CN102596985A - 17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 - Google Patents

17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及表现出孕酮拮抗作用的式(I)的17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。

Description

17-羟基-17-五氟乙基-雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途
本发明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、月经过多(heavy menstrual bleeds)、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。
这些化合物是有价值的药学活性成分。它们尤其可用于制备用以治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病或用以节育和紧急事后避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位症的治疗，本发明化合物还可与助孕素(gestagen)联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明化合物给药1-6个月，随后暂停治疗或使用助孕素进行2-6周的序贯治疗或随后使用口服避孕药(OC组合)治疗相同的时间。
在体外反式激活测试中已证实了本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的效能。
对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)在1982年首次为人们所知(RU 486；EP57115)，并且此后已记载了许多这样的化合物。在WO 98/34947和Fuhrmann等人，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中公开了具有氟化17α-侧链的孕酮受体拮抗剂。
在WO 98/34947中记载的具有氟化17α-侧链的化合物一般对孕酮受体具有很强的拮抗活性。非常强效且因此在WO 98/34947中优选的化合物是11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕-4-烯-3-酮和6′-乙酰基-9，11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当程度上被转化成多种代谢物，其中一些具有强的药理活性，而一些则具有较低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基的4位取代基上。WO 2008/058767中记载的化合物至少部分是WO 98/34947中所记载的化合物的代谢物。
本发明的目的是提供具有高效力的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此提供妇科疾病的可能的替代治疗方案。
发现本发明化合物特别适合于实现此目的。
本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物：
Figure BDA0000144582590000021
其中
R1被定义为在间位或对位与苯环连接的Rla基团，或被定义为仅在间位与苯环连接的Rjb基团，
Rla选自(CH2)n-R2、C(R3)2OH、CN、C(CH2OH)2R3、C(CH2OCH2)R3、
Rlb选自C2-C10-酰基、CHOH烷基，
R2选自芳基、杂芳基、卤素、CN、N3、OH、NHCONHR4、OCONHR4、NHCOR4，
R3选自氢、C1-C10-烷基，
R4选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C7-C20-芳烷基、芳基、杂芳基、(CH2)qCO2R5、
Figure BDA0000144582590000023
n为1或2，
q为1至10，
R5选自氢、C1-C10-烷基、CH2OH，
X选自氧、NOR6或NNHSO2R6基团，
Y选自氧、CHR6或NR6，
R6选自氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基。
上示亚结构中的箭头表示它们与式I的结构的连接点。
取决于它们的结构，本发明的通式I化合物可以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此本发明包括对映异构体或非对映异构体及它们的特定混合物，包括外消旋物。可通过已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构均一(stereoisomericallyhomogeneous)成分。
类固醇主链上的各所述取代基可在α位或在β位。此外，类固醇主链上的所述取代基(其含有双键，且其中所述双键的每个原子上具有至少一个不是氢的取代基)可以是E构型或Z构型二者。
当本发明化合物可以互变异构形式存在时，本发明包括所有的互变异构形式。
本发明上下文中优选的盐为本发明化合物的生理上相容的盐。然而还包括其本身不适于制药用途，但是例如可用于分离或纯化本发明化合物的盐。
当本发明化合物含有碱性官能团时，其生理上相容的盐包括与无机酸或有机酸(特别是矿物酸、羧酸和磺酸)形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸的盐。
当本发明化合物含有酸性官能团时，其生理上相容的盐包括可通过与相应的无机碱或有机碱反应而得到的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。优选的实例包括碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)和铵盐，所述铵盐衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺(优选的实例为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、双环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1，6-己二胺、葡糖胺、N-甲基甘氨酸、2-氨基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷或1-氨基-2，3，4-丁三醇)。
本发明上下文中的溶剂合物是指在固体或液体状态下表现出与溶剂分子形成加合物的那些本发明化合物的形式。所述溶剂可以化学计量比例或非化学计量比例存在。就化学计量的溶剂合物而言，它们还被称为半溶剂合物、一溶剂合物、倍半溶剂合物、二溶剂合物、三溶剂合物、四溶剂合物、五溶剂合物等。水合物是特殊形式的溶剂合物，其中与水发生配位。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括在它们滞留于体内期间被(例如通过酶过程或水解过程)转化成本发明化合物的化合物。
除非另外声明，在本发明上下文中的取代基各自定义如下：
烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
芳基表示单环至三环的芳族取代或未取代的碳环基团，例如苯基、萘基，其可被卤素(F、Cl、Br、I)、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NH(C1-C10-烷基)、N(C1-C10-烷基)2，特别是N(CH3)2、NO2、N3、CN、C1-C10-烷基、C1-C10-全氟烷基、C1-C10-酰基、C1-C10-酰氧基基团单取代或多取代。
杂芳基表示一般具有5至10个、优选地具有5至6个环原子以及至多5个、优选至多4个选自S、O和N的杂原子的芳族单环或双环基团，优选的实例为苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、喹啉基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、异噁唑基、吡嗪基、喹啉基(quinolyl)或四唑基。
芳烷基表示可在环上具有至多14个碳原子、优选6-10个碳原子，并在烷基链上具有1-8个碳原子、优选1-4个碳原子的芳烷基基团。有用的芳烷基基团包括例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基、吡啶丙基。所述环可被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、NH2、NH(C1-C10-烷基)、N(C1-C10-烷基)2、NO2、N3、CN、C1-C20-烷基、C1-C10-全氟烷基、C1-C20-酰基或C1-C20-酰氧基基团单取代或多取代。
除非另外声明，当本发明化合物中的基团被取代时，该基团可被单取代或多取代。在本发明的上下文中，对于所有出现超过一次的基团，它们的定义彼此独立。优选被一个、两个或三个相同或不同取代基所取代。特别优选被一个取代基所取代。
优选式(II)的化合物
Figure BDA0000144582590000051
其中
A为-O-或-NH-，且
R7为C1-C4-烷基、烯丙基、任选地在对位被C1-C4-烷基、-CN、C1-C4-烷氧基、卤素、C1-C4-烷酰氧基、-CO2H、-CO2C1-4-烷基或哌啶基基团取代的苯基、
Figure BDA0000144582590000052
苄基、-(CH2)m-COOR8，其中m＝1、2或3且R8＝氢或C1-C4-烷基。
还优选式(III)的化合物：
Figure BDA0000144582590000053
其中
A为-O-或-NH-，且
R9为氢、C1-C4-烷基、-CN、C1-C4-烷氧基、卤素、C1-C4-烷酰氧基、-CO2H、-CO2C1-4-烷基或哌啶基。
还优选式(IV)的化合物
Figure BDA0000144582590000061
其中
R10为任选地被甲基取代的吡啶基或噻唑基、-CN或-OH。
还优选式(V)的化合物
Figure BDA0000144582590000062
其中
R11为任选地被羟基取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰氧基或任选地被甲基取代的环丙基。
进一步优选的化合物为：
●(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例1)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例2)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例3)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例4)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例5)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((1R，2R或1S，2S)-2-羟基甲基环丙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例6)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-3-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例7)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-4-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例8)；
●3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙腈(实施例9)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-乙酰基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例10)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[3-((RS)-1-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例11)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例12)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例13)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[3-(2-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例14)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例15)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2，2，5-三甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例15)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(2-羟基-1-羟基甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例16)；
●1-烯丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例18)；
●1-异丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例19)；
●1-叔丁基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例20)；
●{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸乙酯(实施例21)；
●3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸乙酯(实施例22)；
●1-苄基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例23)；
●1-苯基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例24)；
●1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-对甲苯基脲(实施例25)；
●{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸(实施例26)；
●3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸(实施例27)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-叠氮基甲基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例28)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例29)；
●4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄腈(实施例30)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例31)；
●1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-甲氧基苯基)脲(实施例32)；
●1-(4-氟苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例33)；
●1-(4-氯苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例34)；
●1-(4-叔丁基苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例35)；
●4-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸乙酯(实施例36)；
●1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例37)；
●4-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸(实施例38)；
●1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲(实施例39)；
●(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例40)；
●乙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例41)；
●异丙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例42)；
●烯丙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例43)；
●叔丁基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例44)；
●(4-哌啶-1-基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例45)；
