JPH10512889A - 機能不全性子宮出血を治療する医薬を製造するためのプロゲステロンアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 競合プロゲステロンアンタゴニスト（抗ゲスターゲン）は，機能不全性子宮出血（不正子宮出血，月経過多症，過多月経）を治療する医薬の製造に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 機能不全性子宮出血を治療する医薬を製造するためのプロゲステロンアンタゴニ スト この発明は，機能不全性子宮出血を治療する医薬を製造するためのプロゲステ ロンアンタゴニスト（ＰＡ）作用を有する少なくとも一つの化合物の使用に関す る。 機能不全性子宮出血（dysfunctionalまたはabnormal uterine bleeding，不正 子宮出血及び月経過多症，過多月経）とは，病理学でいう出血であり，子宮内の 器官変化（例えば，子宮内膜癌，筋腫，ポリープなど），組織的凝固障害又は病 理的妊娠（異所性妊娠，危険性流産）に起因するものではない（American Colle ge of Obstetricians and Gynccologists,1982）。 通常の月経期間内の平均的失血は約 30 mlであり，月経は平均して５日続く。 月経による失血が 80 mlを超えるとこれは病理的に扱 rlag Stuttgart，New York: 7.31-7.51)。 不正子宮出血は，痛みがないか，又は痛みを伴う出血と定義されるが，月経及 び周期の面からの分類に入れることはできない。期間が７日を超えて続くと失血 が 80 mlを超えることがしばしばある。 月経過多症は，痛みがないか，又は痛みを伴う月経であり，通常は 27 〜28日 ごとにおこり，７日を超える期間でたいていは 80 mlを超える大量の失血が同時 に現れる。 過多月経は，痛みがないか，又は痛みを伴う月経と定義され，通常は 27 〜28 日ごとにおこり，４〜５日の間，80 mlを超える大量 の失血がある。 機能不全性子宮出血（主として不正子宮出血及び月経過多症）は思春期及び更 年期のときに典型的なものであり，このときはしばしば濾胞刺激障害，無排卵， 黄体遺存及び卵胞遺存がおこる。機能不全性子宮出血に付随しておこる病が多く ，これは妊娠可能な年代の女性が婦人科医の相談を受ける頻度の非常に高い根拠 の一つになっている。機能不全性子宮出血について治療を受ける比率をみると３ ３％が妊娠可能な年代，６９％が閉経後期及び閉経周辺期である(Mencaglia L. ，Perino A.，Hamon J．（1987）Hysterescopy in perimenopausal and postmen opausal women with abnormal uterine bleeding．J.Reprod.Med．32:577)。 機能不全性子宮出血において多岐にわたる治療法が用いられることは，この病 気の原因が未だに解明されず，効果的な治療が未だに存在しないことを間接的に 示すものである。現在，機能不全性子宮出血は，ゲスターゲン（例えば，10 mg のメドロキシプロゲステロンアセテートの毎日投与，0.7 〜1.0 mgのノルエチン ドロンアセテートの毎日投与，それぞれ10〜14日間継続），10〜14日間にわたる エストロゲン／ゲスターゲン組合せの大量投与，そして非ステロイド系シクロオ キシゲナーゼ抑制剤（例えば，メフェナム酸，ナプロキセン，イブプロフェン） 及びＬＨＲＨアゴニストをも使用して治療を行う（Cowan BD(1992)Dysfunctiona l uterine bleeding:Clues to efficacious Approaches．Alexan der NJ，d'Ara ngues C，Steroid hormones and uterine bleeing．AAAS Press，1922: 9-17） 。 エストロゲン／ゲスターゲン組合せを大量投与して治療するとよく知られた心 循環器障害（主として血栓塞栓症）を併発する危険性がある。機能不全性子宮出 血の医薬治療が思わしくないときは，外 科的方法（子宮掻爬，子宮摘出）を採ることが推奨される。機能不全性子宮出血 は子宮筋腫に次いで２番目に多い頻度で手術が適用される(Lee NC，Dicker RC， Rubin GL，Ory HW（1984）Confirmation of the preoperative diagnosis for h ysterectomie．Am.J.Obstet.Gynecol.，150：283)。機能不全性子宮出血により 子宮摘出の手術数を，とくに閉経前の女性の場合に最近は医薬による治療の可能 性が多くあるにもかかわらず減少できなかったことは注目に値する（Lumsden MA ，（1990）Menorrhagia-the cost and scope of treatment．Shaw RW.，Dysfunc tional uterine bleed-ing．The Parthenon Publishing Group: 85-96）。子宮 摘出には過少評価できない危険率がある。子宮摘出による死亡率は 100 000対６ である（Wingo et al.，1985）。 従って発明の基をなす課題は，機能不全性子宮出血を止め，及び大量投与をし たエストロゲン／ゲスターゲン調剤の好ましくない作用効果がなく，又はあって もごく僅かな程度である上述の適用を満たす医薬を提供することにある。 上述の適用を満たす医薬を製造するために競合プロゲステロンアンタゴニスト （抗ゲスターゲン）を使用することは，この種の医薬が新しくスタートを意味し ている。 黄体期に投与された抗ゲスターゲンは，月経に似た出血を誘発する状態にある （Nieman LK，Healy DL，Spitz IM，Nisula BC，Merriam GR，Bardin CW，Loria ux DL，Chrousos GP（1985）Use of single doses of the antiprogesterone st eroid ＲＵ 486 for in-duction of menstruation in normal women．