JP5781070B2

JP5781070B2 - １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエストラ−４，９（１０）−ジエン１１−ベンジリデン誘導体、その製造方法、及び疾患治療のためのその使用

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Publication number: JP5781070B2
Application number: JP2012520922A
Authority: JP
Inventors: クラーウルリッヒ; シュベーデボルフガンク; メラーカルステン; ロトゲリアンドレア; ボーンビルヘルム
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2009-07-20
Filing date: 2010-07-07
Publication date: 2015-09-16
Anticipated expiration: 2030-07-07
Also published as: US9156877B2; ES2552789T3; WO2011009532A3; EP2456782A2; CA2768433A1; JP2012533576A; CN102471366B; EP2456782B1; CN102471366A; US20120316145A1; DE102009034367A1; WO2011009532A2

Description

説明
本発明は、請求項に記載されている主題に関する。すなわち、プロゲステロン拮抗作用を有する新規１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−フェニルドデカヒドロシクロペンタ［ａ］−フェナントレン−３−オン誘導体、その製造方法、疾患の処置及び／又は予防のためのその使用、並びに疾患の処置及び／又は予防のための医薬の製造のためのその使用に関する。

プロゲステロン受容体に対してアンタゴニスト作用を有する化合物(プロゲステロン受容体競合的アンタゴニスト)は、１９８２年に初めて知られるようになり（RU 486; EP 0 057 115）、それ以来何度も記載されてきた。フッ素化された１７α側鎖を有するプロゲステロン受容体アンタゴニストは、U. Fuhrmann et al., J. Med. Chem. 43, 5010 - 5016 (2000) によって記載され、そして国際公開第９８／１３４９４７号において公開されている。具体的には、その中で開示された活性化合物は１１−β−（４−アセチルフェニル）−２０，２０，２１，２１，２１−ペンタフルオロ−１７−ヒドロキシノル−１７・−プレグナ−４，９−ジエン−３−オンである。

しかし、構造的に類似する本発明の化合物と比較して、この化合物はインビボにおける半減期が比較的短く、さらに水溶性に乏しい。

本発明の目的は、非常に強力なプロゲステロン受容体競合的アンタゴニストを提供し、それにより婦人科疾患の代替的治療法を提供することである。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、本目的を達成するために特に好適であることが明らかとなった。

本発明は、一般式（Ｉ）の１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエストラ−４，９（１０）−ジエン１１−ベンジリデン誘導体：

［式中、
Ｙは、−ＣＲ¹＝ＣＨＲ²又は−ＣＲ¹＝ＮＲ³基であり、その各々はフェニル環とメタ（ｍ）位又はパラ（ｐ）位で結合し、ここで
Ｒ¹は、水素又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基であり、
Ｒ²は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀−アラルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アシル、ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＮ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁴、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｒ⁴）₂、ＣＨ₂ＣＨ（ＣＮ）₂又はＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨＲ⁵基であり、及び
Ｒ³は、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｏ−アルキル、Ｏ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＲ⁴、Ｏ−ＣＨ₂−アリール、アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀−アラルキル又はＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ⁴基であり、ここで
Ｒ⁴は水素又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基であり、
Ｒ⁵はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀−アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀−アラルキル若しくは、（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ⁴基であって、ここでｎ＝１又は２であり、Ｒ⁴は上で定義された通りである前記（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｒ⁴基であるか、又はＲ⁵は以下の基

であり、並びに
Ｘは、酸素、ＮＯＲ⁶又はＮＮＨＳＯ₂Ｒ⁶基であり、ここで
Ｒ⁶は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、アリール又はＣ₇−Ｃ₂₀−アラルキル基である］
に関する。

Ｒ⁵が以下の基

である場合、矢印は隣接する−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨＲ⁵基のアミノ基と結合する位置を示す。

本発明の好ましい実施形態において、Ｘは酸素である。

本発明において、置換基（基）Ｙがフェニル環とパラ位で結合する式（Ｉ）の化合物も好ましい。

本発明において、別途に特定されない限り、置換基は各々以下のように定義される：

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶並びに他の場合におけるアルキルは、特定の数の炭素原子、例えば１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味するものと理解される。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル又はデシルである。アルキル基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はまた、パーフルオロ化され得るか、又は１〜５個の、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ基、若しくはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール基（ここでＣ₆−Ｃ₁₂−アリール基は、１〜３個のハロゲン原子によって置換され得る）によって置換され得る。より具体的には、アルキルはまた、ヒドロキシメチレン（ＨＯ−ＣＨ₂）、ヒドロキシエチレン（ＨＯ−Ｃ₂Ｈ₄）、ヒドロキシプロピレン（ＨＯ−Ｃ₃Ｈ₆）及びヒドロキシブチレン（ＨＯ−Ｃ₄Ｈ₈）並びにそれらの異性体であり得る。

Ｒ⁴及びＲ⁵におけるアルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖のアルケニルを意味するものと理解される。例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、イソブテニル又はイソペンテニルである。

アルケニル基Ｒ⁴及びＲ⁵は、１〜５個の、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ₁−Ｃ₃−アルコキシ基、若しくはＣ₆−Ｃ₁₂−アリール基（ここでＣ₆−Ｃ₁₂−アリール基は、１〜３個のハロゲン原子によって置換され得る）によって置換され得る。

Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶並びに他の場合におけるアリールは、置換された若しくは無置換の、炭素環基又は、１若しくは２以上のヘテロ原子を有するヘテロ環基である。例えば、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、チアゾリル又はテトラゾリルであって、それらはハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、Ｓ（Ｏ）アルキル及びＳＯ₂アルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−アルキル、ＮＨ₂、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アシル、Ｃ₁−Ｃ₁₀−アシルオキシ基によって、一置換又は多置換され得る。アルキル、アルケニル又はアルキニルにおける置換基として、アリールが他で言及される場合には、それは特に、６〜１２個の炭素の環原子を有する。

Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶におけるアラルキルは、１４個以下の、好ましくは６〜１０個の炭素原子を環中に含み得、そして１〜８個の、好ましくは１〜４個の炭素原子をアルキル鎖中に含み得るアラルキル基を意味するものとして理解される。有用なアラルキル基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピリジルプロピルを含む。当該環は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂−アルキル、ＮＯ₂、Ｎ₃、ＣＮ、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アシル、Ｃ₁−Ｃ₂₀−アシルオキシ基によって、一置換又は多置換され得る。

可能なヘテロ原子は、硫黄、酸素又は窒素を含み、好ましくは窒素である。一例は、ピリジルプロピル基である。

言及される全てのアルコキシ（Ｏ−アルキル）は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。特にアルコキシは、メトキシ、エトキシ及びプロポキシであり得る。

言及される全てのアシル（ＣＯ−アルキル）は、１〜２０個の炭素原子を有するアシル基である。特にアルコキシは、ホルミル、アセチル、プロピオニル及びブチリルであり得る。

言及される全てのアシルオキシ（Ｏ−ＣＯ−アルキル）は、１〜２０個の炭素原子を有するアシルオキシ基である。特にアシルオキシは、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ及びブチリルオキシであり得る。

ハロゲンは、フッ素、塩素又は臭素である。これらの中で、フッ素及び塩素が好ましい。

構造によっては、一般式Ｉの本発明の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在し得る。したがって本発明はまた、エナンチオマー又はジアステレオマー、及びそれらの特定の混合物を含む。当該混合物はラセミ体を含む。既知の手法により、かかるエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を単離することが可能である。

ステロイド骨格上における前記置換基の各々は、α位又はβ位のいずれかに存在し得る。さらに、二重結合を含み、且つ当該二重結合が各々の原子上に少なくとも一つの非水素置換基を有するステロイド骨格上の置換基が、Ｅ又はＺ立体配置のいずれかで存在することが可能である。

本発明の化合物が互変異性体を生じ得るとき、本発明は全ての互変異性体を含む。

本発明の一般式Ｉの化合物はまた、溶媒和物、水和物及び塩の形態で存在し得る。それはまた、異なる結晶多形、及びα−、β−又はγ−シクロデキストリン包接化合物、又はリポソームでカプセル化された式Ｉの化合物を含む。

本発明における溶媒和物は、固体状態又は液体状態において溶媒分子との付加物の形成を示す本発明の化合物の形態のことである。式Ｉの誘導体が溶媒和物の形態で存在する場合、溶媒は、化学量論量存在するか、又は非化学量論量の比率で存在する。これらはまた、半溶媒和物（ｈｅｍｉ−ｓｏｌｖａｔｅ）、（セミ（ｓｅｍｉ）溶媒和物）、一溶媒和物（ｍｏｎｏ−ｓｏｌｖａｔｅ）、１．５溶媒和物（ｓｅｓｑｕｉ−ｓｏｌｖａｔｅ）、二溶媒和物（ｄｉ−ｓｏｌｖａｔｅ）、三溶媒和物（ｔｒｉ−ｓｏｌｖａｔｅ）、四溶媒和物（ｔｅｔｒａ−ｓｏｌｖａｔｅ）、五溶媒和物（ｐｅｎｔａ−ｓｏｌｖａｔｅ）等とも呼ばれる。

水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特定の形態である。

溶媒和物の中で、水和物、すなわち水と配位した化合物が好ましい。

本発明において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に適合可能な塩である。しかし、それ自体が医薬用途のために好適ではない場合であっても、例えば本発明の化合物の単離又は精製のために使用され得る。

本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩は、塩基性官能基が存在するときには、無機酸又は有機酸との塩、特に鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸との塩を含み、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸又は安息香酸との塩を含む。

本発明の化合物の生理学的に許容可能な塩は、酸性官能基が存在するときには、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩を含む。それらの塩は、対応する無機塩基又は有機塩基との反応により得ることができる。好ましい例は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）並びに、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから生じるアンモニウム塩を含む。当該有機アミンの好ましい例は、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｄ−メチルグルカミン、エチルグルカミン、１，６−ヘキサジアミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグリシン、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン又は１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールである。

さらに、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」は、体内に留まる時間内で、例えば酵素処理又は加水分解処理によって本発明の化合物へと変換される化合物を含む。

基の特定の組み合わせ又は好ましい組み合わせにおいて与えられる特定の基の定義はまた、特定された基の特定の組み合わせに関係なく、他の組み合わせの基の定義によって望まれる通りに置き換えられる。