●苯基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例46)；
●(4-甲氧基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例47)；
●(4-甲基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例48)；
●(4-氟苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例49)；
●(4-氯苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例50)；
●(4-叔丁基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例51)；
●4-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]苯甲酸乙酯(实施例52)；
●[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例53)；
●N-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]烟酰胺(实施例54)；
●3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸(实施例55)；
●苄基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例56)；
●3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸乙酯(实施例57)。
本文中描述的高效孕酮受体拮抗剂中的一些具有＜50％的对人的预期口服生物利用度，并且因此它们特别适于要求降低的全身稳定性的局部给药。实例包括实施例2-9、15、17、23、24、40和41中列举的化合物(参见表1和表2)。
在基团的特定组合或优选组合中给出的特定基团定义还视需要被其它组合的基团定义代替，与所描述的基团的特定组合无关。
特别优选上述的优选范围中的两个或更多个的组合。
已发现本发明的化合物或衍生物具有良好的孕酮拮抗作用。在一些临床研究中，发现用孕酮受体拮抗剂(米非司酮、阿索立尼、Proellex)治疗可引起子宫纤维瘤的显著收缩以及与所述子宫纤维瘤的收缩相关的症状的显著减少。此外，临床研究中已发现，在使用所述孕酮受体拮抗剂的治疗过程中，还可以大大降低由子宫内膜异位症引起的症状(尤其是疼痛)。
本发明还涉及制备本发明式I衍生物的方法。可按照路线1所示制备这样的衍生物，即通过有机金属偶联反应(优选地通过铜催化的Grignard反应)将通式VI的环氧化物(其中X’为氧原子、两个烷氧基基团OR7、C2-C10-亚烷基-α，ω-二氧基基团(其可以是直链的或支链的)；R7为C1-C4-烷基)转化为通式I′的化合物(其中R1和X’各自如上所定义；并且R8为氢，R9为羟基基团或R8、R9一起为键)，并将存在于R1中的任意官能团转化和/或进行进一步转化反应以得到通式I’的化合物，并任选地释放被定义为氧的X基团和/或通过除去水(R8＝氢，R9＝羟基)形成双键(R8、R9一起为键)，并任选地将羰基基团(X＝氧)进一步官能化(X＝NOR6或NNHSO2R6基团)。
路线1
Figure BDA0000144582590000131
在通式I’的结构中，如果R8和R9一起为键，则这些表示以下三种可能的双键异构体I’-A、I’-B和I’-C，它们在所述反应过程中可以相互之间多种不同的比例形成。
Figure BDA0000144582590000132
路线2中以示例方式详细显示了从通式VI的化合物起始生成通式I’的化合物的一些可能的反应顺序。
路线2
Figure BDA0000144582590000133
通过有机金属偶联反应，优选地通过铜催化的Grignard反应，按照本领域技术人员已知的方法实现通式VI的化合物向通式VII的化合物的转化，或直接向通式I’的化合物(其中X’、R3、R8和R9各自如上定义)的转化。典型的细节可参见实施例2d、4b、5c、10a、12b、13b、14b、15a、16a和40a。
可按照本领域技术人员已知的方法，通过双键的氧化断裂而由通式VII的化合物制备通式VIII的化合物(其中X’、R3、R8和R9各自如上定义)。典型的细节可参见实施例2c和5b。
可按照本领域技术人员已知的方法，通过羰基官能团的还原、用叠氮化物取代和还原为胺而由通式VIII的化合物制备通式IX的化合物(其中RX为羟基、叠氮化物、胺，且X’、R3、R8和R9各自如上所定义)。这样的反应顺序的典型细节可参见实施例17b、17c和17d。
可按照本领域技术人员已知的方法，通过Horner-Wittig或Wittig反应而由通式VIII的化合物制备通式X的化合物(其中Ry为芳基、杂芳基、CN，且X’、R3、R8和R9各自如上定义)。典型的细节可参见实施例2b、3b、7b、8b和9b。
或者，可使用过渡金属催化剂(优选为钌系催化剂)通过复分解反应而由通式VII的化合物制备通式X的化合物。典型的细节可参见实施例6b。
可例如通过双键的氢化、环丙烷化(cyclopropanation)或环氧化而将通式X的化合物转化为通式I’的化合物。典型的细节可参见实施例2a、3a、6a、7a、8a和9a。
可例如通过腈形成、烷基化或还原而将通式VIII的化合物转化为通式I’的化合物。典型的细节可参见实施例5、5a和30a。
可例如通过双键的氢化、环丙烷化、环氧化或硼氢化而将通式VII的化合物转化为通式I’的化合物。典型的细节可参见实施例1a、4a、12a、13a和14a。
可按照本领域技术人员已知的方法将通式IX的化合物(其中RX为羟基或氨基)进一步转化为氨基甲酸酯、酰胺或脲，以得到通式I’的化合物。典型的细节可参见实施例17a-25a、32a-39a、41a-53a、54a、55b、56和57。
如果未通过所述反应得以实现，则将存在于通式I′、VII、VIII、IX或X中的任意缩酮断裂以得到X’，和/或如果R8被定义为氢且R9被定义为羟基，则除去水。典型的细节可参见实施例1-10和12-57。
可进一步按照本领域技术人员已知的方法生成通式I、I’、VII、VIII、IX或X的化合物中的官能基团。实例包括羧基的酯化、羧酸酯或羧酰胺的水解、由羧酸或醛形成腈、由腈或羧酸制备四唑。一些典型的细节可参见实施例11、26a、27a、29a、31a和55a。
本发明达到这样的程度，对于本文未描述的起始化合物的制备，它们对于本领域技术人员是已知的，或者可与本文描述的已知化合物或方法相似地进行制备。可通过常规方法例如结晶、色谱或成盐而将异构体混合物分离为单独的化合物。
以常规方式，通过将化学通式I的化合物的溶液与可为溶液形式的相当量的或过量的碱或酸混合，任选地除去沉淀或以常规方式对所述溶液进行后处理而制备所述盐。
生成的式(I)化合物任选地与适当的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应以得到溶剂合物、盐和/或其盐的溶剂合物。
以上概括给出的或在优选范围中所述的基团的定义不但适用于式(I)的终产物，也相应地适用于在各自的制备中所需的原料或中间体。
本发明化合物表现出无法预料的有价值的药理学、药代动力学和药效作用曲线。
因此它们适合用作用于在人类和动物中治疗和/或预防疾病的药品。
可通过本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的作用(即它们对孕酮受体的拮抗作用)来解释它们的药效。
本发明还提供了本发明化合物用于治疗和/或预防基于激素依赖性过增生性过程的疾病的用途，所述疾病优选妇科疾病，特别是子宫纤维瘤、子宫内膜异位症或激素依赖性乳腺癌。
本发明还提供了本发明化合物用于治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的用途。
本发明还提供了本发明化合物，其用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症和激素依赖性乳腺癌的方法。
本发明还提供了本发明化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的药品的用途。
本发明还提供了治疗和/或预防疾病特别是上述疾病的方法，在子宫纤维瘤或子宫内膜异位症的治疗中或用于避孕用途时对每个患者每天使用0.1-100mg本发明化合物，或者在肿瘤情况(如脑膜瘤或激素依赖性肿瘤如乳腺癌)中和紧急避孕中对每个患者每天使用0.1-500mg本发明化合物。
本发明还提供了特别用于治疗和/或预防上述疾病的药品，所述药品包含至少一种本发明化合物以及至少一种或多种其它活性成分。
对于肿瘤疾病的治疗，可例如同时或序贯给药以下活性成分/活性成分类别：SERM、SERD、抗雌激素、芳香酶抑制剂、激酶抑制剂、血管生成抑制剂和/或细胞抑制剂。
对于子宫纤维瘤或子宫内膜异位症的治疗，可同时或序贯地将本发明化合物与助孕素或雌激素与助孕素的组合相联合。
WO 96/15794(Spicer等人，Balance Pharm.Inc.)、WO 96/03130
Figure BDA0000144582590000161
等人，Schering AG)和PCT/EP2009/003249
Figure BDA0000144582590000162
等人，BayerSchering Pharma AG)公开了孕酮受体拮抗剂/助孕素治疗方案。该治疗方案非常适合用于治疗子宫纤维瘤和子宫内膜异位症，在所述治疗方案中给药所述孕酮受体拮抗剂2至4个月，随后给药所述助孕素1至4周，任选地重复该治疗方案。特别适合的是给药所述孕酮受体拮抗剂84天，随后给药所述助孕素14天，任选地重复该治疗方案。
对于与绝经相关的疾病的治疗，一个选择是将本发明化合物与例如SERM、SERD和雌激素同时给药或序贯给药。
根据本发明，SERM(选择性雌激素受体调节剂)是具有组织选择性且具有抗雌激素或雌激素作用的那些化合物，例如它们在子宫中抑制雌激素的作用，但是在骨骼中具有中性的或类雌激素的作用。实例为氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬和奥美昔芬。
选择性雌激素受体去稳定剂(SERD)是拮抗雌激素受体(不具有雌激素活性组分的“单纯的抗雌激素”)并导致所述受体分解的药物(例如氟维斯群、ZK-703和ZK-253(Hoffmann J等人，J Natl Cancer Inst 2004，96：210-218)以及WO 98/007740、WO 99/33855和WO 03/045972中所述的化合物。
抗雌激素是拮抗雌激素受体的化合物，例如氟维斯群。
芳香酶抑制剂抑制酶芳香酶并因此抑制雌激素中雄性激素的芳构化。这些包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦和法倔唑。
激酶抑制剂抑制将磷酸基团从ATP转移到其它底物(特别是转移到其中的羟基上)的酶，例如索拉非尼(Nexavar)或伊马替尼(Gleevec)。
血管生成抑制剂(如Avastin)降低或阻断血管的供应并因此降低或阻断肿瘤的过度(profusion)。
细胞抑制剂(如顺铂、紫杉醇、赛诺菲(Taxotere)、沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone))是抑制细胞生长和细胞分裂的天然的或合成的物质。
在本发明的上下文中，助孕素被理解为是指天然孕酮本身或合成衍生物，所述合成衍生物像孕酮本身一样与孕酮受体结合，并且在高于排卵抑制剂量的剂量下抑制排卵。合成衍生物的实例包括屈螺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯和3-酮基去氧孕烯、炔诺酮、醋酸炔诺酮和地诺孕素。
助孕素和雌激素的组合是存在于本领域已知的口服避孕药(例如优思明(Yasmin)、Femovan、特居乐(Triquilar)、妈富隆(Marvelon)、YAZ等)中的活性成分组合。
本发明化合物可全身起效和/或局部起效。为此目的，可以适合的方式例如通过口服、子宫内、阴道内、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、皮肤、经皮给药、结膜或耳途径或以植入物或支架形式将其给药。
“子宫内”特别地指通过IUS(子宫内系统)或IUD(子宫内设备)给药。阴道内给药的一个方法是通过IVR/VRS(阴道内环/阴道环系统)的方式。
子宫内或阴道内剂型(参见例如WO 01/47490，特别是第1页第10行至第5页第13行和第7页第19行至第58页第6行；或对于阴道环：WO06/010097，特别是第10页第22行至第14页第28行)可包含本发明化合物和非硅酮和/或硅酮聚合物，特别是硅氧烷系弹性体(参见WO 01/47490，特别是第7页第19行至第15页第15行)。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明化合物。
适于口服给药的剂型是那些基于现有技术以速释(quick-release)和/或缓释(modified-release)的方式释放本发明化合物且包含结晶形式和/或无定形形式和/或溶解形式的本发明化合物的剂型，所述剂型例如片剂(未包衣片剂或包衣片剂，例如用控制本发明化合物的释放的肠溶衣或延迟溶解(retarded-dissolution)包衣或不溶包衣包覆的包衣片剂)、在口腔内快速崩解的片剂或膜剂/糯米纸囊剂(wafer)、膜剂/冻干制剂(lyophilisate)、胶囊剂(如硬胶囊剂或软胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
可以在避免吸收步骤(如通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内途径)或在包括吸收(如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下进行肠胃外给药。适于肠胃外给药的剂型包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂或无菌粉末形式的注射制剂或输注制剂。
对于其它给药途径，适合的实例为吸入药剂(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂和喷雾剂；用于舌、舌下或含服给药的片剂、膜剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳用或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗液、振荡混合物(shaking mixture))、亲脂性混悬剂、软膏剂、乳膏剂、经皮给药治疗系统(如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂、扑粉剂(dusting powder)、植入物或支架。
本发明化合物可被转化为列举的剂型。该转化可通过与惰性的无毒的药学上适合的赋形剂混合，以本领域已知的方式进行。这些赋形剂包括载体(如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitanoleate))、粘合剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、合成聚合物和天然聚合物(如白蛋白)、稳定剂(如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、染料(如无机颜料，例如铁氧化物)以及矫味剂和/或矫臭剂。
本发明还提供了药品，其包含通常与一种或多种惰性的无毒的药学上适合的赋形剂一起的至少一种本发明化合物，以及其用于上述目的的用途。
尽管如此，可能必须偏离所述量，特别地取决于体重、给药途径、对活性物质的个体行为、制剂的类型和给药的时间点或间隔。例如，在一些情况下低于上述最低量可能就足够了，而在另一些情况下则必须超出所述的上限。在给药较大量的情况下，在一天内将其分成若干个单次剂量可能是适合的。
除非另有声明，在以下试验和实施例中的百分比是重量百分比；份数是重量份数。对于液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数值均基于体积。
以下实施例用来解释本发明而非以任何方式对其进行限制。
实施例
实施例1：
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000191
将266mg(0.44mmol)按照实施例1a制备的化合物在14ml丙酮中的溶液与0.65ml4N盐酸混合，并将混合物在23℃下搅拌20分钟。将混合物倾入饱和的碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷反复萃取，将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂，然后将获得的残余物通过色谱纯化。分离得到173mg(78％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.61(3H)，0.66(2H)，0.94(2H)，1.41-1.55(2H)，1.74-1.89(4H)，2.03(1H)，2.05(1H)，2.24-2.63(9H)，2.73(1H)，4.41(1H)，5.77(1H)，6.97(2H)，7.04(2H)ppm。
实施例1a：
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-环丙基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷1-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000192
将300mg(0.5mmol)按照实施例2d制备的化合物在30ml乙醚中的溶液在3℃下与27ml重氮甲烷乙醚溶液混合，并且在5分钟的过程中与总计131mg乙酸钯(II)分批混合。搅拌15分钟，然后通过色谱纯化混合物。分离得到266mg(87％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例2