Banlieu E E，Segal SJ（著者）：The anti-progestin steroid ＲＵ 486 and human ferti lity control．Plenum Press，New York and London: 279-2859）。霊長類で試 験した結果は，抗ゲスターゲンで誘発された出血にお いて子宮内膜組織が完全に減少していることを示している（Chilik CF，Hisiu J G，Acosta AA，van Uem JFHM，Hodgen GD(1986)ＲＵ 486-induced Menses in cy nomolgus monkeys：uniformity of end ometrial sloughing．Ferril Steril 45 :708）。通常の月経周期におけるプロゲステロン減少乃至は抗ゲスターゲン治療 による出血誘発の正確な機構については未解明である。プロゲステロンの減少が ，出血を誘発する子宮のプロスタグランジンを誘導すると仮定されている（Zahr adnik HP，(1992)，上記引用文献）。プロゲステロンが子宮におけるエンドセリ ンの合成を抑制し，この酵素的分解を刺激することも知られている(Casey ML，M acDonald PC（1992）Modulation of endometrial blood flow; Regulation of e ndothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium．Alexander NJ，d'Arcangues C（著者），Steroid hormones and uterine bleeding．AAAS Press，1992: 210-224)。エンドセリンは最も強力な血管収縮内因性物質として の効力がある。通常の月経周期が終わるときにプロゲステロンが減少するために エンドセリンの遊離量が増加して子宮内膜のラセン動脈が収縮するに至ることで 月経出血を誘発するものと考えられている（Casey ML及びMacDonald(1992)，上 記引用文献）。 今回，発見されたことであるが，競合プロゲステロンアンタゴニストは，驚く べきことに子宮収縮の増加及びこの条件でおこる子宮筋層への作用による子宮内 膜動脈の収縮に基づいて機能不全性子宮出血のときの出血を止める状況にある。 機能不全性子宮出血の場合には，つまり不完全な乃至は長く持続するプロゲステ ロンの減少のために子宮内膜動脈の血管収縮をもたらす機構を活用することは適 切ではないように思われる。 エストロゲン／ゲスターゲン調剤を大量に投与する治療において 発生することがある好ましくない副作用は，競合プロゲステロンアンタゴニスト を使用すればみられない。この物質は特筆するような副作用がないものとみなさ れる。 機能不全性子宮出血の治療を通常の月経周期において抗ゲスターゲンで行うこ とは従来知られていない。むしろこの適用にゲスターゲンを使用することに注意 が払われている（Cowan 1992，上記引用文献）。エストロゲン及びゲスターゲン を含む避妊薬を経口で少量投与する治療において少量投与のために月経周期のコ ントロールも十分に行わないことで発生する突発出血が，減少することが国際特 許出願 WO-A-93/17686 に記載される。プロゲステロンアンタゴニストの効力を もつ化合物を単独又は抗エストロゲンとして効力のある化合物と組み合わせて使 用し，分娩誘発，妊娠中絶並びに婦人科障害（月経困難，子宮内膜症）の治療に 用いる医薬を製造することについてはすでに欧州特許出願公開 EP-A-03110541に 端を発する。 発明により製造された医薬は，月経過多症，不正子宮出血及び過多月経などあ らゆる形の機能不全性子宮出血を治療するのに適している。 競合ＰＡとして，それ自体又はその代謝物質がプロゲステロンの受容体に対す る作用を阻害するすべての化合物が考慮の対象となり，例えば，次ぎ挙げるステ ロイドがある： １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ −１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ−３ ８４８６）， １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ −１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３− オン、及び １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７ａ １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７ａβ−ヒドロキ シ−１７ａα−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラジエン −３−オン(すべて欧州特許Ｄ出願公開 EP-A-0 057 115)， さらに １１β−ｐ−メトキシフェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４， ９（１０）−エストラジエン−３−オン(Steroids ３７(1981)，361-382)， １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロパ− １−イニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン(欧州特許出願公開 EP-A 0 190 759)、 並びに欧州特許出願公開 EP-A-0 277 676 記載の１１β−アリール−１４β−エ ストラジエン及び−エストラトリエン，欧州特許出願公開 EP-A-0 289 073 の対 象物である１９，１１β位架橋ステロイド，欧州特許出願公開 EP-A-0 289 073 からの１１β−アリール−６−アルキル（あるいは６−アルケニル又は６−アル キニル）−エストラジエン及び−プレグナジエン、並びに欧州特許出願公開EP-A -0 321 010 で知られる１１β−アリール−７−メチル（又は７−エチル）−エ ストラジエン並びに，例えば（Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ ル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エ ストラ−４−エン−３−オンのような欧州特許出願公開 EP-A-0 404 283 の１０ β−Ｈ−ステロイド。 