２又は３以上の上記の好ましい範囲の組み合わせが、特に非常に好ましい。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに、先行技術における化合物の不利な点を有さずに、優れたプロゲステロン拮抗作用を有することが明らかとなった。

例えば、大部分の本発明の化合物は驚くべきことに、ラット及びヒトの肝ミクロソームにおける、インビトロでの高い代謝安定性を有する。同時に、幾つかの化合物に関して、水溶性を顕著に改善することができた（実施例６０参照）。

これらの化合物は、有益な活性医薬成分である。それらは特に、子宮筋腫又は子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌、及び月経閉止に関連する病気の処置のための、又は妊娠調節及び緊急避妊のための医薬製剤の製造のために使用され得る。

子宮筋腫又は子宮内膜症の処置のために、本発明の化合物は、ゲスターゲンと共に、又はエストロゲンとゲスターゲンとの組み合わせと共に、同時に又は連続的に組み合わされ得る。

国際公開第９６／１５７９４号(Spicer et al., Balance Pharm. Inc.)、国際公開第９６／０３１３０号(Stockemann et al., Schering AG)及び国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００３２４９号(Moller et al., Bayer Schering Pharma AG)は、プロゲステロン受容体アンタゴニスト/ゲスターゲン投薬計画を開示している。プロゲステロン受容体アンタゴニストを２〜４か月間投与し、その後ゲスターゲンを１〜４週間投与する投薬計画を場合により反復することによって、子宮筋腫又は子宮内膜症は、非常に適切に処置される。特に好適な投与は、プロゲステロン受容体アンタゴニストを８４日間投与し、その後ゲスターゲンを１４日間投与することを、場合により反復することである。

腫瘍疾患の処置のために、例えば以下の活性成分／活性成分類：ＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ、抗エストロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、血管形成阻害剤及び／又は細胞増殖抑制剤を、同時に投与するか又は連続的に投与するかのいずれかが可能である。

月経閉止に関連する病気の処置のために、１つの選択肢として本発明の化合物は、例えばＳＥＲＭ、ＳＥＲＤ及びエストロゲンと、同時に又は連続的に投与される。ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＥｓｔｒｏｇｅｎＲｅｃｅｐｔｏｒＭｏｄｕｌａｔｏｒ））は、本発明において、組織選択的であり、抗エストロゲン作用又はエストロゲン作用のいずれかを有し、例えば子宮におけるエストロゲンの作用を阻害するが、骨においては中性の作用又はエストロゲン様の作用を有する化合物である。例えば、クロミフェン（ｃｌｏｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎｅ）、トレミフェン（ｔｏｒｉｍｉｆｅｎｅ）、バゼドキシフェン（ｂａｚｅｄｏｘｉｆｅｎｅ）、ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）及びオルメロキシフェン（ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）である。

選択的エストロゲン受容体脱安定化剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｅｓｔｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｅｒ）（ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体と完全に拮抗して、受容体の分解をもたらす医薬である。

抗エストロゲンは、エストロゲン受容体と完全に拮抗する化合物であり、例えばフルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）である。

アロマターゼ阻害剤は、酵素アロマターゼを阻害し、それによりエストロゲンにおけるアンドロゲンの芳香族化を阻害する。これらは、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）及びファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）を含む。

キナーゼ阻害剤は、ＡＴＰから他の基質へと、特にヒドロキシル基へとリン酸残基を転移させる酵素を阻害する。例えば、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（Ｎｅｘａｖａｒ）又はイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ）である。

血管形成阻害剤、例えばアバスタチン（ａｖａｓｔａｔｉｎ）は、新生の血管形成を減少させるか又は阻害し、それにより多くの腫瘍を減少させるか又は阻害する。

細胞増殖抑制剤、例えばシスプラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、タキソール（ｔａｘｏｌ）、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、サゴピロン（ｓａｇｏｐｉｌｏｎｅ）、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）は、腫瘍細胞のアポトーシスを促進する天然又は合成の基質である。

本発明におけるゲスターゲンは、天然のプロゲステロン自体か、又は合成誘導体のいずれかを意味するものとして理解される。当該合成誘導体は、プロゲステロン自体と同様、プロゲステロン受容体と結合し、排卵阻害用量（ｏｖｕｌａｔｉｏｎ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｄｏｓｅ）を超える用量で排卵を阻害する。当該合成誘導体の例は、ドロスピレノン（ｄｒｏｓｐｉｒｅｎｏｎｅ）、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）、酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）、デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）及び３−ケトデソゲストレル（３−ｋｅｔｏｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅ）、酢酸ノルエチステロン（ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎｅａｃｅｔａｔｅ）及びジエノゲスト（ｄｉｅｎｏｇｅｓｔ）を含む。

ゲスターゲン及びエストロゲンの組み合わせは、既知の経口避妊薬、例えばヤスミン（Ｙａｓｍｉｎ）、フェモバン（Ｆｅｍｏｖａｎ）、トリキュラー（Ｔｒｉｑｕｉｌａｒ）、マーベロン（Ｍａｒｖｅｌｏｎ）、ＹＡＺ等の中に存在する活性成分の組み合わせである。

活性化合物は、全身的に及び／又は局所的に作用し得る。この目的のために、それらは好適な方法で、例えば経口で、子宮内経路で、膣内経路で、非経口で、肺経路で、鼻経路で、舌下経路で、舌経路で、頬経路で、直腸経路で、皮膚経路で、経皮で、結膜経路で、若しくは耳経路で、又はインプラントとして若しくはステントとして投与され得る。

「子宮内（Ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ）」は、ＩＵＳ（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｓｙｓｔｅｍ）（子宮内系）又はＩＵＤ（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅｄｅｖｉｃｅ）（子宮内器具）による投与を特に意味する。膣内投与は、ＩＶＲ（ｖａｇｉｎａｌｒｉｎｇ）（膣リング）によって行われる。

子宮内投与形態又は膣内投与形態（例えば、国際公開第０１／４７４９０号の１ページ１０行目〜５ページ１３行目、及び７ページ１９行目〜５８ページ６行目を参照；又は膣リングに関しては、国際公開第０６／０１００９７号の１０ページ２２行目〜１４ページ２８行目を参照）は、本発明の化合物と、非シリコーン及び／又はシリコーンポリマー、特にシロキサン系エラストマーを含み得る（国際公開第０１／４７４９０号の７ページ１９行目〜１５ページ１５行目を参照）。

これらの投与経路に関して、本発明の化合物は、好適な投与形態で投与され得る。

経口投与のための好適な投与形態は、本発明の化合物を速やかに及び／又は変更された方法で放出し、先行技術に従って作用し、並びに本発明の化合物を結晶で、及び／又はアモルファスで、及び／又は溶解された形態で含有するものであり、例えば錠剤（被覆されていない及び／又は被覆された錠剤、例えば腸溶性の被覆、又は遅延して分解されるもの、又は本発明の化合物の放出を調節する不溶性被覆を有する錠剤）、口腔内で速やかに崩壊する錠剤又はフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、カプセル（例えば硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルション、懸濁液、エアロゾル、又は溶液である。

非経口投与は、吸収工程を避けて（例えば、静脈内経路で、動脈内経路で、心臓内経路で、髄腔内経路で、又は腰椎内経路で）なされ得るか、或いは、吸収を含めて（例えば筋肉内経路で、皮下経路で、皮内経路で、経皮で、又は腹腔内経路で）なされ得る。非経口投与のための好適な投与形態は、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物又は無菌粉末の形態での、注射及び点滴製剤を含む。

他の投与経路に関して、好適な例は、吸入医薬（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻剤、溶液又はスプレー；舌投与、舌下投与又は頬側投与のための錠剤、フィルム／ウェハー又はカプセル、坐薬、耳又は目用の調製品、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振とう混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤（ｄｕｓｔｉｎｇｐｏｗｄｅｒ）、インプラント又はステントである。

本発明の化合物は、列挙された投与形態へと変換され得る。これは、不活性であって無毒性の、医薬として好適な賦形剤との混合によって、既知の手法で達成され得る。これらの賦形剤は、担体（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリメチレングリコール）、乳化剤及び分散剤、又は湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成及び天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、並びに食味及び／又は香気中和剤を含む。

本発明は、少なくとも一つの化合物を、通常１又は２以上の不活性且つ無毒性の医薬として好適な賦形剤と共に含む医薬であって、前述の目的のために使用される当該医薬をさらに提供する。

このことにもかかわらず、体重、投与経路、活性成分に対する個人の作用、製剤の種類、及び投与時間又は投与間隔に依存して、特定された量から逸脱する必要があり得る。例えば、ある事例では前述の最少量未満で十分であり得、一方で他の事例では前述の上限を超えなければならない。より多くの量を投与する場合、それらを一日あたり幾つかの個別の用量へと分けることが望ましい。

以下の試験及び実施例におけるパーセンテージは、他に言及されない限り重量パーセンテージであり、部（ｐａｒｔ）は重量部である。液体／液体溶液に関する、溶媒比、希釈比及び／又は濃度の数値は各々体積に基づくものである。

本発明の化合物の、プロゲステロン受容体アンタゴニストとしての有効性は、インビトロではトランス活性化試験で実証され、インビボではラットで（妊娠早期における中絶で）実証された。

本発明において以下の化合物が好ましく、その合成は実施例に記載される：

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−（４−ビニルフェニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロペニル）フェニル］−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル］フェニル｝−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例３）

２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロン酸ジメチル（実施例４）

２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロン酸（実施例５）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例６）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例７）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例８）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例９）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１０）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−イソプロペニルフェニル）−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１１）

（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸エチル（実施例１２）

（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸（実施例１３）

（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリロニトリル（実施例１４）

（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチル（実施例１５）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−［４−（（Ｅ）−３−オキソブト−１−エニル）フェニル］−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１６）

（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ペンタ−２，４−ジエン酸（実施例１７）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［（（Ｅ／Ｚ）−４−ブタ−１，３−ジエニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１８）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−（３−ビニルフェニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例１９）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（３−イソプロペニルフェニル）−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２０）
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２１）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２２）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２３）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛３−［（Ｅ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２４）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛３−［（Ｅ）−２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例２５）

