-1.59(2H)，1.79-1.91(3H)，2.10(1H)，2.24-2.67(9H)，2.73(1H)，4.44(1H)，4.55(1H)，5.80(1H)，6.79(1H)，6.86(1H)，7.01(1H)，7.20(1H)，7.24-7.33(2H)，7.36(1H)，7.69(1H)，8.49(1H)，8.52(1H)ppm。
实施例22a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{3-[(E)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000381
与实施例6a相似，使用吡啶-3-基甲基膦酸二乙酯转化120mg(0.2mmol)按照实施例21b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到68mg(50％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
实施例23
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000382
与实施例1相似地转化70mg(0.1mmol)按照实施例23a制备的化合物的混合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到38.4mg(65％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.70(3H)，1.45-1.57(2H)，1.78-1.92(3H)，2.10(1H)，2.26-2.67(8H)，2.70-2.80(2H)，4.48(1H)，5.80(1H)，6.85(1H)，7.03(2H)，7.16(1H)，7.28(2H)，7.32(2H)，7.40(1H)，8.49(2H)ppm。
实施例23a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{3-[(E/Z)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000391
与实施例6a相似，使用吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯转化120mg(0.2mmol)按照实施例21b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到78mg(58％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
实施例24
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{3-[(E)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000392
与实施例1相似地转化62mg(89μmol)按照实施例24a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到37.6mg(71％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.62(3H)，1.42-1.55(2H)，1.76-1.87(3H)，2.06(1H)，2,09(1H)，2.25-2.66(9H)，2.75(4H)，4.46(1H)，5.79(1H)，6.99-7.09(3H)，7.23-7.31(2H)，7.35-7.41(2H)ppm。
实施例24a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-{3-[(E)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000401
与实施例6a相似，使用(2-甲基噻唑-4-基甲基)膦酸二乙酯转化120mg(0.2mmol)按照实施例21b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到70mg(50％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
实施例25
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{3-[(E)-2-(2-甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000402
与实施例1相似地转化51mg(69μmol)按照实施例25a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到23mg(52％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.66(3H)，1.43-1.57(2H)，1.76-1.88(3H)，2.09(1H)，2.20(1H)，2.27-2.67(9H)，2.76(1H)，2.85(3H)，4.48(1H)，5.80(1H)，7.06(1H)，7.12(1H)，7.19(1H)，7.29(1H)，7.34(1H)，7.39(1H)，7.54(1H)，7.79(1H)，8.04(1H)ppm。
实施例25a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-{3-[(E)-2-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000411
与实施例6a相似，使用(2-甲基苯并噻唑-5-基甲基)膦酸二乙酯转化120mg(0.2mmol)按照实施例21b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到70mg(50％)作为浅黄色泡沫的标题化合物。
实施例26
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯
Figure BDA0000132658340000421
与实施例1相似地转化163mg(240μmol)按照实施例26a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到101mg(73％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.34(3H)，1.40-1.57(2H)，1.74-1.87(3H)，2.08(1H)，2.16(1H)，2.20-2.65(9H)，2.74(1H)，4.26(2H)，4.46(1H)，5.80(1H)，6.40(1H)，7.18(1H)，7.27-7.39(3H)，7.64(1H)ppm。
实施例26a
(E)-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]丙烯酸乙酯
Figure BDA0000132658340000422
与实施例6a相似，使用(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯转化200mg(0.33mmol)按照实施例21b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到171mg(77％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例27
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二腈
Figure BDA0000132658340000431
与实施例1相似地转化27mg(40μmol)按照实施例27a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到14mg(59％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.61(3H)，1.42-1.55(2H)，1.75-1.86(3H)，2.03-2.11(2H)，2.22-2.64(9H)，2.73(1H)，2.92(2H)，3.84(1H)，4.44(1H)，5.79(1H)，6.15(1H)，6.67(1H)，7.16(2H)，7.32(2H)ppm。