さらに発明により使用される典型的な競合プロゲステロンアンタゴニストの代 表例に： １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３ −ヒドロキシ−プロピル）−１３α−メチル−４，９ −ゴナジエン−３−オン(欧州特許出願公開 EP-A-0 190 759); １１β，１９−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３ −ヒドロキシプロパ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン −３−オン(欧州特許出願公開 EP-A-0 190 759)； １１β，１９−（４−（シアノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３ −ヒドロキシプロパ）−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン 及び １１β，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７β−ヒドロ キシ− １７α−（３−ヒドロキシプロパ）−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステ ン−３−オン（２者とも国際特許出願 WO-A-93/23020）が挙げられる。 発明によるＰＡを用いて機能不全性子宮出血の治療を行うためには概して競合 プロゲステロンアンタゴニストを１日当たり１〜600mg を投与する短期治療（ １日から最大１０日の毎日）で十分である。 発明により好ましくは毎日５〜400 mg の薬量を使用する。とくに好ましくは １日当たり 50 〜400 mgの１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α− ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３α−メチル−４，９ −ゴナジエン−３−オン（オナプリストン）又は50〜400 mgの（Ｚ）−１１β− 〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒ ドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オンを投与する。 競合プロゲステロンアンタゴニストの投与を上述の範囲で１回行 えば出血を止めるのに十分であり，なかんずくオナプリストン又は（Ｚ）−１１ β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３ −ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オンを選んでとく に適した範囲で投与すると出血が止まる。さらに出血が止まるまで治療を続ける が，たいていは遅くても５日以内で出血が停止する。 発明により機能不全性子宮出血に緊急処置を行うことも，このような出血の予 防処置を施すことも可能である。 競合プロゲステロンアンタゴニストは，例えば局所的に，腸内又は腸管外で発 明により使用することができる。腸内の優れた使用法として特に錠剤，糖衣錠， カプセル，ピル，懸濁液又は溶液が考慮され，これらは通常の方法において薬剤 に普通使用される添加剤及び担体物質を入れて製造することができる。局所的又 は局部的使用に対しては，例えば膣栓が考慮される。 次ぎに示す実施例は，発明の使用をするために競合プロゲステロンアンタゴニ ストの製剤を見本として示すものである。そのほかのプロゲステロンアンタゴニ ストは全く同様な方法で製剤されるが，ここで各製剤は前述の適量を含むことが できる。製剤の実施例 ： 100.0 mg １１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ）−フェニル〕− １７α−ヒドロキシ−１７ｂ−（３− ヒドロキシプロピル）− １３α−メチル−４，９−ゴナジエン− ３−オン 140.5 mg ラクトース 69.5 mg トウモロコシ澱粉 2.5 mg ポリビニールピロリドン 2.0 mg アエロジル 0.5 mg ステアリン酸マグネシウム 315.0 mg 通常な方法で加圧製造した錠剤の総重量実施例１ オナプリストンの１回投与による不正子宮出血の緊急治療 機能不全性子宮出血に悩む女性に対しオナプリストン 200〜400mgを経口によ り１回投与して治療を行う。月経周期の黄体期に治療することが好ましく，これ により２〜４日以内で出血が止まる。実施例２ オナプリストンの１回投与による月経過多症及び過多月経の緊急治療 月経過多症及び過多月経に悩む女性に対して月経周期の28日目乃至は出血の初 日にオナプリストン 200〜400 mgを経口により１回投与して治療を行う。この治 療は通常の出血量（約 30 ml）と期間（約５日）をもつ月経に似た出血を誘発し た。実施例３ オナプリストンの１回投与による不正子宮出血の予防処置 機能不正子宮出血に悩む女性に対しオナプリストン 200〜400 mgの経口による １回投与を28日毎に行う。この投与は通常の出血量（約 30 ml）と期間（約５日 ）をもつ月経に似た出血を誘発して不正子宮出血の発生を阻止する。この治療を ３〜６周期にわたり続ける。実施例４ オナプリストンの１回投与による不正子宮出血及び過多月経の予防処置 不正子宮出血及び月経過多に悩む女性に対してオナプリストン 200〜400 mgの 経口投与を 28 日毎に行う。