（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸エチル（実施例２６）

２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロノニトリル（実施例２７）

３−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸（実施例２８）

４−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸（実施例２９）

３−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸メチル（実施例３０）

４−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸メチル（実施例３１）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ビニル］フェニル｝−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例３２）

（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（実施例３３）

［１−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］メト−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］酢酸（実施例３４）

４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−ベンジルオキシム（実施例３５）

４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−エチルオキシム（実施例３６）

４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシム（実施例３７）

４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−イソブチルオキシム（実施例３８）

１−エチル−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンジル］ウレア（実施例３９）

１−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンジル］−３−イソプロピルウレア（実施例４０）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンジル］ウレア（実施例４１）

１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−フェニルウレア（実施例４２）

１−（４−シアノフェニル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例４３）

１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例４４）

１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−ｐ−トリルウレア（実施例４５）

１−ベンジル−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例４６）

１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例４７）

１−（３，５−ジメチルイソキサゾリル−４−イル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例４８）

３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）プロピオン酸エチル（実施例４９）

３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）プロピオン酸（実施例５０）

（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）酢酸エチル（実施例５１）

（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）酢酸（実施例５２）
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例５３）
１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−（４−メトキシフェニル）ウレア（実施例５４）

４−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）安息香酸エチル（実施例５５）

４−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）安息香酸（実施例５６）

１−アリル−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア（実施例５７）

１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ウレア（実施例５８）

本発明は、本発明の式Ｉの誘導体の製造方法にさらに関する。かかる誘導体は、スキームＩに示される通りに製造され得る。すなわち、一般式ＩＩ（式中、Ｘ’は酸素原子、２つのアルコキシ基ＯＲ⁷、直鎖若しくは分岐鎖であり得るＣ₂−Ｃ₁₀−アルキレン−α，ω−ジオキシであり、Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである）のエポキシドを、有機金属カップリング反応によって、好ましくは銅触媒グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応によって変換し、一般式ＩＩＩ（式中、Ｒ¹及び／又はＸ’は上で定義した通りであり、Ｒ⁸は水素であり、Ｒ⁹はヒドロキシ基であるか、又はＲ⁸、Ｒ⁹が一緒になって結合を形成する）の化合物とし、そしてＲ¹に存在する任意の官能基を変換し、及び／又は更なる変換反応を行って、一般式Ｉ’の化合物を得、場合により酸素として定義されているＸ基をＸ’基から放出し、及び／又は二重結合（Ｒ⁸、Ｒ⁹が一緒になって結合を形成する）を、水の脱離によって形成し、場合によりカルボニル基（Ｘ＝酸素）をさらに官能基化する（Ｘ＝ＮＯＲ⁶又はＮＨＳＯ₂Ｒ⁶基）ことによって製造され得る。

一般式ＩＩＩの化合物の製造に関する典型的な詳細は実施例１ａ、１１ａ、１９ａ及び／又は２０ａにおいて見ることができる。

Ｒ⁸及びＲ⁹が一緒になって、一般式Ｉ’の構造において結合を形成する場合、これは３つの可能な二重結合異性体Ｉ’−Ａ、Ｉ’−Ｂ及びＩ’−Ｃを示す。それらは、記載させた反応の間、お互いに対して広範囲の異なる比率を形成し得る。

一般式Ｉ’の化合物を得るための幾つかの可能な反応順序が、スキーム２における例によって示される。

一般式ＩＩＩの化合物は、オレフィンとの金属触媒カップリング反応により、当業者に既知の方法で、一般式ＩＶの化合物へと変換される。好ましい触媒はルテニウム錯体である。典型的な詳細は、実施例２ａ、３ａ、４ａ及び２７ａにおいて見ることができる。

一般式ＩＩＩの化合物は、二重結合の酸化的開裂によって、当業者に既知の方法で、一般式Ｖの化合物へと変換される。典型的な詳細は、実施例２１ｂ及び２８ｂにおいて見ることができる。

一般式Ｖの化合物は、ホーナー・ウィッティッヒ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗｉｔｔｉｇ）又はウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により、当業者に既知の方法で一般式ＩＶの化合物へと変換される。典型的な詳細は、実施例６ａ〜１０ａ、１２ａ、１４ａ〜１６ａ、１８ａ、２１ａ〜２６ａ、２８ａ、２９、３２ａ及び３３ａにおいて見ることができる。

一般式Ｖの化合物は、オキシム又はオキシムエーテルとの反応により、当業者に既知の方法で一般式ＩＶの化合物へと変換される。典型的な詳細は、実施例３４ａ〜３８ａにおいて見ることができる。

一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＩ’の化合物におけるＲ¹、Ｒ²又はＲ³に存在する官能基は、当業者に既知の方法でさらに変換され得る。例は、実施例５、１３、１７、５０、５２及び５６に記載された通りのエステル加水分解；実施例３０及び３１に記載された通りのカルボン酸のエステル化；実施例３９ｂ及び３９ａに記載された通りのヒドロキシル基のアジド基への変換、及び／又は後者のアミノ基への還元、並びに後者の更なる官能基変換、例えば実施例３９、４０〜４８、４９ａ、５１ａ、５３、５４、５５ａ、５７及び５８に記載された通りのウレアを与える変換を含む。

記載された反応によって達成されていない場合、一般式Ｉ’、ＩＶ、ＶＩの化合物に存在する任意のケタールは、切断されてＸ’となり、及び／又は、Ｒ⁸が水素として定義され、Ｒ⁹がヒドロキシルとして定義されるとき、水が脱離される。典型的な詳細は、実施例１〜４、６〜１２、１４〜１６、１８〜２８、３２〜３８、４９、５１及び５５において見ることができる。

出発化合物の製造が本明細書に記載されていない程度まで、当業者にとって既知であるか、又は既知の化合物又は本明細書に記載された方法と類似のものから製造可能である。

塩は従来の手法で製造される。すなわち一般式Ｉの化合物を、溶液中に存在し得る等量の又は過剰の塩基又は酸と混合し、場合により従来法にて、沈殿を除去するか又は当該溶液を後処理することで製造される。

以下の実施例は、本発明を説明する役割を果たし、本発明を決して限定するものではない。

実施例１
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−（４−ビニルフェニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１ａに従って製造された化合物５．０ｇ（８．３８ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌアセトン溶液を、１２ｍｌの４Ｎ塩酸と混合し、当該混合物を２３℃で３０分撹拌した。当該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液へと注ぎ、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を除去した後に得られた残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化して精製した。３．９２ｇ（９５％）の標題化合物を結晶性固体として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.66 (3H), 1.45-1.60 (2H), 1.76-2.68 (14H), 2.77 (1H), 4.48 (1H), 5.27 (1H), 5.77 (1H), 5.83 (1H), 6.73 (1H), 7.18 (2H), 7.38 (2H) ppm.

実施例１ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（４−エテニルフェニル）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

２．２２ｇの削り屑状マグネシウム及び、１１．９５ｍｌの４−ブロモスチレンの７５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を用いて、穏やかに３０〜５０℃で加熱し、場合によりヨウ素結晶を添加することで、グリニャール試薬を調製した。当該混合物を５℃へと冷却し、１１７ｍｇの塩化銅（Ｉ）を添加し、そして１５ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）の（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ペンタフルオロエチル−５，１０−エポキシ−５’，５’，１３−トリメチル１，２，３，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−トリデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１７−オールの１５０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下した。当該混合物を２３℃でさらに１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液へと注いだ。水層を酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機層抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除去後に得られた固体をヘキサンで再結晶化し、１６．６ｇ（９１％）の標題化合物を無色固体として単離した。

実施例２
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロペニル）フェニル］−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２ａに従って製造された７．９ｍｇ（１３μｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、４．５ｍｇ（６８％）の標題化合物を無色泡状物質（ｆｏａｍ）として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.65 (3H), 1.42-1.64 (3H), 1.78-1.91 (3H), 2.04-2.69 (11H), 2.78 (1H), 4.37 (2H), 4.49 (1H), 5.83 (1H), 6.38 (1H), 6.63 (1H), 7.17 (2H), 7.36 (2H) ppm.

実施例２ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−｛４−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

１．０ｇ（１，６８ｍｍｏｌ）の実施例１ａに従って製造された化合物の、１６．５ｍｌジクロロメタン溶液を、０．５７ｍｌのアリルアルコール、及び１４５ｍｇの［［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニル］メチル］ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスホラニル）ルテニウムと混合し、４．５時間加熱還流した。当該混合物をクロマトグラフィーにより精製し、１６３ｍｇ（１６％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。

実施例３
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロペニル］フェニル｝−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例３ａに従って製造された１５ｍｇ（２１μｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、７．３ｍｇ（５７％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.65 (3H), 1.44-1.60 (2H), 1.76-1.90 (3H), 2.07 (1H), 2.10 (1H), 2.26-2.68 (9H), 2.77 (1H), 3.52 (2H), 3.84 (3H), 4.46 (1H), 5.82 (1H), 6.30-6.47 (2H), 6.89 (2H), 7.13 (2H), 7.20 (2H), 7.31 (2H) ppm.

実施例３ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−｛４−［（１Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例２ａと同様の方法で、実施例１ａに従って製造された５０ｍｇ（８４μｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、１５ｍｇ（２５％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。

実施例４
２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロン酸ジメチル

実施例１と同様の方法で、実施例４ａに従って製造された５１ｍｇ（６９μｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、１５．２ｍｇ（３５％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.40-1.54 (2H), 1.73-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.20 (1H), 2.24-2.63 (9H), 2.72 (1H), 2.79 (2H), 3.51 (1H), 3.74 (6H), 4.41 (1H), 5.78 (1H), 6.10 (1H), 6.43 (1H), 7.09 (2H), 7.24 (2H) ppm.

実施例４ａ
ジメチル［（２Ｅ）−３−｛４−［（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル］フェニル｝プロプ−２−エン−１−イル］プロパンジオエート

実施例２ａと同様の方法で、実施例１ａに従って製造された２００ｍｇ（３４０μｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、４２ｍｇ（２０％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。

実施例５
２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロン酸

３２３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の実施例４に従って製造された化合物の５．４ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、２．３ｍｌの５％水酸化リチウム水溶液と混合し、２３℃で３時間撹拌した。当該混合物を、１Ｍ塩酸を添加することによって酸性化し、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、そして合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製し、１４６ｍｇ（４７％）の標題化合物を単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.33-1.55 (2H), 1.68-1.83 (3H), 2.08 (1H), 2.16-2.47 (5H), 2.54-2.84 (7H), 3.39 (1H), 4.48 (1H), 5.73 (1H), 6.17 (1H), 6.44 (1H), 7.15 (2H), 7.26 (2H) ppm.