实施例27a
2-{(E)-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]烯丙基}丙二腈
与实施例2a相似，使用烯丙基丙二腈转化500mg(0.84mmol)按照实施例1a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到93mg(16％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例28
3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸
Figure BDA0000132658340000441
与实施例1相似地转化1.36g(1.67mmol)按照实施例28a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到480mg(47％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.61(3H)，1.34-1.56(2H)，1.69-1.83(3H)，2.07(1H)，2.18-2.46(5H)，2.52-2.70(4H)，2.80(1H)，4.47(1H)，5.71(1H)，6.60(2H)，7.06-7.30(6H)，7.76(1H)，7.84(1H)ppm。
实施例28a
3-{(E)-2-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸
Figure BDA0000132658340000442
与实施例6a相似，使用3-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸转化500mg(0.84mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到48mg(9％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例28b
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯甲醛
Figure BDA0000132658340000451
与实施例21b相似地转化3.99g(6.69mmol)按照实施例1a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到3.56g(89％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例29
4-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸
Figure BDA0000132658340000452
与实施例6a相似，使用4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯甲酸转化500mg(0.84mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到105mg(21％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.22-1.33(2H)，1.40-1.58(2H)，1.73-1.88(3H)，2.08(1H)，2.24-2.66(9H)，2.75(1H)，4.46(1H)，5.81(1H)，7.09(1H)，7.16-7.24(3H)，7.46(2H)，7.58(2H)，8.09(2H)ppm。
实施例30
3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000132658340000461
于3℃下将24mg(39μmol)按照实施例28制备的化合物在1ml四氢呋喃中的溶液与0.8ml的重氮甲烷的乙醚溶液混合，并将该混合物搅拌30分钟。除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物，分离得到18mg(75％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.64(3H)，1.41-1.56(2H)，1.75-1.87(3H).2.07(1H)，2.26-2.69(10H)，2.75(1H)，3.94(3H)，4.46(1H)，5.79(1H)，7.11(2H)，7.18(2H)，7.39-7.46(3H)，7.67(1H)，7.91(1H)，8.18(1H)ppm。
实施例31
4-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯
Figure BDA0000132658340000462
与实施例30相似地转化13mg(21μmol)按照实施例29制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到12mg(90％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.44-1.56(2H)，1.74-1.87(3H)，2.07(1H)，2.17(1H)，2.25-2.66(9H)，2.75(1H)，3.92(3H)，4.46(1H)，5.80(1H)，7.09(1H)，7.17(1H)，7.19(2H)，7.45(2H)，7.55(2H)，8.01(2H)ppm。
实施例32
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-{4-[(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000471
与实施例1相似地转化25mg(33μmol)按照实施例32a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到11mg(52％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.42-1.56(2H)，1.75-1.87(3H)，2.08(1H)，2.21-2.68(10H)，2.75(1H)，3.07(3H)，4.47(1H)，5.80(1H)，7.09(1H)，7.16-7.24(3H)，7.45(2H)，7.66(2H)，7.90(2H)ppm。
实施例32a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-{4-[(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙烯基]苯基}-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000481
与实施例6a相似，使用(4-甲磺酰基苄基)膦酸二乙酯转化200mg(0.33mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到198mg(79％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例33
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(4-甲硫基苯基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000132658340000482
与实施例1相似地转化25mg(35μmol)按照实施例33a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到10mg(48％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.41-1.56(2H)，1.74-1.87(3H)，2.07(1H)，2.10(1H)，2.25-2.65(9H)，2.50(3H)，2.75(1H)，4.45(1H)，5.79(1H)，7.02(2H)，7.16(2H)，7.23(2H)，7.42(4H)ppm。