   (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
与实施例1相似，将60mg(89μmol)按照实施例2a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到36.6mg(72％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.63(3H)，1.44-1.61(2H)，1.77-1.92(3H)，2.10(1H)，2.24-2.69(10H)，2.78(1H)，2.99-3.16(4H)，4.46(1H)，5.82(1H)，7.03-7.18(6H)，7.58(1H)，8.58(1H)ppm。
实施例2a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E)-2-(吡啶-4-基)乙基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000202
将70mg(0.1mmol)按照实施例2b制备的化合物在1ml乙醇中的溶液与5mg钯碳(10％)混合并在氢气氛下氢化。过滤并除去溶剂，然后分离得到70mg(100％)标题化合物，其不经纯化而进行进一步转化。
实施例2b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000211
将345mg二乙基吡啶-2-基膦酸甲酯在10ml四氢呋喃中的溶液在-10℃下与0.6mg正丁基锂在己烷中的1.6摩尔浓度(molar)的溶液混合，并将混合物在23℃下搅拌1.5小时。随后，将混合物冷却至-70℃，滴加300mg(0.5mmol)按照实施例实施例2c制备的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液，除去冷却浴，并使混合物反应1.5小时。将混合物倾入饱和的氯化铵溶液中并用乙酸乙酯反复萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将获得的残余物通过色谱纯化。分离得到302mg(89％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例2c
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)-苯甲醛
Figure BDA0000144582590000212
将3.99g(6.69mmol)按照实施例2d制备的化合物在200ml四氢呋喃中的溶液与25ml水、1ml三乙胺、3.2ml饱和碳酸氢钠溶液、3.2g过碘酸钠、2.7ml四氧化锇在叔丁醇中的40毫摩尔浓度的溶液混合，并将混合物在23℃下搅拌。在16小时和24小时之后，重复添加氧化剂，并且在另外24小时后，滤出固体成分。将其用乙酸乙酯洗涤并用半饱和的硫代硫酸钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相。过滤并除去溶剂，然后通过从二异丙醚中结晶将获得的残余物纯化。分离得到3.56g(89％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例2d
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-乙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000221
在温和地加热至30-50℃并任选地添加碘晶体的条件下，使用2.22g镁屑和11.95ml 4-溴苯乙烯在75ml四氢呋喃中的溶液来制备Grignard试剂。将混合物冷却至5℃，添加117mg氯化亚铜，并滴加15g(30.5mmol)通过DE 102006054535中所述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇在150ml中的溶液。将混合物在23℃下再搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释，并倾入饱和的氯化铵溶液中。用乙酸乙酯反复萃取水相，并用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将获得的固体从己烷中重结晶，分离得到16.6g(91％)无色固体形式的标题化合物。
实施例3
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000231
与实施例1相似，将7mg(10μmol)按照实施例3a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到5mg(84％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.41-1.54(2H)，1.74-1.85(3H)，2.01-2.11(2H)，2.24-2.63(9H)，2.70(3H)，2.73(1H)，2.93-3.04(4H)，4.42(1H)，5.78(1H)，6.61(1H)，7.06(2H)，7.09(2H)ppm。
实施例3a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-{4-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000232
与实施例2a相似，将48mg(69μmol)按照实施例3b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到8mg(19％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例3b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-{4-[(E/Z)-2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)乙烯基]苯基}-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000241
与实施例2b相似，使用(2-甲基噻唑-4-基甲基)膦酸二乙酯将500mg(0.84mmol)按照实施例2c制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到479mg(83％)无色泡沫形式的两种标题化合物的混合物。
实施例4
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000242
与实施例1相似，将160mg(0.26mmol)按照实施例4a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到70.6mg(53％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，0.70-0.77(2H)，0.79-0.87(2H)，1.38(3H)，1.40-1.55(2H)，1.72-1.86(3H)，2.01-2.11(2H)，2.24-2.63(9H)，2.73(1H)，4.41(1H)，5.77(1H)，7.05(2H)，7.12(2H)ppm。
实施例4a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-[4-(1-甲基环丙基)苯基]-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000251
与实施例1a相似，将200mg(0.33mmol)按照实施例4b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到165mg(81％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例4b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-[4-(丙-1-烯-2-基)苯基]-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000252
与实施例2d相似，将5g(10.2mmol)通过DE 102006054535中所述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与由10g 1-溴-4-异丙烯基苯制备的Grignard试剂反应，并且在后处理和纯化之后，分离得到4.01g(65％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例5
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000261
与实施例1相似，将20mg(32μmol)按照实施例5a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到7.6mg(46％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD2Cl2)：δ＝0.59(3H)，1.40-1.62(2H)，1.52(6H)，1.71-1.87(3H)，1.98-2.11(2H)，2.19-2.63(10H)，2.73(1H)，4.45(1H)，5.71(1H)，7.16(2H)，7.38(2H)ppm。
实施例5a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(2-羟基丙-2-基)苯基]-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000262
在0℃下，将23mg(38μmol)按照实施例5b制备的化合物在1.6ml四氢呋喃中的溶液与200μl甲基锂在乙醚中的1.6摩尔浓度的溶液混合，并搅拌45分钟。将混合物倾入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯反复萃取，将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，在过滤和除去溶剂之后，分离得到23mg(97％)无色泡沫形式的标题化合物，其不经纯化而进行进一步转化。
实施例5b
1-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}乙酮
Figure BDA0000144582590000271
与实施例2c相似，将5.5g(9.0mmol)按照实施例5c制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到4.78g(87％)无色固体形式的标题化合物。
实施例5c
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-[4-(丙-1-烯-2-基)苯基]-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000272
与实施例2d相似，将5g(10.2mmol)通过DE 102006054535中所述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与由10g1-溴-4-异丙烯基苯制备的Grignard试剂反应，并且在后处理和纯化之后，分离得到4.01g(65％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例6
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((1R，2R)-2-羟基甲基环丙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(A)和(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((1S，2S)-2-羟基甲基环丙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(B)
Figure BDA0000144582590000281
与实施例1相似，使22mg(35μmol)按照实施例6a制备的化合物的混合物进行反应，并且在后处理和纯化之后，分别以无色泡沫形式分离得到3.5mg(19％)标题化合物A或B和7.9mg(42％)标题化合物B或A。
A或B的1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，0.96(2H)，1.39-1.53(3H)，1.73-1.89(4H)，2.03(1H)，2.05(1H)，2.16(1H)，2.23-2.63(9H)，2.72(1H)，4.05(2H)，4.41(1H)，5.77(1H)，6.97(2H)，7.06(2H)ppm。
B或A的1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，0.93(2H)，1.37-1.55(4H)，1.72-1.86(4H)，2.05(1H)，2.11(1H)，2.23-2.63(9H)，2.72(1H)，3.62(2H)，4.41(1H)，5.77(1H)，6.96(2H)，7.05(2H)ppm。
实施例6a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-((1R，2R)-2-羟基甲基环丙基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇(A)和(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-((1S，2S)-2-羟基甲基环丙基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇(B)
与实施例1a相似，将272mg(0.43mmol)按照实施例6b制备的化合物转化，并且在后处理和通过色谱纯化之后，分离得到25mg(11％)无色泡沫形式的两种标题化合物的混合物。
实施例6b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-{4-[(1E)-3-羟基丙-1-烯-1-基]苯基}-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000292
将1.0g(1.68mmol)按照实施例2d制备的化合物在16.5ml二氯甲烷中的溶液与0.57ml烯丙醇、145mg[[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基]甲基]二氯(苯基亚甲基)(三环己基正膦基)钌混合，并在回流下加热4.5小时。通过色谱将混合物纯化，并分离得到163mg(16％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例7
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-3-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000301
与实施例1相似，将54mg(80μmol)按照实施例7a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到16.3mg(36％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.39-1.57(2H)，1.71-1.87(3H)，2.05(1H)，2.21-2.63(10H)，2.73(1H)，2.90(4H)，4.40(1H)，5.77(1H)，6.99(2H)，7.03(2H)，7.19(1H)，7.43(1H)，8.24(1H)，8.39(1H)ppm。
实施例7a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(2-吡啶-3-基乙基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例2a相似，将57mg(85μmol)按照实施例7b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到54mg(94％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例7b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E/Z)-2-(吡啶-3-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000311
与实施例2b相似，使用吡啶-3-基甲基膦酸二乙酯将250mg(0.42mmol)按照实施例2c制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到170mg(60％)无色泡沫形式的两种标题化合物的混合物。
实施例8
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-4-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000312
与实施例1相似，将80mg(0.12mmol)按照实施例8a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到23mg(34％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.57(3H)，1.36-1.89(5H)，2.05(1H)，2.20-2.65(9H)，2.73(1H)，2.90(4H)，3.00(1H).4.41(1H)，5.77(1H)，6.92-7.11(6H)，8.40(2H)ppm.
实施例8a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(2-吡啶-4-基乙基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000321