実施例６
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例６ａに従って製造された化合物Ａ及びＢの混合物６７ｍｇ（９９μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、４２ｍｇ（７４％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.67 (3H), 1.44-1.62 (2H), 1.79-1.92 (3H), 2.12 (1H), 2.24 (1H), 2.30-2.71 (9H), 2.79 (1H), 4.51 (1H), 5.84 (1H), 7.13-7.26 (4H), 7.43 (1H), 7.54 (2H), 7.62 (1H), 7.71 (1H), 8.64 (1H) ppm.

実施例６ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

３４５ｍｇのジエチルピリジン−２−イルメチルホスホネートの１０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．６ｍｌと−１０℃で混合し、当該混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。その後、当該混合物を−７０℃に冷却し、実施例２８ｂに従って製造された化合物３００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の、５ｍｌテトラヒドロフラン溶液を滴下し、冷浴を除き、当該混合物を１．５時間反応させ続けた。当該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーによって精製した。３０２ｍｇ（８９％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。

実施例７
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例７ａに従って製造された化合物Ａ及びＢの混合物１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、６１．４ｍｇ（７３％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.66 (3H), 1.41-1.48 (2H), 1.75-1.91 (3H), 2.08 (1H), 2.22-2.65 (9H), 2.74 (1H), 3.97 (1H), 4.43 (1H), 5.80 (1H), 7.04 (1H), 7.09-7.18 (3H), 7.33 (1H), 7.43 (2H), 7.86 (1H), 8.46 (1H), 8.63 (1H) ppm.

実施例７ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（ピリジン−３−イル）エテニル］フェニル｝−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチルピリジン−３−イルメチルホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、２つの標題化合物の混合物１７０ｍｇ（６０％）を無色泡状物質として単離した。

実施例８
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例８ａに従って製造された化合物Ａ及びＢの混合物１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、５７．２ｍｇ（６８％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.41-1.58 (2H), 1.74-1.89 (3H), 2.08 (1H), 2.22-2.68 (10H), 2.74 (1H), 4.46 (1H), 5.79 (1H), 6.98 (1H), 7.19 (2H), 7.27 (1H), 7.35 (2H), 7.45 (2H), 8.55 (2H) ppm.

実施例８ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（ピリジン−４−イル）エテニル］フェニル｝−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチルピリジン−４−イルメチルホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、２つの標題化合物の混合物１８２ｍｇ（８１％）を無色泡状物質として単離した。

実施例９
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例９ａに従って製造された異性体混合物２００ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１２９ｍｇ（７６％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.41-1.55 (2H), 1.75-1.85 (3H), 2.06 (1H), 2.08 (1H), 2.27-2.65 (9H), 2.74 (1H), 2.75 (3H), 4.45 (1H), 5.79 (1H), 6.99 (1H), 7.01 (1H), 7.15 (2H), 7.38 (1H), 7.42 (2H) ppm.

実施例９ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１１−｛４−［（Ｅ／Ｚ）−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エテニル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された５００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチル（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、２つの標題化合物の混合物４７９ｍｇ（８３％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１０
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例１０ａに従って製造された化合物８４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、４４ｍｇ（６１％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.64 (3H), 1.41-1.57 (2H), 1.75-1.88 (3H), 2.07 (1H), 2.17 (1H), 2.24-2.67 (9H), 2.75 (1H), 2.84 (3H), 4.46 (1H), 5.79 (1H), 7.09-7.22 (4H), 7.45 (2H), 7.53 (1H), 7.78 (1H), 8.02 (1H) ppm.

実施例１０ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エテニル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１９６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチル（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルメチル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物９８ｍｇ（４０％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１１
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（４−イソプロペニルフェニル）−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例１１ａに従って製造された化合物２１．４ｍｇ（３５μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１１．１ｍｇ（６３％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.62 (3H), 1.37-1.57 (2H), 1.73-1.88 (3H), 2.01-2.65 (11H), 2.13 (3H), 2.74 (1H), 4.44 (1H), 5.06 (1H), 5.37 (1H), 5.78 (1H), 7.13 (2H), 7.40 (2H) ppm.

実施例１１ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−［４−（プロプ−１−エン−２−イル）フェニル］−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例１ａと同様の方法で、５ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）の（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ペンタフルオロエチル）−５，１０−エポキシ−５’，５’，１３−トリメチル１，２，３，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−トリデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１７−オールを、１０ｇの１−ブロモ−４−イソプロペニルベンゼンから調製されたグリニャール試薬と反応させ、後処理及び精製後、標題化合物４．０１ｇ（６５％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１２
（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸エチル

実施例１と同様の方法で、実施例１２ａに従って製造された化合物５０ｍｇ（７５μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、２５．２ｍｇ（６０％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.33 (3H), 1.42-1.54 (2H), 1.76-1.86 (3H), 2.07 (1H), 2.13 (1H), 2.23-2.64 (9H), 2.73 (1H), 4.26 (2H), 4.46 (1H), 5.79 (1H), 6.40 (1H), 7.21 (2H), 7.45 (2H), 7.64 (1H) ppm.

実施例１２ａ
エチル（２Ｅ）−３−｛４−［（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル］フェニル｝プロプ−２−エノエート

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された２５０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の化合物を、（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物２３０ｍｇ（８２％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１３
（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸

実施例５と同様の方法で、実施例１２に従って製造された化合物２０ｍｇ（３５μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、５．２ｍｇ（２８％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.37-1.55 (2H), 1.71-1.82 (3H), 2.10 (1H), 2.18-2.46 (5H), 2.56-2.73 (4H), 2.81 (1H), 4.54 (1H), 5.74 (1H), 6.44 (1H), 7.27 (2H), 7.46-7.52 (3H) ppm.

実施例１４
（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリロニトリル

実施例１と同様の方法で、実施例１４ａに従って製造された化合物５０ｍｇ（８０μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、２１．２ｍｇ（５１％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.40-1.56 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.03-2.13 (2H), 2.18-2.65 (9H), 2.72 (1H), 4.47 (1H), 5.80 (1H), 5.84 (1H), 7.24 (2H), 7.36 (1H), 7.38 (2H) ppm.

実施例１４ａ
（２Ｅ／Ｚ）−３−｛４−［（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル］フェニル｝プロプ−２−エノニトリル

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１．０ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチルシアノメチルホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物９６１ｍｇ（９３％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１５
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチル

実施例１と同様の方法で、実施例１５ａに従って製造された化合物の混合物５０ｍｇ（７２μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、２７．７ｍｇ（６５％）の標題化合物を黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.61 (3H), 1.31 (3H), 1.40-1.56 (2H), 1.73-1.87 (3H), 2.07 (1H), 2.11 (1H), 2.21-2.65 (9H), 2.73 (1H), 4.22 (2H), 4.45 (1H), 5.79 (1H), 5.98 (1H), 6.77-6.91 (2H), 7.17 (2H), 7.38 (2H), 7.44 (1H) ppm.

実施例１５ａ
エチル（２Ｅ／Ｚ，４Ｅ／Ｚ）−５−｛４−［（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル］フェニル｝ペンタ−２，４−ジエノエート

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物を、エチル（Ｅ）−４−（ジエトキシホスホリル）ブト−２−エノエートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１７０ｍｇ（８１％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１６
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−［４−（（Ｅ）−３−オキソブト−1-エニル）フェニル］−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例１６ａに従って製造された化合物の混合物３３ｍｇ（５２μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、６．７ｍｇ（２４％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.41-1.56 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.03-2.15 (2H), 2.21-2.65 (9H), 2.38 (3H), 2.73 (1H), 4.46 (1H), 5.80 (1H), 6.68 (1H), 7.23 (2H), 7.43-7.51 (3H) ppm.

実施例１６ａ
（３Ｅ／Ｚ）−４−｛４−［（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル］フェニル｝ブト−３−エン−２−オン

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物を、ジメチル（２−オキソプロピル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物３３ｍｇ（１７％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１７
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ペンタ−２，４−ジエン酸

実施例５と同様の方法で、実施例１５に従って製造された化合物２０ｍｇ（３５μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、３．１ｍｇ（１６％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.60 (3H), 1.35-1.59 (2H), 1.69-1.83 (3H), 2.09 (1H), 2.17-2.46 (5H), 2.54-2.74 (4H), 2.80 (1H), 4.51 (1H), 5.73 (1H), 5.99 (1H), 6.78-6.97 (2H), 7.19-7.32 (3H), 7.42 (2H) ppm.

実施例１８
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［（（Ｅ／Ｚ）−４−ブタ−１，３−ジエニル）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例１８ａに従って製造された化合物の混合物３９ｍｇ（６３μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１２．９ｍｇ（４０％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.62 (3H), 1.36-1.58 (2H), 1.73-1.88 (3H), 2.01-2.15 (2H), 2.22-2.65 (9H), 2.74 (1H), 4.44 (1H), 5.13-5.43 (2H), 5.79 (1H), 6.19-6.56 (2H), 6.69-6.95 (1H), 7.08-7.19 (2H), 7.21-7.36 (2H) ppm.

実施例１８ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［（（Ｅ／Ｚ）−４−ブタ−１，３−ジエニル）フェニル］−５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１８０ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の化合物を、シクロプロピル（トリフェニルホスホニウム）ブロミドを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物８９ｍｇ（４８％）を無色泡状物質として単離した。

実施例１９
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−（３−ビニルフェニル）−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例１９ａに従って製造された化合物３００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１６５ｍｇ（６７％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.62 (3H), 1.41-1.55 (2H), 1.75-1.86 (3H), 2.07 (1H), 2.10 (1H), 2.24-2.65 (9H), 2.74 (1H), 4.45 (1H), 5.25 (1H), 5.71 (1H), 5.79 (1H), 6.68 (1H), 7.05 (1H), 7.20-7.26 (3H) ppm.