实施例33a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-{4-[(E)-2-(4-甲硫基苯基)乙烯基]苯基}-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000491
与实施例6a相似，使用(4-甲硫基苄基)膦酸二乙酯转化200mg(0.33mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到175mg(73％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例34
[1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]甲-(E)-亚基氨基氧]乙酸
Figure BDA0000132658340000492
与实施例1相似地转化59.6mg(89μmol)按照实施例34a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到39mg(77％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.59(3H)，1.35-1.59(2H)，1.69-1.85(3H)，2.10(1H)，2.16-2.48(5H)，2.55-2.74(4H)，2.81(1H)，4.55(1H)，4.65(2H)，5.75(1H)，7.29(2H)，7.54(2H)，8.16(1H)ppm。
实施例34a
[1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]甲-(E/Z)-亚基氨基氧]乙酸
Figure BDA0000132658340000501
于23℃下将31.7mg氨基氧乙酸盐酸盐在2.5ml四氢呋喃中的悬浮液与230μl 2.5摩尔浓度的正丁基锂的己烷溶液混合，并在20分钟后与100mg(0.17mmol)按照实施例28b制备的化合物在1ml四氢呋喃中的溶液混合。将该混合物加热至55℃并持续2.5小时，使其于23℃下再反应16小时。将其倾倒入水中，通过加入1摩尔盐酸酸化，并且用乙酸乙酯反复萃取。用水、饱和氯化钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物，并且用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物。分离得到60mg(53％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例35
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-苄基肟
与实施例1相似地转化86.9mg(0.12mmol)按照实施例35a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到51mg(69％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.42-1.54(2H)，1.74-1.86(3H)，2.06(2H)，2.21-2.63(9H)，2.72(1H)，4.44(1H)，5.19(2H)，5.79(1H)，8.18(2H)，7.29-7.44(5H)，7.50(2H)，8.10(1H)ppm。
实施例35a
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯甲醛O-苄基肟
Figure BDA0000132658340000511
与实施例34a相似，使用O-苄基羟胺盐酸盐转化100mg(0.17mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到87mg(94％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例36
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-乙基肟
Figure BDA0000132658340000512
与实施例1相似地转化40mg(62μmol)按照实施例36a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到19.7mg(59％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.31(3H)，1.38-1.58(2H)，1.71-1.88(3H)，2.07(1H)，2.18-2.65(10H)，2.72(1H)，4.20(2H)，4.44(1H)，5.78(1H)，7.17(2H)，7.50(2H)，8.03(1H)ppm。
实施例36a
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯甲醛O-乙基肟
Figure BDA0000132658340000521
与实施例34a相似，使用O-乙基羟胺盐酸盐转化100mg(0.17mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到40mg(37％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例37
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-(3，4-二氯苄基)肟
Figure BDA0000132658340000522
与实施例1相似地转化105mg(0.14mmol)按照实施例37a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到50mg(55％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.39-1.55(2H)，1.74-1.88(3H)，2.04(1H)，2.06(1H)，2.21-2.63(9H)，2.72(1H)，4.45(1H)，5.12(2H)，5.79(1H)，7.14-7.25(3H)，7.43(1H)，7.45-7.55(3H)，8.09(1H)ppm。
实施例37a
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯甲醛O-(3，4-二氯苄基)肟
Figure BDA0000132658340000531
与实施例34a相似，使用O-(3，4-二氯苄基)羟胺盐酸盐转化100mg(0.17mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到105mg(81％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例38
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-异丁基肟
Figure BDA0000132658340000532
与实施例1相似地转化58mg(86μmol)按照实施例38a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到28mg(58％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，0.95(6H)，1.41-1.54(2H)，1.74-1.86(3H)，1.99-2.10(3H)，2.22-2.65(9H)，2.72(1H)，3.93(2H)，4.45(1H)，5.79(1H)，7.18(2H)，7.50(2H)，8.06(1H)ppm。
实施例38a
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯甲醛O-异丁基肟