与实施例2a相似，将82mg(0.12mmol)按照实施例8b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到80mg(97％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例8b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-11-{4-[(E/Z)-2-(吡啶-4-基)乙烯基]苯基}-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000322
与实施例2b相似，使用吡啶-4-基甲基膦酸二乙酯将200mg(0.33mmol)按照实施例2c制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到182mg(81％)无色泡沫形式的两种标题化合物的混合物。
实施例9
3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙腈
Figure BDA0000144582590000331
与实施例1相似，将70mg(0.11mmol)按照实施例9a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到46.3mg(79％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.39-1.55(2H)，1.72-1.86(3H)，2.01-2.11(2H)，2.21-2.65(11H)，2.74(1H)，2.92(2H)，4.43(1H)，5.78(1H)，7.15(4H)ppm。
实施例9a
3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苯基]丙腈
Figure BDA0000144582590000332
与实施例2a相似，将300mg(0.48mmol)按照实施例9b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到197mg(65％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例9b
(2E/Z)-3-{4-[(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基]苯基}丙-2-烯腈
与实施例2b相似，使用氰基甲基膦酸二乙酯将1.0g(1.67mmol)按照实施例2c制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到961mg(93％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例10
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-乙酰基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000342
与实施例1相似，将15.9g(22.7mmol)按照实施例10a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到7.92g(69％)结晶固体形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.57(3H)，1.40-1.57(2H)，1.73-1.88(3H)，2.08(1H)，2.17(1H)，2.19-2.67(9H)，2.59(3H)，2.73(1H)，4.50(1H)，5.79(1H)，7.35-7.41(2H)，7.75(1H)，7.85(1H)ppm。
实施例10a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-3，3-二甲氧基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[3-(2，5，5-三甲基-[1，3]二氧杂环己烷-2-基)苯基]-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000351
与实施例2d相似，使14g(28.4mmol)通过DE 102006054535中所述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与由33.1g2-(3-溴苯基)-2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环己烷制备的Grignard试剂反应，并且在后处理和纯化之后，分离得到17.7g(89％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例11
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[3-((RS)-1-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000352
将100mg(0，2mmol)按照实施例10制备的化合物在1.5ml异丙醇中的溶液与5.5mg异丙醇钇(III)混合，并加热至95℃，持续6小时。将混合物浓缩，并通过色谱纯化残余物，分离得到54mg(53％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.54(3H)，1.30-1.53(3H)，1.48(3H)，1.55-2.15(8H)，2.19-2.56(6H)，4.19-4.40(2H)，4.87(1H)，5.52+5.54(1H)，7.09(1H)，7.14(1H)，7.22(1H)，7.27(1H)ppm。
实施例12
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
与实施例1相似，将108mg(0.17mmol)按照实施例12a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到50mg(59％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.61(3H)，0.65(2H)，0.96(2H)，1.41-1.56(2H)，1.75-1.90(4H)，2.02-2.11(2H)，2.24-2.63(9H)，2.73(1H)，4.41(1H)，5.78(1H)，6.81(1H)，6.91(1H)，6.94(1H)，7.14(1H)ppm。
实施例12a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-环丙基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000362
与实施例1a相似，将100mg(0.17mmol)按照实施例12b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到100mg(98％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例12b(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-乙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例2d相似，将15g(30.5mmol)通过DE 102006054535中所述方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与由12ml2-溴苯乙烯制备的Grignard试剂反应，并且在后处理和纯化之后，分离得到16.6g(92％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例13
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[3- (1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000372
与实施例1相似，将110mg(0.18mmol)按照实施例13a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到50mg(55％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，0.74(2H)，0.81(2H)，1.38(3H)，1.42-1.55(2H)，1.75-1.86(3H)，2.02-2.11(2H)，2.23-2.64(9H)，2.73(1H)，4.43(1H)，5.79(1H)，6，93(1H)，7.03(1H)，7.07(1H)，7.17(1H)ppm。
实施例13a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000381
与实施例1a相似，将100mg(0.16mmol)按照实施例13b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到100mg(98％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例13b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-异丙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
与实施例2d相似，将5.9g(12.0mmol)通过DE 102006054535中所述方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与由11.9g1-溴-3-异丙烯基苯反应，并且在后处理和纯化之后，分离得到5.36g(73％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例14
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[3-(2-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000391
与实施例1相似，将50mg(81μmol)按照实施例14a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到31.2mg(75％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.41-1.55(2H)，1.74-1.86(3H)，2.06(1H)，2.20-2.64(10H)，2.74(1H)，2.85(2H)，3.51(1H)，3.84(2H)，4.43(1H)，5.78(1H)，7.00(1H)，7.04(1H)，7.08(1H)，7.22(1H)ppm。
实施例14a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5′，5′，13-三甲基-11-[3-(2-羟基乙基)苯基]-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000392
向500mg(0.84mmol)按照实施例14b制备的化合物在5ml四氢呋喃中的溶液中滴加6.3ml9-硼二环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中的0.5摩尔浓度的溶液，并将混合物在23℃下搅拌4小时。将混合物冷却至3℃，加入2.8ml5％氢氧化钠溶液和0.72ml30％过氧化氢溶液，并将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯反复萃取，用水和饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂，然后将获得的残余物通过色谱纯化。分离得到346mg(67％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例14b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-乙烯基苯基)-5′，5′，13-三甲基-17-(五氟乙基)-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000401
与实施例2d相似，将15g(30.5mmol)通过DE 102006054535中所述方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇与由12ml3-溴苯乙烯制备的Grignard试剂反应，并且在后处理和纯化之后，分离得到16.6g(92％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例15
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(A)和(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2，2，5-三甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(B)
Figure BDA0000144582590000402
与实施例1相似，使200mg(290μmol)按照实施例15a制备的化合物进行反应，并且在后处理和纯化之后，分别以无色泡沫形式分离得到55mg(35％)标题化合物A和40mg(24％)标题化合物B。
A的1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.27(3H)，1.38-1.57(2H)，1.71-1.87(3H)，1.99-2.18(3H)，2.27(1H)，2.22-2.64(9H)，2.74(1H)，3.81(2H)，3.95(2H)，4.43(1H)，5.78(1H)，7.17(2H)，7.33(2H)ppm。
B的1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.41(3H)，1.44(3H)，1.48(3H)，1.36-1.56(2H)，1.74-1.85(3H)，2.01-2.10(2H)，2.25-2.63(9H)，2.74(1H)，3.73(2H)，4.09(2H)，4.43(1H)，5.78(1H)，7.14(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例15a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2，5，5-三甲基-[1，3]二氧杂环己烷-2-基)苯基]-2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000411
与实施例2d相似，使用新制备的4-(2，5，5-三甲基-[1，3]二氧杂环己烷-2-基)苯基溴化镁将500mg(1.02mmol)通过DE 102006054535中所述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到617mg(87％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例16
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(2-羟基-1-羟基甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000421
与实施例1相似，将200mg(290μmol)按照实施例16a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到74mg(47％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.40-1.57(2H)，1.70-1.89(3H)，2.05(1H)，2.13-2.66(12H)，2.73(1H)，3.07(1H)，3.84-4.06(4H)，4.43(1H)，5.78(1H)，7.14(4H)ppm。
实施例16a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-11-[4-(5，5-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-2-基)苯基]-2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000422
与实施例2d相似，使用新鲜制备的4-(5，5-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-2-基)苯基溴化镁，将1.4g(2.84mmol)通过DE 102006054535中所述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到1.43g(73％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例17
1-乙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000431
与实施例1相似，将44mg(最多67μmol)按照实施例17a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到16mg(43％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.57(3H)，1.07(3H)，1.36-1.56(2H)，1.71-1.89(3H)，2.05(1H)，2.14-2.64(9H)，2.70(1H)，3.09-3.24(3H)，4.20(1H)，4.29(1H)，4.40(1H)，4.60(1H)，4.91(1H)，5.75(1H)，7.10(2H)，7.15(2H)ppm。