実施例１９ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−エテニルフェニル）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例１ａと同様の方法で、１５ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）の（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ペンタフルオロエチル）−５，１０−エポキシ−５’，５’，１３−トリメチル１，２，３，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−トリデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１７−オールを、１２ｍｌの３−ブロモスチレンから調製されたグリニャール試薬と反応させ、後処理及び精製後、標題化合物１６．６ｇ（９２％）を無色泡状物質として単離した。

実施例２０
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−（３−イソプロペニルフェニル）−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２０ａに従って製造された化合物２５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１６４ｍｇ（７９％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.62 (3H), 1.41-1.56 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.09 (1H), 2.13 (3H), 2.23-2.65 (9H), 2.75 (1H), 4.46 (1H), 5.08 (1H), 5.32 (1H), 5.79 (1H), 7.07 (1H), 7.20-7.31 (3H) ppm.

実施例２０ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−（３−イソプロペニルフェニル）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例１ａと同様の方法で、５．９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の（５Ｒ，８Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ペンタフルオロエチル）−５，１０−エポキシ−５’，５’，１３−トリメチル−１，２，３，４，６，７，８，１２，１３，１４，１５，１６，１７−トリデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１７−オールを、１１．９ｇの１−ブロモ−３−イソプロペニルベンゼンから調製されたグリニャール試薬と反応させ、後処理及び精製後、標題化合物５．３６ｇ（７３％）を無色泡状物質として単離した。

実施例２１
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２１ａに従って製造された化合物７０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、４５．４ｍｇ（７７％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.42-1.56 (2H), 1.76-1.87 (3H), 2.08 (1H), 2.21 (1H), 2.26-2.67 (9H), 2.75 (1H), 4.47 (1H), 5.80 (1H), 7.10 (1H), 7.14 (1H), 7.17 (1H), 7.29 (1H), 7.36 (1H), 7.39 (1H), 7.43 (1H), 7.58 (1H), 7.68 (1H), 8.60 (1H) ppm.

実施例２１ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛３−［（Ｅ）−２−（ピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２１ｂに従って製造された２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチルピリジン−２−イルメチルホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１７２ｍｇ（７６％）を黄色泡状物質として単離した。

実施例２１ｂ
３−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ-スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）ベンズアルデヒド

実施例１９ａに従って製造された化合物５．０ｇ（８．３８ｍｍｏｌ）の２５０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、２０ｍｌの水、１．２５ｍｌのトリエチルアミン、５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、４．１ｇの過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウムの４０ｍＭｔｅｒｔ−ブタノール溶液２．７ｍｌと混合し、当該混合物を２３℃で撹拌した。５時間後、酸化剤の添加を繰り返し、さらに１６時間後、固体成分をろ過した。それらを酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層を半飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。ろ過及び溶媒除去後に得られる残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより精製し、３．６７ｇ（７３％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。

実施例２２
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２２ａに従って製造された化合物６０ｍｇ（８９μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、３４．６ｍｇ（６８％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.72 (3H), 1.44-1.59 (2H), 1.79-1.91 (3H), 2.10 (1H), 2.24-2.67 (9H), 2.73 (1H), 4.44 (1H), 4.55 (1H), 5.80 (1H), 6.79 (1H), 6.86 (1H), 7.01 (1H), 7.20 (1H), 7.24-7.33 (2H), 7.36 (1H), 7.69 (1H), 8.49 (1H), 8.52 (1H) ppm.

実施例２２ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛３−［（Ｅ）−２−（ピリジン−３−イル）エテニル］フェニル｝−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２１ｂに従って製造された１２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチルピリジン−３−イルメチルホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物６８ｍｇ（５０％）を黄色泡状物質として単離した。

実施例２３
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２３ａに従って製造された化合物の混合物７０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、３８．４ｍｇ（６５％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.70 (3H), 1.45-1.57 (2H), 1.78-1.92 (3H), 2.10 (1H), 2.26-2.67 (8H), 2.70-2.80 (2H), 4.48 (1H), 5.80 (1H), 6.85 (1H), 7.03 (2H), 7.16 (1H), 7.28 (2H), 7.32 (2H), 7.40 (1H), 8.49 (2H) ppm.

実施例２３ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１７−（ペンタフルオロエチル）−１１−｛３−［（Ｅ／Ｚ）−２−（ピリジン−４−イル）エテニル］フェニル｝−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２１ｂに従って製造された１２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチルピリジン−４−イルメチルホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物７８ｍｇ（５８％）を黄色泡状物質として単離した。

実施例２４
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛３−［（Ｅ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２４ａに従って製造された化合物６２ｍｇ（８９μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、３７．６ｍｇ（７１％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.62 (3H), 1.42-1.55 (2H), 1.76-1.87 (3H), 2.06 (1H), 2,09 (1H), 2.25-2.66 (9H), 2.75 (4H), 4.46 (1H), 5.79 (1H), 6.99-7.09 (3H), 7.23-7.31 (2H), 7.35-7.41 (2H) ppm.

実施例２４ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１１−｛３−［（Ｅ）−２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エテニル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２１ｂに従って製造された１２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチル（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物７０ｍｇ（５０％）を黄色泡状物質として単離した。

実施例２５
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛３−［（Ｅ）−２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例２５ａに従って製造された化合物５１ｍｇ（６９μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、２３ｍｇ（５２％）の標題化合物を淡黄色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.66 (3H), 1.43-1.57 (2H), 1.76-1.88 (3H), 2.09 (1H), 2.20 (1H), 2.27-2.67 (9H), 2.76 (1H), 2.85 (3H), 4.48 (1H), 5.80 (1H), 7.06 (1H), 7.12 (1H), 7.19 (1H), 7.29 (1H), 7.34 (1H), 7.39 (1H), 7.54 (1H), 7.79 (1H), 8.04 (1H) ppm.

実施例２５ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５’，５’，１３−トリメチル１１−｛３−［（Ｅ）−２−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）エテニル］フェニル｝−１７−（ペンタフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２１ｂに従って製造された１２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチル（２−メチルベンゾチアゾール−５−イルメチル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物７０ｍｇ（５０％）を黄色泡状物質として単離した。

実施例２６
（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸エチル

実施例１と同様の方法で、実施例２６ａに従って製造された化合物１６３ｍｇ（２４０μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１０１ｍｇ（７３％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.34 (3H), 1.40-1.57 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.08 (1H), 2.16 (1H), 2.20-2.65 (9H), 2.74 (1H), 4.26 (2H), 4.46 (1H), 5.80 (1H), 6.40 (1H), 7.18 (1H), 7.27-7.39 (3H), 7.64 (1H) ppm.

実施例２６ａ
（Ｅ）−３−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ-スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］アクリル酸エチル

実施例６ａと同様の方法で、実施例２１ｂに従って製造された２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物を、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１７１ｍｇ（７７％）を無色泡状物質として単離した。

実施例２７
２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロノニトリル

実施例１と同様の方法で、実施例２７ａに従って製造された化合物２７ｍｇ（４０μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１４ｍｇ（５９％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.61 (3H), 1.42-1.55 (2H), 1.75-1.86 (3H), 2.03-2.11 (2H), 2.22-2.64 (9H), 2.73 (1H), 2.92 (2H), 3.84 (1H), 4.44 (1H), 5.79 (1H), 6.15 (1H), 6.67 (1H), 7.16 (2H), 7.32 (2H) ppm.

実施例２７ａ
２−｛（Ｅ）−３−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］アリル｝マロノニトリル

実施例２ａと同様の方法で、実施例１ａに従って製造された５００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の化合物を、アリルマロノニトリルを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物９３ｍｇ（１６％）を無色泡状物質として単離した。

実施例２８
３−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸

実施例１と同様の方法で、実施例２８ａに従って製造された化合物１．３６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、４８０ｍｇ（４７％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.61 (3H), 1.34-1.56 (2H), 1.69-1.83 (3H), 2.07 (1H), 2.18-2.46 (5H), 2.52-2.70 (4H), 2.80 (1H), 4.47 (1H), 5.71 (1H), 6.60 (2H), 7.06-7.30 (6H), 7.76 (1H), 7.84 (1H) ppm.

実施例２８ａ
３−｛（Ｅ）−２−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された５００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の化合物を、３−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香酸を用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物４８ｍｇ（９％）を無色泡状物質として単離した。

実施例２８ｂ
４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）ベンズアルデヒド

実施例２１ｂと同様の方法で、実施例１ａに従って製造された３．９９ｇ（６．６９ｍｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、標題化合物３．５６ｇ（８９％）を無色泡状物質として単離した。

実施例２９
４−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された５００ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の化合物を、４−（ジエトキシホスホリルメチル）安息香酸を用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１０５ｍｇ（２１％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.22-1.33 (2H), 1.40-1.58 (2H), 1.73-1.88 (3H), 2.08 (1H), 2.24-2.66 (9H), 2.75 (1H), 4.46 (1H), 5.81 (1H), 7.09 (1H), 7.16-7.24 (3H), 7.46 (2H), 7.58 (2H), 8.09 (2H) ppm.

実施例３０
３−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸メチル

実施例２８に従って製造された化合物２４ｍｇ（３９μｍｏｌ）の１ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、ジアゾメタンのエーテル溶液０．８ｍｌと３℃で混合し、当該混合物を３０分間撹拌した。溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物１８ｍｇ（７５％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.64 (3H), 1.41-1.56 (2H), 1.75-1.87 (3H). 2.07 (1H), 2.26-2.69 (10H), 2.75 (1H), 3.94 (3H), 4.46 (1H), 5.79 (1H), 7.11 (2H), 7.18 (2H), 7.39-7.46 (3H), 7.67 (1H), 7.91 (1H), 8.18 (1H) ppm.

実施例３１
４−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸メチル

実施例３０と同様の方法で、実施例２９に従って製造された１３ｍｇ（２１μｍｏｌ）の化合物を変換し、後処理及び精製後、標題化合物１２ｍｇ（９０％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.44-1.56 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.07 (1H), 2.17 (1H), 2.25-2.66 (9H), 2.75 (1H), 3.92 (3H), 4.46 (1H), 5.80 (1H), 7.09 (1H), 7.17 (1H), 7.19 (2H), 7.45 (2H), 7.55 (2H), 8.01 (2H) ppm.