Figure BDA0000132658340000541
与实施例34a相似，使用O-异丁基羟胺盐酸盐转化100mg(0.17mmol)按照实施例28b制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到58mg(52％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例39
1-乙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000132658340000542
将40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液与5μl异氰酸乙酯混合，并于23℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩并溶解于1ml丙酮中，加入70μl 4摩尔盐酸，并将该混合物搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物。分离得到17mg(54％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.09(3H)，1.39-1.55(2H)，1.69-1.89(3H)，2.05(1H)，2.19-2.65(9H)，2.72(1H)，3.09-3.27(3H)，3.89(2H)，4.41(1H)，4.68(1H)，4.80(1H)，5.76(1H)，6.12(1H)，6.42(1H)，7.10(2H)，7.22(2H)ppm。
实施例39a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-((E)-3-氨基丙烯基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000551
将778g(1.19mmol)按照实施例39b制备的化合物在20ml四氢呋喃中的溶液与3.3ml水、0.24ml三甲基膦混合，并于23℃下搅拌4小时。加入2.5ml 25％氨溶液，并于23℃下将该混合物再搅拌16小时并浓缩。所获得的作为粗产物的标题化合物不经纯化而进行进一步转化。
实施例39b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-((E)-3-叠氮基丙烯基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000132658340000552
于3℃下将800mg(1.28mmol)按照实施例2a制备的化合物在20ml四氢呋喃中的溶液与0.38ml叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)、0.22ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯混合，并使该混合物于23℃下反应4小时，并于23℃下再反应16小时。向该混合物中加入水，用乙酸乙酯反复萃取该混合物，并且用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物。分离得到785mg(94％)作为无色泡沫的标题化合物。
实施例40
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-异丙基脲
Figure BDA0000132658340000561
与实施例39相似，使用异氰酸异丙酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到16mg(50％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.12(6H)，1.40-1.55(2H)，1.73-1.88(3H)，2.05(1H)，2.21-2.64(9H)，2.72(1H)，3,00(1H)，3.86(1H)，3.89(2H)，4.41(1H)，4.46(1H)，4.68(1H)，5.77(1H)，6.13(1H)，6.42(1H)，7.11(2H)，7.23(2H)ppm。
实施例41
1-叔丁基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000132658340000571
与实施例39相似，使用异氰酸叔丁酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到16.3mg(49％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.32(9H)，1.40-1.55(2H)，1.73-1.87(3H)，2.05(1H)，2.21-2.63(9H)，2.65(1H)，2.73(1H)，3.88(2H)，4.41(1H)，4.42(1H)，4.47(1H)，5.77(1H)，6.15(1H)，6.44(1H)，7.10(2H)，7.24(2H)ppm。
实施例42
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-苯基脲
Figure BDA0000132658340000572
与实施例39相似，使用异氰酸苯酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到10.2mg(30％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.38-1.53(2H)，1.72-1.87(3H)，2.04(1H)，2.18-2.63(9H)，2.70(1H)，2.85(1H)，3.93(2H)，4.39(1H)，5.48(1H)，5.77(1H)，6.11(1H)，6.40(1H)，6.99-7.11(3H)，7.12-7.35(7H)ppm。
实施例43
1-(4-氰基苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
与实施例39相似，使用4-异氰酰苄腈转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到19mg(54％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.40-1.55(2H)，1.73-1.87(3H)，2.05(1H)，2.19-2.65(9H)，2.72(1H)，2.96(1H)，4.01(2H)，4.41(1H)，5.77(1H)，5.90(1H)，6.13(1H)，6.45(1H)，7.09(2H)，7.17(2H)，7.38(2H)，7.46(2H)，8.07(1H)ppm。
实施例44
1-(4-氟苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
Figure BDA0000132658340000582
与实施例39相似，使用4-氟苯基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到21mg(60％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.38-1.54(2H)，1.73-1.87(3H)，2.04(1H)，2.18-2.62(9H)，2.70(1H)，2.95(1H)，3.92(2H)，4.39(1H)，5.50(1H)，5.76(1H)，6.10(1H)，6.39(1H)，6.88(2H)，7.06(2H)，7.15-7.23(4H)，7.26(1H)ppm。
实施例45
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-对甲苯基脲
Figure BDA0000132658340000591