实施例17a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-乙基脲
Figure BDA0000144582590000432
将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物在0.5ml二氯甲烷中的溶液与5.5μl异氰酸乙酯混合并在23℃下搅拌1小时。将混合物浓缩，并将得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例17b
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-氨基甲基苯基)-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000441
将1.8g(2.88mmol)按照实施例17c制备的化合物在50ml四氢呋喃中的溶液与8ml水、0.56ml三甲基膦混合，并在23℃下搅拌4小时。添加6ml 25％氨溶液，并将混合物在23℃下再搅拌16小时并浓缩。将以粗产物形式获得的标题化合物不经纯化而进行进一步转化。
实施例17c
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-叠氮基甲基苯基)-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000442
在3℃下将2.0g(3.33mmol)按照实施例17d制备的化合物在50ml四氢呋喃中的溶液与1ml叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)、0.58ml1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯混合，并使混合物在23℃下反应4小时并在60℃再反应16小时。将水添加至混合物中，用乙酸乙酯反复萃取，并将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将获得的残余物通过色谱纯化。分离得到1.85g(89％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例17d
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-羟基甲基苯基)-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000451
在3℃下将2.0g(3.34mmol)按照实施例2c制备的化合物在12ml四氢呋喃和1.2ml甲醇中的溶液与70mg硼氢化钠混合，并搅拌2.5小时。将混合物倾入饱和氯化钠溶液中并反复用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤和除去溶剂之后，分离得到2.0g(100％)无色泡沫形式的标题化合物，其不经纯化而进行进一步转化。
实施例18
1-烯丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000452
与实施例1相似，将按照实施例18a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到18.6mg(48％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.37-1.56(2H)，1.71-1.88(3H)，2.05(1H)，2.16-2.64(9H)，2.65-2.77(2H)，3.78(2H)，4.22-4.37(2H)，4.42(1H)，4.61(1H)，4.86(1H)，5.08(1H)，5.14(1H)，5.76(1H)，5.82(1H)，7.11(2H)，7.17(2H)ppm。
实施例18a
1-烯丙基-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲
与实施例17a相似，使用异氰酸烯丙酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例19
1-异丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000462
与实施例1相似，将按照实施例19a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到16.9mg(43％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.11(6H)，1.37-1.56(2H)，1.72-1.88(3H)，2.05(1H)，2.16-2.64(9H)，2.71(1H)，2.81(1H)，3.83(1H)，4.19-4.36(3H)，4.41(1H)，4.69(1H)，5.76(1H)，7.11(2H)，7.17(2H)ppm。
实施例19a
1-异丙基-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000471
与实施例17a相似，使用异氰酸异丙酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例20
1-叔丁基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000472
与实施例1相似，将按照实施例20a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到18.4mg(46％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.31(9H)，1.39-1.56(2H)，1.72-1.87(3H)，2.05(1H)，2.17-2.63(10H)，2.71(1H)，4.18-4.34(3H)，4.42(1H)，4.53(1H)，5.77(1H)，7.11(2H)，7.18(2H)ppm。
实施例20a
1-叔丁基-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000481
与实施例17a相似，使用异氰酸叔丁酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例21
{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸乙酯
Figure BDA0000144582590000482
与实施例1相似，将按照实施例21a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到16.7mg(40％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.57(3H)，1.26(3H)，1.37-1.55(2H)，1.71-1.87(3H)，2.05(1H)，2.17-2.63(9H)，2.66(1H)，2.71(1H)，3.90-4.06(3H)，4.13-4.24(2H)，4.31(1H)，4.42(1H)，5.06(2H)，5.77(1H)，7.11(2H)，7.18(2H)ppm。
实施例21a
{3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲基}乙酸乙酯
与实施例17a相似，使用异氰酰乙酸乙酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例22
3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸乙酯
Figure BDA0000144582590000492
与实施例1相似，将按照实施例22a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到16.4mg(38％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.25(3H)，1.38-1.56(2H)，1.71-1.88(3H)，2.05(1H)，2.17-2.65(11H)，2.71(1H)，2.74(1H)，3.44(2H)，4.09(1H)，4.14(1H)，4.20-4.35(2H)，4.42(1H)，4.82(1H)，5.05(1H)，5.77(1H)，7.11(2H)，7.17(2H)ppm。
实施例22a
3-{3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲基}丙酸乙酯
Figure BDA0000144582590000501
与实施例17a相似，使用3-异氰酰丙酸乙酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例23
1-苄基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000502
与实施例1相似，将按照实施例23a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到19.1mg(45％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.56(3H)，1.38-1.55(2H)，1.71-1.87(3H)，2.05(1H)，2.13-2.63(10H)，2.69(1H)，4.21-4.36(4H)，4.40(1H)，4.80-4.89(2H)，5.75(1H)，7.09(2H)，7.14(2H)，7.20-7.33(5H)ppm。
实施例23a
1-苄基-3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000511
与实施例17a相似，使用异氰酸苄酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例24
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-苯基脲
Figure BDA0000144582590000512
与实施例1相似，将按照实施例24a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到18.7mg(46％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.54(3H)，1.37-1.54(2H)，1.70-1.87(3H)，2.03(1H)，2.11-2.61(9H)，2.66(1H)，2.82(1H)，4.20-4.43(3H)，5.58(1H)，5.75(1H)，7.00(1H)，7.07(2H)，7.14(2H)，7.21-7.30(5H)ppm。
实施例24a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-苯基脲
与实施例17a相似，使用异氰酸苯酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例25
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-对甲苯基脲
与实施例1相似，将按照实施例25a制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到14.6mg(35％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.58(3H)，1.35-1.57(2H)，1.69-1.84(3H)，2.09(1H)，2.15-2.47(5H)，2.25(3H)，2.53-2.73(4H)，2.79(1H)，4.33(2H)，4.51(1H)，5.73(1H)，7.04(2H)，7.17-7.28(6H)ppm。
实施例25a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-对甲苯基脲
Figure BDA0000144582590000531
与实施例17a相似，使用4-甲苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化。将后处理之后分离得到的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例26
{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸
Figure BDA0000144582590000532
与实施例1相似，将58mg(83μmol)按照实施例26a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到22mg(45％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.57(3H)，1.36-1.54(2H)，1.70-1.82(3H)，2.09(1H)，2.16-2.46(5H)，2.55-2.72(4H)，2.79(1H)，3.70(2H)，4.26(2H)，4.50(1H)，5.73(1H)，7.17(2H)，7.22(2H)ppm。
实施例26a
{3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲基}乙酸
Figure BDA0000144582590000541
将85mg(120μmol)按照实施例21a制备的化合物在1ml四氢呋喃和1ml乙醇的混合物中的溶液与1ml 5％氢氧化锂水溶液混合，并在23℃下搅拌3小时。将混合物用水稀释，通过加入1摩尔浓度的盐酸酸化，用氯化钠饱和并用乙醚反复萃取，并将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥。在过滤和除去溶剂之后，分离得到64mg(78％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例27
3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸
Figure BDA0000144582590000542
与实施例1相似，将62mg(87μmol)按照实施例27a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到22mg(42％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.57(3H)，1.36-1.54(2H)，1.70-1.82(3H)，2.09(1H)，2.16-2.45(7H)，2.55-2.71(4H)，2.79(1H)，3.35(2H)，4.24(2H)，4.49(1H)，5.73(1H)，7.18(4H)ppm。
实施例27a
3-{3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲基}丙酸
Figure BDA0000144582590000551
与实施例26a相似，将87mg(120μmol)按照实施例22a制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到68mg(81％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例28
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-叠氮基甲基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
与实施例1相似，将50mg(80μmol)按照实施例17c制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到26.6mg(64％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.39-1.58(2H)，1.72-1.88(3H)，2.00-2.16(2H)，2.20-2.66(9H)，2.74(1H)，4.31(2H)，4.46(1H)，5.79(1H)，7.16(2H)，7.24(2H)ppm。
实施例29
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000561
与实施例1相似，将63mg(88μmol)按照实施例29a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到18mg(34％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.65(3H)，1.39-1.60(2H)，1.72-1.85(3H)，2.11(1H)，2.24-2.49(5H)，2.58-2.77(4H)，2.85(1H)，4.58(1H)，5.75(1H)，7.34(2H)，7.62(2H)，7.69(2H)，8.07(2H)ppm。
实施例29a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-11-[4′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]-2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000562
将300mg(0.45mmol)通过DE 19706061中描述的方法制备的(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-11-[4′-氰基联苯-4-基]-2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇、570mg叠氮化钠、15mg氯化铵和6ml二甲基甲酰胺的悬浮液在150℃的浴温下加热16小时。将混合物浓缩，溶于二氯甲烷和乙醇的1∶1混合物中，并通过Celite过滤，将浓缩的滤液通过色谱纯化。分离得到63mg(20％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例30