実施例３２
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ビニル］フェニル｝−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例３２ａに従って製造された化合物２５ｍｇ（３３μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１１ｍｇ（５２％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.42-1.56 (2H), 1.75-1.87 (3H), 2.08 (1H), 2.21-2.68 (10H), 2.75 (1H), 3.07 (3H), 4.47 (1H), 5.80 (1H), 7.09 (1H), 7.16-7.24 (3H), 7.45 (2H), 7.66 (2H), 7.90 (2H) ppm.

実施例３２ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）ビニル］フェニル｝−５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチル（４−メタンスルホニルベンジル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１９８ｍｇ（７９％）を無色泡状物質として単離した。

実施例３３
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン

実施例１と同様の方法で、実施例３３ａに従って製造された化合物２５ｍｇ（３５μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１０ｍｇ（４８％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.41-1.56 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.07 (1H), 2.10 (1H), 2.25-2.65 (9H), 2.50 (3H), 2.75 (1H), 4.45 (1H), 5.79 (1H), 7.02 (2H), 7.16 (2H), 7.23 (2H), 7.42 (4H) ppm.

実施例３３ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（４−メチルスルファニルフェニル）ビニル］フェニル｝−５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例６ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合物を、ジエチル（４−メチルスルファニルベンジル）ホスホネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１７５ｍｇ（７３％）を無色泡状物質として単離した。

実施例３４
［１−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］メト−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］酢酸

実施例１と同様の方法で、実施例３４ａに従って製造された化合物５９．６ｍｇ（８９μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、３９ｍｇ（７７％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
₁H NMR (CD₃OD): δ= 0.59 (3H), 1.35-1.59 (2H), 1.69-1.85 (3H), 2.10 (1H), 2.16-2.48 (5H), 2.55-2.74 (4H), 2.81 (1H), 4.55 (1H), 4.65 (2H), 5.75 (1H), 7.29 (2H), 7.54 (2H), 8.16 (1H) ppm.

実施例３４ａ
［１−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］メト−（Ｅ／Ｚ）−イリデンアミノオキシ］酢酸

３１．７ｍｇのアミノオキシ酢酸塩酸塩の、２．５ｍｌテトラヒドロフラン懸濁液を、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２３０μｌと２３℃で混合し、２０分後に、実施例２８ｂに従って製造された化合物１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１ｍｌテトラヒドロフラン溶液と混合した。当該混合物を５５℃で２．５時間加熱し、そして２３℃にてさらに１６時間反応させた。当該混合物を水へと注ぎ、１Ｍ塩酸を添加することにより酸性化し、そして酢酸エチルを用いて繰り返し抽出した。合わせた有機層抽出物を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物６０ｍｇ（５３％）を、無色泡状物質として単離した。

実施例３５
４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−ベンジルオキシム

実施例１と同様の方法で、実施例３５ａに従って製造された化合物８６．９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、５１ｍｇ（６９％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.42-1.54 (2H), 1.74-1.86 (3H), 2.06 (2H), 2.21-2.63 (9H), 2.72 (1H), 4.44 (1H), 5.19 (2H), 5.79 (1H), 8.18 (2H), 7.29-7.44 (5H), 7.50 (2H), 8.10 (1H) ppm.

実施例３５ａ
４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−ベンジルオキシム

実施例３４ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物８７ｍｇ（９４％）を無色泡状物質として単離した。

実施例３６
４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−エチルオキシム

実施例１と同様の方法で、実施例３６ａに従って製造された化合物４０ｍｇ（６２μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、１９．７ｍｇ（５９％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.31 (3H), 1.38-1.58 (2H), 1.71-1.88 (3H), 2.07 (1H), 2.18-2.65 (10H), 2.72 (1H), 4.20 (2H), 4.44 (1H), 5.78 (1H), 7.17 (2H), 7.50 (2H), 8.03 (1H) ppm.

実施例３６ａ
４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−エチルオキシム

実施例３４ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物を、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物４０ｍｇ（３７％）を無色泡状物質として単離した。

実施例３７
４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシム

実施例１と同様の方法で、実施例３７ａに従って製造された化合物１０５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、５０ｍｇ（５５％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.39-1.55 (2H), 1.74-1.88 (3H), 2.04 (1H), 2.06 (1H), 2.21-2.63 (9H), 2.72 (1H), 4.45 (1H), 5.12 (2H), 5.79 (1H), 7.14-7.25 (3H), 7.43 (1H), 7.45-7.55 (3H), 8.09 (1H) ppm.

実施例３７ａ
４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−（３，４−ジクロロベンジル）オキシム

実施例３４ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物を、Ｏ−（３，４−ジクロロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１０５ｍｇ（８１％）を無色泡状物質として単離した。

実施例３８
４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−イソブチルオキシム

実施例１と同様の方法で、実施例３８ａに従って製造された化合物５８ｍｇ（８６μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、２８ｍｇ（５８％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 0.95 (6H), 1.41-1.54 (2H), 1.74-1.86 (3H), 1.99-2.10 (3H), 2.22-2.65 (9H), 2.72 (1H), 3.93 (2H), 4.45 (1H), 5.79 (1H), 7.18 (2H), 7.50 (2H), 8.06 (1H) ppm.

実施例３８ａ
４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）ベンズアルデヒドＯ−イソブチルオキシム

実施例３４ａと同様の方法で、実施例２８ｂに従って製造された１００ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物を、Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物５８ｍｇ（５２％）を無色泡状物質として単離した。

実施例３９
１−エチル−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンジル］ウレア

実施例３９ａに従って製造された化合物４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の、１ｍｌジクロロメタン溶液を、５μｌのエチルイソシアネートと混合し、２３℃で１時間撹拌した。当該混合物を濃縮し、１ｍｌのアセトンに溶解し、７０μｌの４Ｍ塩酸を加え、当該混合物を１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、当該混合物をジクロロメタンで抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、１７ｍｇ（５４％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.09 (3H), 1.39-1.55 (2H), 1.69-1.89 (3H), 2.05 (1H), 2.19-2.65 (9H), 2.72 (1H), 3.09-3.27 (3H), 3.89 (2H), 4.41 (1H), 4.68 (1H), 4.80 (1H), 5.76 (1H), 6.12 (1H), 6.42 (1H), 7.10 (2H), 7.22 (2H) ppm.

実施例３９ａ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［４−（（Ｅ）−３−アミノプロペニル）フェニル］−５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例３９ｂに従って製造された化合物７７８ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、３．３ｍｌの水、０．２４ｍｌのトリメチルホスフィンと混合し、２３℃で４時間撹拌した。２．５ｍｌの２５％アンモニア溶液を添加し、当該混合物を２３℃でさらに１６時間撹拌し、濃縮した。粗生成物として得られた標題化合物をさらに精製することなく変換した。

実施例３９ｂ
（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１１−［４−（（Ｅ）−３−アジドプロペニル）フェニル］−５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−１，２，３，４，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロスピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−５，１７−ジオール

実施例２ａに従って製造された化合物８００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の、２０ｍｌテトラヒドロフラン溶液を、０．３８ｍｌのジフェニルホスホリルアジド、０．２２ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンと３℃で混合し、当該混合物を２３℃で４時間反応させ、そして２３℃でさらに１６時間撹拌反応させた。水を当該混合物に添加し、酢酸エチルで繰り返し抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製した。７８５ｍｇ（９４％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。

実施例４０
１−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンジル］−３−イソプロピルウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、イソプロピルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１６ｍｇ（５０％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.12 (6H), 1.40-1.55 (2H), 1.73-1.88 (3H), 2.05 (1H), 2.21-2.64 (9H), 2.72 (1H), 3,00 (1H), 3.86 (1H), 3.89 (2H), 4.41 (1H), 4.46 (1H), 4.68 (1H), 5.77 (1H), 6.13 (1H), 6.42 (1H), 7.11 (2H), 7.23 (2H) ppm.

実施例４１
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）ベンジル］ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１６．３ｍｇ（４９％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.32 (9H), 1.40-1.55 (2H), 1.73-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.21-2.63 (9H), 2.65 (1H), 2.73 (1H), 3.88 (2H), 4.41 (1H), 4.42 (1H), 4.47 (1H), 5.77 (1H), 6.15 (1H), 6.44 (1H), 7.10 (2H), 7.24 (2H) ppm.

実施例４２
１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−フェニルウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、フェニルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１０．２ｍｇ（３０％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.38-1.53 (2H), 1.72-1.87 (3H), 2.04 (1H), 2.18-2.63 (9H), 2.70 (1H), 2.85 (1H), 3.93 (2H), 4.39 (1H), 5.48 (1H), 5.77 (1H), 6.11 (1H), 6.40 (1H), 6.99-7.11 (3H), 7.12-7.35 (7H) ppm.

実施例４３
１−（４−シアノフェニル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、４−イソシアナトベンゾニトリルを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１９ｍｇ（５４％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.63 (3H), 1.40-1.55 (2H), 1.73-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.19-2.65 (9H), 2.72 (1H), 2.96 (1H), 4.01 (2H), 4.41 (1H), 5.77 (1H), 5.90 (1H), 6.13 (1H), 6.45 (1H), 7.09 (2H), 7.17 (2H), 7.38 (2H), 7.46 (2H), 8.07 (1H) ppm.

実施例４４
１−（４−フルオロフェニル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、４−フルオロフェニルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物２１ｍｇ（６０％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.38-1.54 (2H), 1.73-1.87 (3H), 2.04 (1H), 2.18-2.62 (9H), 2.70 (1H), 2.95 (1H), 3.92 (2H), 4.39 (1H), 5.50 (1H), 5.76 (1H), 6.10 (1H), 6.39 (1H), 6.88 (2H), 7.06 (2H), 7.15-7.23 (4H), 7.26 (1H) ppm.

実施例４５
１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−ｐ−トリルウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、４−トリルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物２０．２ｍｇ（５８％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.39-1.54 (2H), 1.73-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.18-2.63 (9H), 2.27 (3H), 2.71 (1H), 2.90 (1H), 3.93 (2H), 4.40 (1H), 5.32 (1H), 5.77 (1H), 6.11 (1H), 6.40 (1H), 6.89 (1H), 7.06 (2H), 7.08 (2H), 7.15 (2H), 7.20 (2H) ppm.