与实施例39相似，使用4-对甲苯基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到20.2mg(58％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.39-1.54(2H)，1.73-1.87(3H)，2.05(1H)，2.18-2.63(9H)，2.27(3H)，2.71(1H)，2.90(1H)，3.93(2H)，4.40(1H)，5.32(1H)，5.77(1H)，6.11(1H)，6.40(1H)，6.89(1H)，7.06(2H)，7.08(2H)，7.15(2H)，7.20(2H)ppm。
实施例46
1-苄基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
Figure BDA0000132658340000601
与实施例39相似，使用异氰酸苄酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到18.2mg(52％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.38-1.54(2H)，1.73-1.88(3H)，2.05(1H)，2.18-2.64(9H)，2.70(1H)，2.97(1H)，3.87(2H)，4.31(2H)，4.40(1H)，4.90(1H)，5.11(1H)，5.75(1H)，6.10(1H)，6.38(1H)，7.09(2H)，7.17-7.32(7H)ppm。
实施例47
1-叔丁基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
Figure BDA0000132658340000602
与实施例39相似，使用4-叔丁基苯基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到18.6mg(50％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.27(9H)，1.39-1.55(2H)，1.72-1.89(3H)，2.05(1H)，2.19-2.65(9H)，2.71(1H)，2.80(1H)，3.95(2H)，4.40(1H)，5.32(1H)，5.77(1H)，6.13(1H)，6.41(1H)，6.85(1H)，7.08(2H)，7.17-7.33(6H)ppm。
实施例48
1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
Figure BDA0000132658340000611
与实施例39相似，使用3，5-二甲基异噁唑-4-基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到9.1mg(26％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.40-1.53(2H)，1.74-1.86(3H)，2.06(1H)，2.18(3H)，2.21-2.62(9H)，2.33(3H)，2.65(1H)，2.72(1H)，3.97(2H)，4.42(1H)，4.84(1H)，5.77(1H)，5.80(1H)，6.11(1H)，6.42(1H)，7.11(2H)，7.23(2H)ppm。
实施例49
(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)丙酸乙酯
Figure BDA0000132658340000621
与实施例1相似地转化40mg按照实施例49a制备的粗产物，并进行后处理和纯化，然后分离得到16mg(47％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.23(3H)，1.38-1.56(2H)，1.72-1.87(3H)，2.05(1H)，2.19-2.64(12H)，2.72(1H)，3.44(1H)，3.48(1H)，3.91(2H)，4.08(1H)，4.13(1H)，4.42(1H)，4.64(1H)，5.06(1H)，5.78(1H)，6.14(1H)，6.45(1H)，7.11(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例49a
3-(3-{(E)-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]烯丙基}脲基)丙酸乙酯
Figure BDA0000132658340000622
将100mg(0.13mmol)按照实施例39a制备的化合物在2.5ml二氯甲烷中的溶液与21μl 3-异氰酰丙酸乙酯混合，并于23℃下搅拌1小时。将该混合物浓缩，分离得到104mg作为粗产物的标题化合物，其不经纯化而进行进一步转化。
实施例50
(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)丙酸
Figure BDA0000132658340000631
将64mg(83μmol)按照实施例49a制备的化合物在0.8ml四氢呋喃和0.8ml乙醇中的溶液与0.8ml 5％氢氧化锂水溶液混合，并且于23℃下搅拌4小时。用水稀释该混合物，通过加入1摩尔盐酸酸化，并且用二氯甲烷反复萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机萃取物并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将获得的残余物溶解于1.2ml丙酮，加入90μl 4N盐酸，并且于23℃下将该混合物搅拌2小时。将该混合物倾倒入饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷反复萃取，用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并除去溶剂，然后通过色谱法纯化获得的残余物。分离得到16mg(30％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.60(3H)，1.35-1.55(2H)，1.68-1.85(3H)，2.09(1H)，2.17-2.48(7H)，2.54-2.72(4H)，2.80(1H)，3.35(2H)，3.85(2H)，4.50(1H)，5.74(1H)，6.19(1H)，6.46(1H)，7.17(2H)，7.31(2H)ppm。
实施例51
3-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)乙酸乙酯
Figure BDA0000132658340000641
与实施例1相似地转化40mg按照实施例51a制备的粗产物，并进行后处理和纯化，然后分离得到12.4mg(36％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.25(3H)，1.38-1.56(2H)，1.72-1.87(3H)，2.05(1H)，2.19-2.64(10H)，2.72(1H)，3.93(2H)，3.99(2H)，4.18(2H)，4.41(1H)，4.90(1H)，5.13(1H)，5.77(1H)，6.14(1H)，6.46(1H)，7.10(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例51a
3-(3-{(E)-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]烯丙基}脲基)乙酸乙酯
Figure BDA0000132658340000642
与实施例49a相似，使用异氰酰乙酸乙酯转化100mg(0.13mmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到101mg作为粗产物的标题化合物。
实施例52
3-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)乙酸
Figure BDA0000132658340000651