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄腈
Figure BDA0000144582590000571
与实施例1相似，将50mg(84μmol)按照实施例30a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到24mg(58％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.55(3H)，1.40-1.56(2H)，1.74-1.89(3H)，2.08(1H)，2.16(1H)，2.17-2.65(9H)，2.71(1H)，4.48(1H)，5.81(1H)，7.32(2H)，7.59(2H)ppm。
实施例30a
4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-2，3，4，5，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄腈
Figure BDA0000144582590000572
将505mg(0.84mmol)按照实施例2c制备的化合物在2.6ml 25％氨水溶液中的悬浮液与10ml四氢呋喃、669mg碘混合，并在60℃的浴温下加热21小时。将其用乙酸乙酯萃取，用水、半饱和的硫代硫酸钠溶液、饱和的氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将获得的残余物在硅胶上通过色谱纯化。分离得到434mg(86％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例31
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000581
与实施例1相似，将26mg(41μmol)按照实施例31a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到8.1mg(37％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.64(3H)，1.38-1.60(2H)，1.71-1.86(3H)，2.12(1H)，2.22-2.49(5H)，2.56-2.79(4H)，2.85(1H)，4.58(1H)，5.76(1H)，7.34(2H)，7.94(2H)ppm。
实施例31a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-11-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000582
与实施例29a相似，将100mg(0.17mmol)按照实施例30a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到27mg(25％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例32
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0000144582590000591
与实施例1相似，将50mg(67μmol)按照实施例32a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到21mg(49％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.56(3H)，1.37-1.54(2H)，1.72-1.86(3H)，2.04(1H)，2.15-2.62(9H)，2.66(1H)，2.70(1H)，3.77(3H)，4.34(2H)，4.40(1H)，5.19(1H)，5.76(1H)，6.49(1H)，6.82(2H)，7.06-7.19(6H)ppm。
实施例32a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-(4-甲氧基苯基)脲
Figure BDA0000144582590000592
将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物在1ml二氯甲烷中的溶液与9μl4-甲氧基苯基异氰酸酯混合，并在23℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，并将生成的残余物不经纯化而进行进一步转化。
实施例33
1-(4-氟苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
与实施例1相似，将49mg(67μmol)按照实施例33a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到21mg(50％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.54(3H)，1.36-1.54(2H)，1.71-1.88(3H)，2.04(1H)，2.10-2.72(10H)，2.88(1H)，4.27(2H)，4.39(1H)，5.59(1H)，5.75(1H)，6.90(2H)，7.02-7.24(7H)ppm。
实施例33a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-(4-氟苯基)脲
Figure BDA0000144582590000602
与实施例32a相似，使用4-氟苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到50mg粗产物形式的标题化合物。
实施例34
1-(4-氯苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
与实施例1相似，将50mg(66μmol)按照实施例34a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到21mg(50％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.51(3H)，1.34-1.51(2H)，1.67-1.82(3H)，2.01(1H)，2.10-2.61(11H)，2.67(1H)，4.30(2H)，4.37(1H)，5.73(1H)，7.02-7.29(9H)ppm。
实施例34a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-(4-氯苯基)脲
Figure BDA0000144582590000612
与实施例32a相似，使用4-氯苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到51mg粗产物形式的标题化合物。
实施例35
1-(4-叔丁基苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000621
与实施例1相似，将51mg(66μmol)按照实施例35a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到20.5mg(46％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.56(3H)，1.28(9H)，1.37-1.55(2H)，1.71-1.87(3H)，2.05(1H)，2.15-2.62(9H)，2.65(1H)，2.69(1H)，4.33(2H)，4.40(1H)，5.37(1H)，5.76(1H)，6.64(1H)，7.09(2H)，7.13-7.21(4H)，7.30(2H)ppm。
实施例35a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-(4-叔丁基苯基)脲
Figure BDA0000144582590000622
与实施例32a相似，使用4-叔丁基苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到52mg粗产物形式的标题化合物。
实施例36
4-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸乙酯
与实施例1相似，将67mg(85μmol)按照实施例36a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到21mg(37％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.58(3H)，1.36(3H)，1.39-1.54(2H)，1.71-1.87(3H)，1.98-2.22(3H)，2.27-2.70(8H)，3.25(1H)，4.27-4.42(5H)，5.75(1H)，6.08(1H)，7.08(2H)，7.15(2H)，7.36(2H)，7.84(2H)，7.90(1H)ppm。
实施例36a
{3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲基}-4-苯甲酸乙酯
Figure BDA0000144582590000632
与实施例32a相似，使用4-异氰酰苯甲酸乙酯将100mg(0.17mmol)按照实施例17b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到137mg粗产物形式的标题化合物。
实施例37
1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲
Figure BDA0000144582590000641
与实施例1相似，将49mg(66μmol)按照实施例37a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到9.1mg(22％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.52(3H)，1.34-1.53(2H)，1.68-1.83(3H)，1.98-2.13(4H)，2.10(3H)，2.22-2.62(9H)，2.27(3H)，2.69(1H)，4.30(2H)，4.39(1H)，5.75(1H)，7.05-7.16(4H)ppm。
实施例37a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)脲
Figure BDA0000144582590000642
与实施例32a相似，使用3，5-二甲基异噁唑-4-基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到50mg粗产物形式的标题化合物。
实施例38
4-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸
Figure BDA0000144582590000651
与实施例1相似，将71mg(93μmol)按照实施例38a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到15mg(26％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.57(3H)，1.25-1.56(2H)，1.68-1.83(3H)，2.02-2.46(6H)，2.53-2.72(4H)，2.79(1H)，4.34(2H)，4.50(1H)，5.72(1H)，7.20(2H)，7.25(2H)，7.41(2H)，7.87(2H)ppm。
实施例38a
{3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]脲基}-4-苯甲酸
Figure BDA0000144582590000652
与实施例26a相似，将69mg(87μmol)按照实施例36a制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到71mg粗产物形式的标题化合物。
实施例39
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲
Figure BDA0000144582590000661
与实施例1相似，将27mg(34μmol)按照实施例39a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到9.8mg(42％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.55(3H)，1.37-1.86(11H)，2.04(1H)，2.16-2.62(9H)，2.70(1H)，2.79(1H)，3.10(4H)，4.33(2H)，4.40(1H)，5.15(1H)，5.76(1H)，6.37(1H)，6.86(2H)，7.05-7.17(6H)ppm。
实施例39a
1-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲
Figure BDA0000144582590000662
与实施例32a相似，使用4-哌啶基苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到55mg粗产物形式的标题化合物。
实施例40
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮
Figure BDA0000144582590000671
与实施例1相似，将59mg(92μmol)按照实施例40a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到24mg(48％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.40-1.56(2H)，1.70(3H)，1.73-1.87(3H)，2.06(1H)，2.23-2.63(10H)，2.75(1H)，4.44(1H)，4.63(2H)，4.91(2H)，5.78(1H)，7.15(4H)ppm。
实施例40a
(5R，8S，11R，13S，14S，17S)-11-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-5’，5’，13-三甲基-17-五氟乙基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2’-[1，3]二氧杂环己烷]-5，17-二醇
Figure BDA0000144582590000672
在5-10℃下将1ml异丙基氯化镁在四氢呋喃中的2摩尔浓度的溶液与1.64ml正丁基锂在己烷中的2.5摩尔浓度的溶液混合，并将混合物在3℃下搅拌0.5小时。滴加232mg 3-(4-溴苯基)-3-甲基环氧丙烷在1ml四氢呋喃中的溶液，并将混合物在3℃下搅拌2小时。随后，将混合物与3mg氯化亚铜混合，并且在5分钟后，与100mg(0.2mmol)通过DE 102006054535中描述的方法制备的(5R，8S，10R，13S，14S，17S)-17-(五氟乙基)-5，10-环氧-5′，5′，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，12，13，14，15，16，17-十三氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-17-醇在1ml四氢呋喃中的溶液混合，并在1.5小时内将混合物温热至23℃。将其用乙酸乙酯稀释，倾入饱和氯化铵溶液中并与25％氨溶液混合。使用乙酸乙酯将混合物反复萃取，并将合并的有机萃取物用饱和的氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤并除去溶剂，然后将获得的残余物通过色谱纯化。分离得到59mg(45％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例41
乙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000681
与实施例1相似，将实施例41a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到19mg(50％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.13(3H)，1.39-1.57(2H)，1.73-1.87(3H)，2.06(1H)，2.19-2.64(10H)，2.72(1H)，3.23(2H)，4.44(1H)，4.71(1H)，5.03(2H)，5.78(1H)，7.16(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例41a
乙基氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000682
与实施例32a相似，使用异氰酸乙酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化
实施例42
异丙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000691
与实施例1相似，将实施例42a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到22.3mg(58％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.15(6H)，1.38-1.56(2H)，1.72-1.87(3H)，2.06(1H)，2.20-2.65(10H)，2.72(1H)，3.82(1H)，4.44(1H)，4.58(1H)，5.01(2H)，5.78(1H)，7.16(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例42a