実施例４６
１−ベンジル−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、ベンジルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１８．２ｍｇ（５２％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.38-1.54 (2H), 1.73-1.88 (3H), 2.05 (1H), 2.18-2.64 (9H), 2.70 (1H), 2.97 (1H), 3.87 (2H), 4.31 (2H), 4.40 (1H), 4.90 (1H), 5.11 (1H), 5.75 (1H), 6.10 (1H), 6.38 (1H), 7.09 (2H), 7.17-7.32 (7H) ppm.

実施例４７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物１８．６ｍｇ（５０％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.27 (9H), 1.39-1.55 (2H), 1.72-1.89 (3H), 2.05 (1H), 2.19-2.65 (9H), 2.71 (1H), 2.80 (1H), 3.95 (2H), 4.40 (1H), 5.32 (1H), 5.77 (1H), 6.13 (1H), 6.41 (1H), 6.85 (1H), 7.08 (2H), 7.17-7.33 (6H) ppm.

実施例４８
１−（３，５−ジメチルイソキサゾリル−４−イル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）の化合物を、３，５−ジメチルイソキサゾリル−４−イルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、標題化合物９．１ｍｇ（２６％）を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.40-1.53 (2H), 1.74-1.86 (3H), 2.06 (1H), 2.18 (3H), 2.21-2.62 (9H), 2.33 (3H), 2.65 (1H), 2.72 (1H), 3.97 (2H), 4.42 (1H), 4.84 (1H), 5.77 (1H), 5.80 (1H), 6.11 (1H), 6.42 (1H), 7.11 (2H), 7.23 (2H) ppm.

実施例４９
（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）プロピオン酸エチル

実施例１と同様の方法で、実施例４９ａに従って製造された粗生成物４０ｍｇを変換し、後処理及び精製後、１６ｍｇ（４７％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.60 (3H), 1.23 (3H), 1.38-1.56 (2H), 1.72-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.19-2.64 (12H), 2.72 (1H), 3.44 (1H), 3.48 (1H), 3.91 (2H), 4.08 (1H), 4.13 (1H), 4.42 (1H), 4.64 (1H), 5.06 (1H), 5.78 (1H), 6.14 (1H), 6.45 (1H), 7.11 (2H), 7.25 (2H) ppm.

実施例４９ａ
３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）プロピオン酸エチル

実施例３９ａに従って製造された化合物１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２．５ｍｌジクロロメタン溶液を、２１μｌの３−イソシアナトプロピオン酸エチルと混合し、２３℃で１時間撹拌した。当該混合物を濃縮し、１０４ｍｇの標題化合物を粗生成物として単離し、それをさらなる精製をすることなく変換した。

実施例５０
（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）プロピオン酸

実施例４９ａに従って製造された化合物６４ｍｇ（８３μｍｏｌ）の、０．８ｍｌテトラヒドロフラン及び０．８ｍｌエタノールの溶液を、５％水酸化リチウム水溶液０．８ｍｌと混合し、２３℃で４時間撹拌した。当該混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を加えることによって酸性化し、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣を１．２ｍｌのアセトンに溶解し、９０μｌの４Ｎ塩酸を加え、当該混合物を２３℃で２時間撹拌した。当該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液へと注ぎ、ジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機層抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び溶媒除去後に得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製し、１６ｍｇ（３０％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.60 (3H), 1.35-1.55 (2H), 1.68-1.85 (3H), 2.09 (1H), 2.17-2.48 (7H), 2.54-2.72 (4H), 2.80 (1H), 3.35 (2H), 3.85 (2H), 4.50 (1H), 5.74 (1H), 6.19 (1H), 6.46 (1H), 7.17 (2H), 7.31 (2H) ppm.

実施例５１
３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）酢酸エチル

実施例１と同様の方法で、実施例５１ａに従って製造された粗生成物４０ｍｇを変換し、後処理及び精製後、１２．４ｍｇ（３６％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.59 (3H), 1.25 (3H), 1.38-1.56 (2H), 1.72-1.87 (3H), 2.05 (1H), 2.19-2.64 (10H), 2.72 (1H), 3.93 (2H), 3.99 (2H), 4.18 (2H), 4.41 (1H), 4.90 (1H), 5.13 (1H), 5.77 (1H), 6.14 (1H), 6.46 (1H), 7.10 (2H), 7.25 (2H) ppm.

実施例５１ａ
３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）酢酸エチル

実施例４９ａと同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された化合物１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を、イソシアナト酢酸エチルを用いて変換し、１０１ｍｇの標題化合物を粗生成物として単離した。

実施例５２
３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）酢酸

実施例５０と同様の方法で、実施例５１ａに従って製造された化合物６０ｍｇ（７９μｍｏｌ）を変換し、後処理及び精製後、２１ｍｇ（４２％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.60 (3H), 1.36-1.57 (2H), 1.68-1.84 (3H), 2.09 (1H), 2.17-2.48 (5H), 2.54-2.72 (4H), 2.80 (1H), 3.71 (2H), 3.87 (2H), 4.50 (1H), 5.74 (1H), 6.21 (1H), 6.49 (1H), 7.17 (2H), 7.31 (2H) ppm.

実施例５３
１−（４−クロロフェニル）−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された化合物４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）を、４−クロロフェニルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、２３．５ｍｇ（６６％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.36-1.56 (2H), 1.70-1.90 (3H), 2.04 (1H), 2.15-2.63 (9H), 2.70 (1H), 3.00 (1H), 3.91 (2H), 4.39 (1H), 5.70 (1H), 5.76 (1H), 6.07 (1H), 6.38 (1H), 7.01-7.25 (8H), 7.53 (1H) ppm.

実施例５４
１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−（４−メトキシフェニル）ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された化合物４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）を、４−メトキシフェニルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、２２．２ｍｇ（６２％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.58 (3H), 1.37-1.55 (2H), 1.72-1.88 (3H), 2.04 (1H), 2.17-2.63 (9H), 2.71 (1H), 2.95 (1H), 3.75 (3H), 3.93 (2H), 4.39 (1H), 5.22 (1H), 5.76 (1H), 6.11 (1H), 6.40 (1H), 6.75-6.84 (3H), 7.07 (2H), 7.16 (2H), 7.20 (2H) ppm.

実施例５５
４−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）安息香酸エチル

実施例１と同様の方法で、実施例５５ａに従って製造された粗生成物４１ｍｇを変換し、後処理及び精製後、１８．７ｍｇ（５０％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CDCl₃): δ= 0.61 (3H), 1.35 (3H), 1.39-1.54 (2H), 1.71-1.88 (3H), 2.04 (1H), 2.16-2.64 (9H), 2.70 (1H), 3.55 (1H), 3.98 (2H), 4.30 (2H), 4.38 (1H), 5.77 (1H), 6.11 (1H), 6.15 (1H), 6.43 (1H), 7.04 (2H), 7.11 (2H), 7.39 (2H), 7.82 (2H), 8.09 (1H) ppm.

実施例５５ａ
４−［３−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（５Ｒ，８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−５，１７−ジヒドロキシ５’，５’，１３−トリメチル１７−ペンタフルオロエチル−２，３，４，５，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３，２’−［１，３］ジオキサン］−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）］安息香酸エチル

実施例４９ａと同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された化合物１２０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を、４−イソシアナト安息香酸エチルを用いて変換し、後処理及び精製後、１２１ｍｇの標題化合物を粗生成物として単離した。

実施例５６
４−（３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレイド）安息香酸

実施例５０と同様の方法で、実施例５５ａに従って製造された化合物８０ｍｇを変換し、後処理及び精製後、３５ｍｇ（５２％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.58 (3H), 1.35-1.54 (2H), 1.69-1.82 (3H), 2.08 (1H), 2.17-2.46 (5H), 2.55-2.71 (4H), 2.80 (1H), 3.95 (2H), 4.49 (1H), 5.73 (1H), 6.24 (1H), 6.52 (1H), 7.17 (2H), 7.32 (2H), 7.42 (2H), 7.87 (2H) ppm.

実施例５７
１−アリル−３−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された化合物２０ｍｇ（２７μｍｏｌ）を、アリルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、１０ｍｇ（６２％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.60 (3H), 1.40-1.55 (2H), 1.74-1.87 (3H), 2.06 (1H), 2.21-2.64 (10H), 2.73 (1H), 3.80 (2H), 3.94 (2H), 4.42 (1H), 4.61 (1H), 4.66 (1H), 5.11 (1H), 5.19 (1H), 5.78 (1H), 5.84 (1H), 6.16 (1H), 6.46 (1H), 7.11 (2H), 7.25 (2H) ppm.

実施例５８
１−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝−３−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）ウレア

実施例３９と同様の方法で、実施例３９ａに従って製造された化合物４０ｍｇ（５３μｍｏｌ）を、４−ピペリジンフェニルイソシアネートを用いて変換し、後処理及び精製後、１７ｍｇ（４３％）の標題化合物を無色泡状物質として単離した。
¹H NMR (CD₃OD): δ= 0.58 (3H), 1.39-1.61 (4H), 1.63-1.87 (7H), 2.05 (1H), 2.20-2.63 (9H), 2.71 (1H), 2.73 (1H), 3.11 (4H), 3.95 (2H), 4.40 (1H), 4.95 (1H), 5.77 (1H), 6.13 (1H), 6.37 (1H), 6.41 (1H), 6.87 (2H), 7.09 (2H), 7.12 (2H), 7.23 (2H) ppm.