与实施例50相似地转化60mg(79μmol)按照实施例51a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到21mg(42％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.60(3H)，1.36-1.57(2H)，1.68-1.84(3H)，2.09(1H)，2.17-2.48(5H)，2.54-2.72(4H)，2.80(1H)，3.71(2H)，3.87(2H)，4.50(1H)，5.74(1H)，6.21(1H)，6.49(1H)，7.17(2H)，7.31(2H)ppm。
实施例53
1-(4-氯苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
Figure BDA0000132658340000652
与实施例39相似，使用4-氯苯基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到23.5mg(66％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.36-1.56(2H)，1.70-1.90(3H)，2.04(1H)，2.15-2.63(9H)，2.70(1H)，3.00(1H)，3.91(2H)，4.39(1H)，5.70(1H)，5.76(1H)，6.07(1H)，6.38(1H)，7.01-7.25(8H)，7.53(1H)ppm。
实施例54
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲
与实施例39相似，使用4-甲氧基苯基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到22.2mg(62％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.37-1.55(2H)，1.72-1.88(3H)，2.04(1H)，2.17-2.63(9H)，2.71(1H)，2.95(1H)，3.75(3H)，3.93(2H)，4.39(1H)，5.22(1H)，5.76(1H)，6.11(1H)，6.40(1H)，6.75-6.84(3H)，7.07(2H)，7.16(2H)，7.20(2H)ppm。
实施例55
4-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA0000132658340000671
与实施例1相似地转化41mg按照实施例55a制备的粗产物，并进行后处理和纯化，然后分离得到18.7mg(50％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.61(3H)，1.35(3H)，1.39-1.54(2H)，1.71-1.88(3H)，2.04(1H)，2.16-2.64(9H)，2.70(1H)，3.55(1H)，3.98(2H)，4.30(2H)，4.38(1H)，5.77(1H)，6.11(1H)，6.15(1H)，6.43(1H)，7.04(2H)，7.11(2H)，7.39(2H)，7.82(2H)，8.09(1H)ppm。
实施例55a
4-[3-(3-{(E)-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]烯丙基}脲基)]苯甲酸乙酯
Figure BDA0000132658340000672
与实施例49相似，使用4-异氰酰苯甲酸乙酯转化120mg(0.16mmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到121mg作为粗产物的标题化合物。
实施例56
4-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)苯甲酸
Figure BDA0000132658340000681
与实施例50相似地转化80mg按照实施例55a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到35mg(52％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.58(3H)，1.35-1.54(2H)，1.69-1.82(3H)，2.08(1H)，2.17-2.46(5H)，2.55-2.71(4H)，2.80(1H)，3.95(2H)，4.49(1H)，5.73(1H)，6.24(1H)，6.52(1H)，7.17(2H)，7.32(2H)，7.42(2H)，7.87(2H)ppm。
实施例57
1-烯丙基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲
Figure BDA0000132658340000682
与实施例39相似，使用异氰酸烯丙酯转化20mg(27μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到10mg(62％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.60(3H)，1.40-1.55(2H)，1.74-1.87(3H)，2.06(1H)，2.21-2.64(10H)，2.73(1H)，3.80(2H)，3.94(2H)，4.42(1H)，4.61(1H)，4.66(1H)，5.11(1H)，5.19(1H)，5.78(1H)，5.84(1H)，6.16(1H)，6.46(1H)，7.11(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例58
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲
Figure BDA0000132658340000691
与实施例39相似，使用4-哌啶苯基异氰酸酯转化40mg(53μmol)按照实施例39a制备的化合物，并进行后处理和纯化，然后分离得到17mg(43％)作为无色泡沫的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.58(3H)，1.39-1.61(4H)，1.63-1.87(7H)，2.05(1H)，2.20-2.63(9H)，2.71(1H)，2.73(1H)，3.11(4H)，3.95(2H)，4.40(1H)，4.95(1H)，5.77(1H)，6.13(1H)，6.37(1H)，6.41(1H)，6.87(2H)，7.09(2H)，7.12(2H)，7.23(2H)ppm。
实施例59
在具有人孕酮A受体或孕酮B受体和MN-LUC报道基因构建体(reporterconstruct)的人神经母细胞瘤细胞(SK-N-MC细胞)的稳定转染子中的孕酮受体拮抗作用的测定
在不存在测试化合物(阴性对照)或存在递增量的特定测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1pmol/l)的情况下将已被表达人孕酮受体B(pRChPR-B-neo)或人孕酮受体A(pRChPR-A-neo)和报道基因构建体(pMMTV-LUC)的质粒稳定地转染的SK-N-MC细胞(人神经母细胞瘤细胞)温育24小时从而测定激动效能。作为报道基因诱导的阳性对照，用合成助孕素普美孕酮(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1pmol/l)处理该细胞。为了测定拮抗活性，用0.1nmol/l普美孕酮并另外用递增量的特定测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1pmol/l)处理该细胞。在细胞溶解液中测定报道基因LUC(LUC＝荧光酶)的活性，并且测量为RLU(相对光单位)。将所有测量值报告为效能％以及EC50和IC50浓度。
a)激动活性：
所提及的化合物均未表现出激动活性。
b)拮抗活性：
全部所提及的化合物均表现出100％拮抗活性。
表1总结了所述化合物的拮抗效能。根据本发明优选PR-A或PR-B值≤0.2nM的化合物。
表1
nn＝未测量