この処置は通常の出血量（約 30 ml）と期間（約５ 日）をもつ月経に似た出血を誘発して不正子宮出血及び月経過多の発生を阻止す る。この処置を３〜６周期にわたり続ける。実施例５ オナプリストンの数回投与による不正子宮出血の緊急処置 機能不全性子宮出血に悩む女性に１日当たりオナプリストン 200〜400 mgを経 口投与により出血が止まるまで最大１０日の治療を行う。好ましくは治療を周期 の黄体期に始めることにする。実施例６ オナプリストンの数回投与による月経過多症及び過多月経の緊急処置 月経過多症及び過多月経に悩む女性に対して月経周期の28日目乃至は出血の初 日に１日当たりオナプリストン 200〜400 mgを経口投与して出血が止まるまで最 大１０日の治療を行う。この処置は通常の出血量（約 30 ml）と期間（約５日） をもつ月経に似た出血を誘発し，これによって大量の失血が阻止される。実施例７ オナプリストンの数回投与による不正子宮出血の予防処置 機能不正子宮出血に悩む女性に１日当たりオナプリストン 200〜400 mgを 28 日毎に経口投与して最大１０日の治療を行う。この処置は通常の出血量（約 30 ml）と期間（約５日）をもつ月経に似た出血を誘発して不正子宮出血の発生を阻 止する。この処置を３〜６周期にわたり続ける。実施例８ オナプリストンの数回投与による月経過多症及び過多月経の予防処 置 月経過多症及び過多月経に悩む女性に１日当たりオナプリストン 200〜400 mg を 28 日毎に経口投与して最大１０日の治療を行う。この処置は通常の出血量（ 約 30 ml）と期間（約５日）をもつ月経に似た出血を誘発して月経過多症及び過 多月経の発生を阻止する。この処置を３〜６周期にわたり続ける。 機能不全性子宮出血に対して競合プロゲステロンアンタゴニストを使用した発 明による治療を行うことにより，その前に見られた出血期間が短縮され，同じく ，例えば失血などの出血量が劇的に低下してくる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．機能不全性子宮出血を治療する医薬を製造するための競合プロゲステロン アンタゴニスト（ＰＡ）の使用。 ２．不正子宮出血を治療する医薬を製造するための請求項１記載のＰＡの使用 。 ３．月経過多症を治療する医薬を製造するための請求項１記載のＰＡの使用。 ４．過多月経を治療する医薬を製造するための請求項１記載のＰＡの使用。 ５．請求項１記載の競合プロゲステロンアンタゴニストとして １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ −１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ−３ ８４８６）， １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ −１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３− オン， １１β−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７ａβ−ヒドロキ シ−１７ａα−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラチエン −３−オン， １１β−ｐ−メトキシフェニル−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４， ９（１０）−エストラジエン−３−オン， １１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（プロパ− １−イニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン， １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３ −ヒドロキシ−プロピル）−１３α−メチル−４，９ −ゴナジエン−３−オン， （Ｚ）−１１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ− １７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オン ５， １１β，１９−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３ −ヒドロキシプロパ）−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエ ン−３−オン， １１β，１９−（４−（シアンフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３ −ヒドロキシプロパ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、 又は １１β，１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７β−ヒドロ キシ− １７α−（３−ヒドロキシプロパ）−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステ ン−３−オン の使用。 ６．請求項１記載の医薬を製造するための投与単位で一日当たりＰＡ 1〜600 ｍｇの使用。 ７．請求項６記載のＰＡの 50 〜400 ｍｇの使用。 ８．請求項６記載による５０〜４００ｍｇの１１β−（４−ジメチルアミノフ ェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３ α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、又は５０〜４００ｍｇの（Ｚ）− １１β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α− （３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オンの使用。