异丙基氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000692
与实施例32a相似，使用异氰酸异丙酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例43
烯丙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000701
与实施例1相似，将实施例43a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到25mg(63％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.38-1.56(2H)，1.72-1.88(3H)，2.06(1H)，2.19-2.64(10H)，2.72(1H)，3.81(2H)，4，44(1H)，4.83(1H)，5.05(2H)，5.12(1H)，5.18(1H)，5.78(1H)，5.83(1H)，7.16(2H)，7.26(2H)ppm。
实施例43a
烯丙基氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000702
与实施例32a相似，使用异氰酸烯丙酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的标题化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例44
叔丁基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000711
与实施例1相似，将实施例44a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到15mg(38％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.32(9H)，1.40-1.56(2H)，1.73-1.87(3H)，2.06(1H)，2.20-2.64(10H)，2.72(1H)，4.44(1H)，4.71(1H)，4.99(2H)，5.78(1H)，7.16(2H)，7.25(2H)ppm。
实施例44a
叔丁基氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
与实施例32a相似，使用异氰酸叔丁酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例45
(4-哌啶-1-基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000721
与实施例1相似，将实施例45a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到7.8mg(17％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.41-1.59(4H)，1.65-1.85(7H)，2.06(1H)，2.12(1H)，2.22-2.63(9H)，2.72(1H)，3.08(4H)，4.45(1H)，5.14(2H)，5.78(1H)，6.52(1H)，6.89(2H)，7.17(2H)，7，24(2H)，7.31(2H)ppm。
实施例45a
(4-哌啶-1-基苯基)氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000722
与实施例32a相似，使用4-哌啶基苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例46
苯基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000731
与实施例1相似，将实施例46a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到13mg(34％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.38-1.56(2H)，1.73-1.87(3H)，2.06(1H)，2.10(1H)，2.20-2.64(9H)，2.72(1H)，4.45(1H)，5.16(2H)，5.79(1H)，6.67(1H)，7.07(1H)，7.18(2H)，7.25-7.40(6H)ppm。
实施例46a
苯基氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
与实施例32a相似，使用异氰酸苯酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例47
(4-甲氧基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000741
与实施例1相似，将实施例47a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到4.5mg(10％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.40-1.55(2H)，1.73-1.87(3H)，2，02(1H)，2.06(1H)，2.21-2.64(9H)，2.72(1H)，3.78(3H)，4.45(1H)，5.15(2H)，5.78(1H)，6.53(1H)，6.85(2H)，7.18(2H)，7.28-7.34(4H)ppm。
实施例47a
(4-甲氧基苯基)氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000742
与实施例32a相似，使用4-甲氧基苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并将后处理之后获得的标题化合物进一步以粗产物的形式转化。
实施例48
(4-甲基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000751
与实施例1相似，将实施例48a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到5.9mg(14％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.39-1.55(2H)，1.73-1.87(3H)，2.04(1H)，2.07(1H)，2.20-2.64(9H)，2.30(3H)，2.72(1H)，4.45(1H)，5.15(2H)，5.78(1H)，6.58(1H)，7.10(2H)，7.18(2H)，7.25(2H)，7.32(2H)ppm。
实施例48a
(4-甲基苯基)氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
与实施例32a相似，使用4-甲苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例49
(4-氟苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000761
与实施例1相似，将实施例49a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到6mg(14％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.39-1.56(2H)，1.73-1.87(3H)，2.05(1H)，2.07(1H)，2.20-2.65(9H)，2.72(1H)，4.45(1H)，5.15(2H)，5.79(1H)，6.63(1H)，7.00(2H)，7.18(2H)，7.28-7.34(4H)ppm。
实施例49a
(4-氟苯基)氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
与实施例32a相似，使用4-氟苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例50
(4-氯苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000771
与实施例1相似，将实施例50a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到8.5mg(20％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.39-1.56(2H)，1.73-1.87(3H)，2.06(1H)，2.07(1H)，2.19-2.64(9H)，2.72(1H)，4.46(1H)，5.15(2H)，5.78(1H)，6.68(1H)，7.19(2H)，7.22-7.36(6H)ppm。
实施例50a
(4-氯苯基)氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000772
与实施例32a相似，使用4-氯苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例51
(4-叔丁基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000781
与实施例1相似，将实施例51a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到5.2mg(12％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.30(9H)，1.40-1.55(2H)，1.73-1.87(3H)，2.02(1H)，2.06(1H)，2.21-2.64(9H)，2.73(1H)，4.45(1H)，5.16(2H)，5.79(1H)，6.60(1H)，6.65(2H)，7.19(2H)，7.28-7.34(4H)ppm。
实施例51a
(4-叔丁基苯基)氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
与实施例32a相似，使用叔丁基苯基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例52
4-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]苯甲酸乙酯
与实施例1相似，’将实施例52a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到10mg(24％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.38(3H)，1.38-1.55(2H)，1.74-1.87(3H)，2.02(1H)，2.06(1H)，2.20-2.64(9H)，2.73(1H)，4.35(2H)，4.46(1H)，5.18(2H)，5.78(1H)，6.85(1H)，7.19(2H)，7.32(2H)，7.45(2H)，7.99(2H)ppm。
实施例52a
4-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄氧羰基氨基]苯甲酸乙酯
与实施例32a相似，使用4-异氰酰苯甲酸乙酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例53
[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
与实施例1相似，将实施例53a中制备的粗产物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到8.6mg(20％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.39-1.57(2H)，1.72-1.88(3H)，1.99-2.65(17H)，2.73(1H)，4.45(1H)，5.13(2H)，5.79(1H)，5.86(1H)，7.19(2H)，7.28(2H)ppm。
实施例53a
[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]氨基甲酸4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000802
与实施例32a相似，使用3，5-二甲基异噁唑-4-基异氰酸酯将40mg(67μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例54
N-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]烟酰胺
与实施例1相似，将48mg(68μmol)按照实施例54a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到5.0mg(13％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.60(3H)，1.38-1.56(2H)，1.72-1.88(3H)，2.06(1H)，2.18-2.63(9H)，2.66(1H)，2.72(1H)，4.43(1H)，4.61(2H)，5.77(1H)，6.63(1H)，7.15(2H)，7.25(2H)，7.39(1H)，8.14(1H)，8.71(1H)，8.96(1H)ppm。
实施例54a
N-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄基]烟酰胺
Figure BDA0000144582590000812
将40mg(67μmol)按照实施例17b制备的化合物在1ml二氯甲烷和20μl二甲基甲酰胺的混合物中的溶液与9mg烟酰氯混合并在23℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，并将生成的粗产物不经纯化而进行进一步转化。
实施例55
3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸
与实施例1相似，将52mg(73μmol)按照实施例55a制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到14mg(32％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CD3OD)：δ＝0.57(3H)，1.36-1.56(2H)，1.70-1.82(3H)，2.09(1H)，2.16-2.46(7H)，2.54-2.73(4H)，2.79(1H)，3.33(2H)，4.52(1H)，5.00(2H)，5.73(1H)，7.21(2H)，7.26(2H)ppm。
实施例55a
3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸
Figure BDA0000144582590000822
与实施例26a相似，将82mg(0.11mmol)按照实施例55b制备的化合物转化，并且在后处理之后，分离得到59mg(77％)无色泡沫形式的标题化合物。
实施例55b
3-[4-((5R，8S，11R，13S，14S，17S)-5，17-二羟基-17-五氟乙基-5’，5’，13-三甲基-1，2，3，4，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十四氢螺[环戊二烯并[a]菲-3，2′-[1，3]二氧杂环己烷]-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸乙酯
Figure BDA0000144582590000831
与实施例32a相似，使用3-异氰酰丙酸乙酯将100mg(0.17mmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并且将后处理之后获得的标题化合物以粗产物的形式进一步转化。
实施例56
苄基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯
Figure BDA0000144582590000832
与实施例32a相似，使用异氰酸苄酯将50mg(83μmol)按照实施例17d制备的化合物转化，并与实施例1相似，将后处理之后获得的粗产物进一步转化。在后处理和纯化之后，分离得到14mg(27％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.42-1.55(2H)，1.75-1.86(3H)，2.06(1H)，2.22-2.63(10H)，2.72(1H)，4.39(2H)，4.45(1H)，5.05(1H)，5.09(2H)，5.78(1H)，7.17(2H)，7.24-7.35(7H)ppm。
实施例57
3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸乙酯
与实施例1相似，将72mg(97μmol)按照实施例55b制备的化合物转化，并且在后处理和纯化之后，分离得到6.1mg(10％)无色泡沫形式的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ＝0.59(3H)，1.26(3H)，1.42-1.56(2H)，1.74-1.89(3H)，2.07(1H)，2.14(1H)，2.22-2.67(11H)，2，72(1H)，3.47(2H)，4.14(2H)，4.45(1H)，5.04(2H)，5.28(1H)，5.78(1H)，7.16(2H)，7.26(2H)ppm。
实施例58