*参比1(表1)：比较化合物(参比物质)是WO 1998/34947的实施例10中记载的化合物(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(羟基甲基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮。
实施例60
在人和大鼠肝微粒体中的代谢稳定性的测定
使用分离的人肝微粒体(HLM)评价通式I化合物的代谢稳定性。
于37℃下在pH 7.4的100mM磷酸盐缓冲液中用2.4ml HLM溶液(蛋白质含量0.5mg/ml)、30μl测试化合物(终浓度1μM)和0.6ml辅因子混合物(＝由3IU葡萄糖-6-膦酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-膦酸、1.2mg NADP组成的NADPH生成体系)进行温育。在6个时间点(2-60分钟)采样，并使用等体积的甲醇沉淀，并通过LC-MS/MS分析来测定上清液中所用测试物质的回收率。使用从所述物质的降解测定的半衰期来计算该物质在肝微粒体制剂中的所谓的固有清除率。在该固有清除率以及各种生理参数(人肝血流量：1.31*kg/h；肝比重(每公斤体重)：21g/kg；微粒体蛋白质含量：40mg/g肝)的辅助下，根据充分搅拌的模型预测与I相反应相关的体内(代谢)消除率。另外，在(i)所述测试物质的吸收为100％和(ii)通过肝微粒体代谢完全地反映首过效应的假设下计算最大口服生物利用度(Fmax)。
所测试的化合物具有令人惊讶的高代谢稳定性(基于根据体外数据预测的消除率小的)和良好的预测最大口服生物利用度Fmax(表2)。
另外，一些化合物在生理条件下具有对于这一活性成分类别而言不同寻常的在水性介质中良好的溶解度(表2)。
表2：
Figure BDA0000132658340000721
*参比1(表2)：比较化合物(参比物质)是WO 1998/34947的实施例10中记载的化合物(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(羟基甲基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮。
该化合物在大鼠中具有良好的预测最大生物利用度，但在人类中并没有。
因此特别优选那些在不同物种(大鼠，人)中的预测最大口服生物利用度大于50％的化合物。
非常特别优选在不同物种(大鼠，人)中的预测最大口服生物利用度大于70％的那些化合物。实例包括实施例5、6、7、8、10、28、29和36的化合物。
相似地，特别优选溶解度提高的化合物。实例包括实施例5、13、17、28和29的化合物。
实施例61
雌性大鼠的流产试验
孕酮和所述孕酮受体的作用是哺乳动物中成功的妊娠或怀孕的基本前提。在常规的饲养和喂食条件下，对交配后第5-7天的怀孕大鼠(每组6只大鼠)测试本发明化合物的孕酮拮抗作用。
在成功交配后，将怀孕的动物(在怀孕第1天＝d1 p.c的阴道涂片中存在精子)随机地分为治疗组和对照组。然后在第5至7天(d5-d7 p.c)使每只动物每天经皮下或口服接受0.15mg/kg、0.5mg/kg、1.5mg/kg或5mg/kg测试化合物或1.0ml/kg载体(苯甲酸苄酯/蓖麻油：1+4[v/v])。
在第9天(d9 p.c)进行尸体解剖。作为孕酮受体拮抗作用的特征，检查子宫是否存在着床部位。将第9天(d9 p.c)不存在着床位部位或者存在病理性的、出血的或异常的着床部位被视作流产。表3中显示了测试结果。
表3

Claims (14)

1.通式(I)的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯11-苯亚甲基衍生物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
其中
Y是-CR1＝CHR2或-CR1＝NR3基团，它们各自在间位(m)或对位(p)与苯环连接，
其中
R1是氢或C1-C10-烷基基团，
R2是氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、芳基、C7-C20-芳烷基、C1-C10-酰基、CO2R4、CN、CH＝CH-CO2R4、CH2CH(CO2R4)2、CH2CH(CN)2或CH2NHCONHR5基团，并且
R3是C1-C10-烷基、O-烷基、O-(CH2)n-COOR4、O-CH2-芳基、芳基、C7-C20-芳烷基或CH2CO2R4基团，其中
R4是氢或C1-C10-烷基，并且
R5是C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、芳基、C7-C20-芳烷基、(CH2)nCO2R4基团，其中n＝1或2，并且R4具有指定的定义，或者
R5是
Figure FDA0000132658330000012
基团，并且X是氧、NOR6或NNHSO2R6基团，
其中
R6是氢、C1-C10-烷基、芳基或C7-C20-芳烷基基团。
2.权利要求1的化合物，其中X是氧。
3.权利要求1的化合物，其中所述Y基团在对位与苯环连接。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其以溶剂合物的形式存在。
5.权利要求1或2的化合物，其中Y是-CR1＝CHR2基团，其中R1被定义为氢并且R2具有指定的定义。
6.权利要求1的化合物，其具体是
Figure FDA0000132658330000021
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-(4-乙烯基苯基)-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000022
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((E)-3-羟基丙烯基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000023
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二酸；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-2-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000025
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-3-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000027
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000028
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(2-甲基苯并噻唑-5-基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000031
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-(4-异丙烯基苯基)-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸乙酯；
Figure FDA0000132658330000033
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯酸；
Figure FDA0000132658330000034
(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙烯腈；
Figure FDA0000132658330000035
(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]戊-2，4-二烯酸乙酯；
Figure FDA0000132658330000036