実施例５９
ヒトプロゲステロンＡ又はプロゲステロンＢ受容体、及びＭＮ−ＬＵＣ受容体コンストラクトの、ヒト神経芽細胞腫細胞（ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞）の安定なトランスフェクタントにおけるプロゲステロン受容体アンタゴニスト作用の測定

アンタゴニスト有効性を測定するために、ヒトプロゲステロン受容体Ｂ（ｐＲＣｈＰＲ−Ｂ−ｎｅｏ）又はヒトプロゲステロン受容体Ａ（ｐＲＣｈＰＲ−Ａ−ｎｅｏ）、及び受容体コンストラクト（ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ）を発現するプラスミドを安定にトランスフェクトされた、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経芽細胞腫細胞）を、増加する量（０．０１ｎｍｏｌ／ｌ、０．１ｎｍｏｌ／ｌ、１ｎｍｏｌ／ｌ、１０ｎｍｏｌ／ｌ、１００ｎｍｏｌ／ｌ及び１ｐｍｏｌ／ｌ）の特定の試験化合物の非存在下（ネガティブ・コントロール）、又は存在下にて、２４時間インキュベートした。リポーター遺伝子誘導のポジティブ・コントロールとして、当該細胞を合成ゲスターゲンであるプロメゲストン（０．０１ｎｍｏｌ／ｌ、０．１ｎｍｏｌ／ｌ、１ｎｍｏｌ／ｌ、１０ｎｍｏｌ／ｌ、１００ｎｍｏｌ／ｌ及び１ｐｍｏｌ／ｌ）で処理した。アンタゴニスト活性を決定するために、細胞を０．１ｎｍｏｌ／ｌのプロメゲストンで処理し、さらに増加する量（０．０１ｎｍｏｌ／ｌ、０．１ｎｍｏｌ／ｌ、１ｎｍｏｌ／ｌ、１０ｎｍｏｌ／ｌ、１００ｎｍｏｌ／ｌ及び１ｐｍｏｌ／ｌ）の特定の試験化合物で処理した。リポーター遺伝子ＬＵＣ（ＬＵＣ＝ルシフェラーゼ（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ））の活性を細胞溶解物中で決定し、ＲＬＵ（相対発光量（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｉｇｈｔｕｎｉｔｓ））として測定した。全ての測定値を％有効性（％ｅｆｆｉｃａｃｙ）として、及びＥＣ₅₀濃度として、及びＩＣ₅₀濃度として報告する。

ａ）アゴニスト活性
言及されたいずれの化合物も、アゴニスト活性を示さない。

ｂ）アンタゴニスト活性
言及された全ての化合物は、１００％のアンタゴニスト活性を示す。

化合物のアンタゴニスト効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を表１に要約する。ＰＲ−Ａ又はＰＲ−Ｂ値が≦０．２ｎＭである化合物が、本発明において好ましい。

＊参考１、表１：比較化合物（基準物質）は、国際公開第１９９８／３４９４７号の実施例１０に記載された化合物であり、（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンである。

実施例６０
ヒト及びラット肝ミクロソームにおける代謝安定性の測定

単離されたヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）を使用して、一般式Ｉの化合物の代謝安定性を評価した。

２．４ｍｌのＨＬＭ溶液（タンパク質含量）、３０μｌの試験化合物（最終濃度１μＭ）、及び０．６ｍｌの補助因子混合物（＝３ＩＵのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、１４．６ｍｇグルコース−６−ホスフェート、１．２ｍｇＮＡＤＰからなる、ＮＡＤＰＨ−発生系）を、ｐＨ７．４の１００ｍＭリン酸バッファー中で３７℃にてインキュベートした。サンプルを６回の時点（２〜６０分）で採取し、等量のメタノールで沈殿を発生させ、上清中における使用された試験物質の回収量を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって測定した。それにより測定された物質分解の半減期を使用して、肝ミクロソーム調製物における当該物質の固有クリアランスと呼ばれるものを計算した。これと共に、種々の生理学的パラメーター（ヒト肝血流量：１．３ｌ^*ｋｇ／ｈ；肝臓の比重量（体重ｋｇあたり）：２１ｇ／ｋｇ；ミクロソームタンパク質含量：４０ｍｇ／ｇ肝臓）を用いて、十分撹拌されたモデルに従って、フェーズ１における（代謝における）インビボ・クリアランスを予測した。さらに、（ｉ）試験物質の吸収は１００％であり、且つ（ｉｉ）初回通過は肝ミクロソーム代謝によって完全に反映されるという仮定の下、最大経口バイオアベイラビリティ（Ｆ_max）を計算した。

試験された化合物は、驚くべきことに高い代謝安定性（インビトロのデータに基づいて予測されたクリアランス率に基づいて低い）を有し、優れた予測最大経口バイオアベイラビリティＦ_maxを有する（表２）。

さらに生理条件下、水媒体中において、この活性成分群に関して、幾つかの化合物は非常に優れた溶解性を有する（表２）。

＊参考１、表１：比較化合物（基準物質）は、国際公開第１９９８／３４９４７号の実施例１０に記載された化合物であり、（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンである。この化合物は、ラットにおいて優れた予測最大バイオアベイラビリティを有するが、ヒトにおいては有さない。

したがって、予測最大経口バイオアベイラビリティが、異なる種（ラット、ヒト）において５０％超である化合物が特に好ましい。

予測最大経口バイオアベイラビリティが、異なる種（ラット、ヒト）において７０％超である化合物が特に非常に好ましい。例えば、実施例５、６、７、８、１０、２８、２９及び３６の化合物である。

改善された溶解性を有する化合物が同様に好ましい。例えば、実施例５、１３、１７、２８及び２９の化合物である。

実施例６１
雌ラットの流産試験

プロゲステロンの作用及びプロゲステロン受容体の作用は、哺乳動物における好結果の妊娠または懐胎のための基本的前提条件である。通常の収容および給餌条件下に交尾後５〜７日の妊娠ラット（６匹のラット／群）について、本発明の化合物によるプロゲステロン受容体アンタゴニスト作用を試験した。

好結果の交尾後、妊娠した動物（妊娠の第１日＝ｄ１ｐ．ｃ．における膣スミア中の精子の存在）を無作為化し、処理群とコントロール群とに分けた。その後、各動物に１．５；０．１５；０．５；１．５又は５ｍｇ／ｋｇの試験化合物を、又は１．０ｍｌ／ｋｇのベヒクル（安息香酸ベンジル／ヒマシ油：１＋４［ｖ／ｖ］）を第５日から第７日（ｄ５〜ｄ７ｐ．ｃ．）まで、皮下経由で、又は経口で与えた。

剖検を第９日（ｄ９ｐ．ｃ．）に実行した。プロゲステロン受容体アンタゴニスト作用の特性として、着床部位の存在について子宮を検査した。第９日（ｄ９ｐ．ｃ．）における、着床部位の完全な不存在；又は病理学的着床部位の存在、出血着床部位の存在若しくは異常な着床部位の存在を流産とみなした。試験結果を表３に示す。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｙは、−ＣＲ¹＝ＣＨＲ² 基であり、フェニル環とメタ（ｍ）位又はパラ（ｐ）位で結合し、ここで
Ｒ¹は、水素又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基であり、
Ｒ²は、ヘテロアリール、Ｃ₇−Ｃ₂₀−アラルキル、ＣＯ₂Ｒ⁴ 、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ₂Ｒ⁴、またはＣＨ₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｒ⁴）₂ 基であり、そして
Ｒ ⁴は水素又はＣ₁−Ｃ₁₀−アルキル基であり、そして
Ｘは、酸素である］
で表される、１７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエストラ−４，９（１０）−ジエン１１−ベンジリデン誘導体、又はその塩、又はその溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物、又はそれらの全結晶多形、又はそれらのα−、β−、若しくはγ−シクロデキストリン包接化合物。
Ｙ基がフェニル環とパラ位で結合する、請求項１に記載の化合物。
溶媒和物形態で存在する、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｙが−ＣＲ¹＝ＣＨＲ²であり、ここでＲ¹は水素であり、Ｒ²は定義された通りである、請求項１又は２に記載の化合物。
２−｛（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アリル｝マロン酸、
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−３−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［４−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１１−｛４−［（Ｅ）−２−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）ビニル］フェニル｝−１７−ペンタフルオロエチル−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、
（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸エチル、
（Ｅ）−３−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］アクリル酸、
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチル、
（２Ｅ，４Ｅ）−５−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ペンタ−２，４−ジエン酸、
（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−１７−ペンタフルオロエチル−１１−［３−（（Ｅ）−２−ピリジン−４−イルビニル）フェニル］−１，２，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、
３−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸、
４−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸、
３−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸メチル、
４−｛（Ｅ）−２−［４−（（８Ｓ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１３−メチル−３−オキソ−１７−ペンタフルオロエチル−２，３，６，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イル）フェニル］ビニル｝安息香酸メチル、
である、請求項１に記載の化合物。
請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
一般式ＩＩ：

［式中、
Ｘ’は酸素原子、２つのアルコキシ基ＯＲ⁷、直鎖若しくは分岐鎖であり得るＣ₂−Ｃ₁₀−アルキレン−α，ω−ジオキシ基であり、Ｒ⁷はＣ₁−Ｃ₄−アルキルである］
で表されるエポキシドを、有機金属カップリング反応によって変換し、一般式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ¹及びＸ’は上で定義した通りであり、そして
Ｒ⁸は水素であり、
Ｒ⁹はヒドロキシ基であるか、又は
Ｒ⁸、Ｒ⁹が一緒になって結合を形成する］
で表される化合物とし、
そしてＲ¹に存在する任意の官能基を変換し、及び／又は更なる変換反応を行って、一般式Ｉ’：

で表される化合物を得、その後、酸素として定義されるＸ基をＸ’基から放出し、Ｒ ⁸が水素であり、Ｒ⁹がヒドロキシル基である場合には、水の脱離により二重結合を得、この場合Ｒ⁸及びＲ⁹が一緒になって結合を形成すること
を特徴とする、前記方法。
ヒト神経芽細胞腫細胞の安定なトランスフェクタントにおいて、プロゲステロン受容体−アンタゴニスト作用を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
ヒト神経芽細胞腫細胞の安定なトランスフェクタントにおいて、インビトロで、１ｎＭ以下のＩＣ₅₀値で、プロゲステロン受容体に対するアンタゴニスト効力を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
異なる種（ラット、ヒト）において、同程度の最大経口バイオアベイラビリティを有し、それはいずれの場合においても５０％超であり、且つバイオアベイラビリティにおける種特異的差異が２０％以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
異なる種（ラット、ヒト）において、いずれの場合においても７０％超であり、且つバイオアベイラビリティにおける種特異的差異が１５％以下である予測最大経口バイオアベイラビリティを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
少なくとも１つの、請求項１〜５若しくは７〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそれらの混合物、及び医薬として好適な担体を含む医薬製剤。
医薬の製造における、請求項１〜５又は７〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
子宮筋腫（筋腫、子宮平滑筋腫）、子宮内膜症、重度の月経出血、髄膜腫、ホルモン依存性乳癌、及び月経閉止に関連する病気の処置、及び／又は予防のための、又は妊娠調節及び緊急避妊のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。