在具有人孕酮A或孕酮B受体和MN-LUC报道基因构建体(reporterconstruct)的人神经母细胞瘤细胞(SK-N-MC细胞)的稳定转染子中的孕酮受体拮抗作用
在不存在特定的测试化合物(阴性对照)或存在递增量的特定的测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1pmol/l)的情况下将已被表达人孕酮受体B(pRChPR-B-neo)或人孕酮受体A(pRChPR-A-neo)和报道基因构建体(pMMTV-LUC)的质粒稳定地转染的SK-N-MC细胞(人神经母细胞瘤细胞)温育24小时以测定激动效能。作为报道基因诱导的阳性对照，用合成助孕素普美孕酮(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1pmol/l)处理细胞。为了测定拮抗活性，用0.1nmol/l普美孕酮并另外用递增量的特定测试化合物(0.01nmol/l、0.1nmol/l、1nmol/l、10nmol/l、100nmol/l和1pmol/l)处理细胞。在细胞溶解液中测定LUC报道基因(LUC＝荧光素酶)的活性，并测量为RLU(相对光单位)。以效能百分比和EC50和IC50浓度报告所有的测量值。
a)激动活性：
所述化合物均未表现出激动活性。
b)拮抗活性：
全部所述化合物均表现出100％拮抗活性。
表1中总结了所述化合物的拮抗效能。
表1：化合物的拮抗效能
Figure BDA0000144582590000851
nd：未测定
优选拮抗效能为IC50＜1.0nM的化合物。
特别优选拮抗效能为IC50≤0.1nM的化合物。
实施例59
在人和大鼠肝微粒体中的代谢稳定性的测定
使用分离的人肝微粒体(HLM)评价通式I化合物的代谢稳定性。
在37℃下，使用2.4mlHLM溶液(蛋白质含量0.5mg/ml)、30μl测试化合物(终浓度1μM)和0.6ml辅因子混合物(＝包含3IU葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸、1.2mg NADP的NADPH生成体系)在100mMpH 7.4的磷酸盐缓冲液中进行温育。在6个时间点(2-60分钟)采样，使用等体积的甲醇沉淀，并通过LC-MS/MS分析测定上清液中所用测试物质的回收率。使用由所述物质的降解测定的半衰期来计算该物质在肝微粒体制剂中的所谓的固有清除率。在该固有清除率以及各种生理参数(人肝血流量：1.3l*kg/h；肝比重(每公斤体重)：21g/kg；微粒体蛋白质含量：40mg/g肝)的辅助下，根据充分搅拌的模型预测与I相反应相关的体内(代谢)清除率。另外，在(i)所述测试物质的吸收为100％和(ii)通过肝微粒体代谢完全地反映首过效应的假设下计算最大口服生物利用度(Fmax)。
所测试的一些化合物具有预期的对于人的口服生物利用度，其Fmax＜50％，因此它们特别适于要求降低的全身稳定性的局部给药。实例包括实施例2-9、15、17、23、24、40和41中列举的化合物(参见表2)。
表2
Figure BDA0000144582590000871
对于全身给药，非常特别优选各自在不同物种(大鼠、人)中的预期最大生物利用度大于60％的那些化合物。
对于局部给药，非常特别优选对于人的预期最大生物利用度小于50％的那些化合物。

Claims (15)

1.式I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
Figure FDA0000144582580000011
其中
R1被定义为在间位或对位与苯环连接的Rla基团，或被定义为仅在间位与苯环连接的Rlb基团，
Rla选自(CH2)n-R2、C(R3)2OH、CN、C(CH2OH)2R3、C(CH2OCH2)R3、
Figure FDA0000144582580000012
Rlb选自C2-C10-酰基、CHOH烷基，
R2选自芳基、杂芳基、卤素、CN、N3、OH、NHCONHR4、OCONHR4、NHCOR4，
R3选自氢、C1-C10-烷基，
R4选自氢、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C7-C20-芳烷基、芳基、杂芳基、(CH2)qCO2R5、
Figure FDA0000144582580000013
n为1或2，
q为1至10，
R5选自氢、C1-C10-烷基、CH2OH，
X选自氧、NOR6或NNHSO2R6基团，
Y选自氧、CHR6或NR6，
R6选自氢、C1-C10-烷基、芳基、C7-C20-芳烷基。
2.式(II)的权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物：
Figure FDA0000144582580000021
其中
A为-O-或-NH-，且R7为C1-C4-烷基、烯丙基、任选地在对位被C1-C4-烷基、-CN、C1-C4-烷氧基、卤素、C1-C4-烷酰氧基、-CO2H、-CO2C1-4-烷基或哌啶基基团取代的苯基、
Figure FDA0000144582580000022
苄基、-(CH2)m-COOR8，其中m＝1、2或3且R8＝氢或C1-C4-烷基。
3.式(III)的权利要求2的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物：
Figure FDA0000144582580000023
其中
A为-O-或-NH-，且
R9为氢、C1-C4-烷基、-CN、C1-C4-烷氧基、卤素、C1-C4-烷酰氧基、-CO2H、-CO2C1-4-烷基或哌啶基。
4.式(IV)的权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物：
Figure FDA0000144582580000031
其中
R10为任选地被甲基取代的吡啶基或噻唑基、-CN或-OH。
5.式(V)的权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物：
Figure FDA0000144582580000032
其中
R11为任选地被羟基取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烷酰氧基或任选地被甲基取代的环丙基。
6.权利要求1的化合物，其具体是
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例1)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例2)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-{4-[2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基}-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例3)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例4)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例5)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-((1R，2R或1S，2S)-2-羟基甲基环丙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例6)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-3-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例7)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-4-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例8)；
3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙腈(实施例9)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-乙酰基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例10)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[3-((RS)-1-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例11)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(3-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例12)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[3-(1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例13)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[3-(2-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例14)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例15)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2，2，5-三甲基-[1，3]二氧杂环己烷-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例15)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11-[4-(2-羟基-1-羟基甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例16)；
1-乙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例17)；
1-烯丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例18)；
1-异丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例19)；
1-叔丁基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例20)；
{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸乙酯(实施例21)；
3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸乙酯(实施例22)；
1-苄基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例23)；
1-苯基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例24)；
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-对甲苯基脲(实施例25)；
{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸(实施例26)；
3-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸(实施例27)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-11-(4-叠氮基甲基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例28)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例29)；
4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄腈(实施例30)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例31)；
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-甲氧基苯基)脲(实施例32)；
1-(4-氟苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例33)；
1-(4-氯苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例34)；
1-(4-叔丁基苯基)-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例35)；
4-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸乙酯(实施例36)；
1-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例37)；
4-{3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸(实施例38)；
1-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲(实施例39)；
(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-11-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例40)；
乙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例41)；
异丙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例42)；
烯丙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例43)；
叔丁基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例44)；
(4-哌啶-1-基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例45)；
苯基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例46)；
(4-甲氧基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例47)；
(4-甲基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例48)；
(4-氟苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例49)；
(4-氯苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例50)；
(4-叔丁基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例51)；
4-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]苯甲酸乙酯(实施例52)；
[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例53)；
N-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]烟酰胺(实施例54)；
3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸(实施例55)；
苄基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例56)；
3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1H-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸乙酯(实施例57)。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子(参见实施例58)中表现出孕酮受体拮抗作用。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子(参见实施例58)中体外表现出IC50值为1nM或更低的对孕酮受体的拮抗效力。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗和预防疾病。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗和预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕。
11.权利要求1-8中任一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病的药品的用途。
12.权利要求1-8中任一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途。
13.药品，其包含与其它活性成分组合的权利要求1-8中任一项所定义的化合物。
14.药品，其包含与惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂组合的权利要求1-8中任一项所定义的化合物。
15.权利要求13或14的药品，其用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕。
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