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-((E)-3-氧代丁-1-烯基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000037
(2E，4E)-5-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]戊-2，4-二烯酸；
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-[((E/Z)-4-丁-1，3-二烯基)苯基]-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-((E)-2-吡啶-4-基乙烯基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA00001326583300000310
2-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}丙二腈；
Figure FDA0000132658330000041
3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸；
4-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸；
3-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯；
Figure FDA0000132658330000044
4-{(E)-2-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-{4-[(E)-2-(4-甲磺酰基苯基)乙烯基]苯基}-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000046
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[(E)-2-(4-甲硫基苯基)乙烯基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮；
Figure FDA0000132658330000047
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-苄基肟；
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-乙基肟；
Figure FDA0000132658330000049
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯甲醛O-异丁基肟；
Figure FDA00001326583300000410
1-乙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲；
Figure FDA00001326583300000411
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-异丙基脲；
Figure FDA0000132658330000051
1-叔丁基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲；
Figure FDA0000132658330000052
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-苯基脲；
1-(4-氟苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；
Figure FDA0000132658330000054
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-对甲苯基脲；
Figure FDA0000132658330000055
1-苄基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；
Figure FDA0000132658330000056
1-叔丁基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；
Figure FDA0000132658330000057
1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；
Figure FDA0000132658330000058
3-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)丙酸乙酯；
Figure FDA0000132658330000059
(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)乙酸乙酯；
Figure FDA00001326583300000510
1-(4-氯苯基)-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲；
Figure FDA0000132658330000061
1-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
Figure FDA0000132658330000062
4-(3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲基)苯甲酸乙酯；
1-烯丙基-3-{(E)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]烯丙基}脲。
7.制备通式I的化合物的方法，其特征在于通过有机金属偶联反应，优选地通过铜催化的Grignard反应将通式II的环氧化物转化成通式III的化合物，
Figure FDA0000132658330000064
其中
X′是氧原子、两个烷氧基OR7、可为直链或支链的C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基，并且R7是C1-C4-烷基，
Figure FDA0000132658330000065
其中
R1和X′各自具有指定的定义，并且
R8是氢，
R9是羟基，或
R8、R9一起是键，
并且转化存在于R1中的任意官能团和/或进行进一步转化反应从而得到通式I′的化合物，
Figure FDA0000132658330000071
然后从X′基团释放其中X被定义为氧的X基团，并且任选地将该羰基(X＝氧)进一步官能化并转化成其中X被定义为NOR6或NNHSO2R6的基团，和/或在R8是氢且R9是羟基的情况下通过除去水来获得双键，由此R8和R9一起是键。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子中表现出孕酮受体拮抗作用。
9.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子中体外表现出IC50值为1nM或更低的对孕酮受体的拮抗效力。
10.权利要求1-6中任一项的化合物，其在不同物种(大鼠、人类)中具有相当的最大口服生物利用度，所述最大口服生物利用度在每种情况下均大于50％，并且所述化合物的生物利用度的种特异性差异不超过20％。
11.权利要求1-6中任一项的化合物，其在不同物种(大鼠、人)中具有预测最大口服生物利用度，所述最大口服生物利用度在每种情况下均大于70％，并且所述化合物的生物利用度的种特异性差异不超过15％。
12.药物制剂，其包含至少一种权利要求1-6或8-11中任一项的化合物或它们的混合物，并包含药学适合的载体。
13.权利要求1-6或8-11的化合物用于制备药物的用途。
14.权利要求1的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、严重的经期出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕的药物的用途。
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