ES2575554T3 - Moduladores selectivos de progesterona en el tratamiento de la hemorragia uterina - Google Patents

Moduladores selectivos de progesterona en el tratamiento de la hemorragia uterina Download PDF

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Abstract

Un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que lo necesita, en el que dicha mujer padece un trastorno de la coagulación y tiene un endometrio sano, y en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183.

Description

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DESCRIPCION
Moduladores selectivos de progesterona en el tratamiento de la hemorragia uterina Campo de la invencion
La presente invencion se relaciona con un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que lo necesita, en la que dicha mujer padece un trastorno de la coagulacion y tiene un endometrio sano, y en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183.
Antecedentes de la invencion
Cuando es anomala, la hemorragia uterina puede conducir a anemia significativa e incluso puede ser potencialmente mortal. Las causas anatomicas tales como fibroma, polipos, carcinoma de endometrio o hiperplasia de endometrio resultantes de la exposicion prolongada indiscriminada a estrogenos merecen tratamientos espedficos que son progestagenos, o cirugfa tal como legrado, reseccion endoscopica o histerectoirna.
Los trastornos por hemorragia uterina funcional (hemorragia uterina, metrorragia y menorragia funcionales o anomalas, hipermenorrea) son formas de hemorragia uterina patologica que no son atribuibles a cambios organicos en el utero (tales como, p. ej., carcinoma de endometrio, miomas polipos, etc.), trastornos sistemicos de la coagulacion, o un embarazo patologico (p. ej., embarazo ectopico, aborto inminente) [American College of Obstetricians and Gynecologists (Colegio Americano de Obstetras y Ginecologos), 1982]. Dichos trastornos son mas frecuentes despues de la pubertad o antes de la menopausia. El tratamiento es medico, usando estrogenos y progestagenos. Si no tiene exito y la paciente no desea conservar su fertilidad, puede realizarse una histerectomfa o una endometrectomfa. Otro grupo de pacientes en las cuales el control de la hemorragia uterina anomala es un reto clmico es el de las pacientes con trastornos graves de la coagulacion. Estos trastornos de la coagulacion resultan de (1) deficiencia de protema procoagulante debida a un defecto genetico (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand) o a una deficiencia funcional (p. ej., deterioro de la funcion hepatica), (2) trombocitopenia causada por una menor produccion de megacariocitos en la medula osea (p. ej., leucemia), secuestro esplenico o aumento de la destruccion de plaquetas (p. ej., coagulacion intravascular diseminada), (3) aplasia medular resultante de tratamientos oncologicos tales como quimioterapia e irradiacion corporal total, y (4) tratamiento anticoagulante inadecuado.
Estas afecciones son diffciles de manejar porque la hemorragia puede ser muy grave y estas pacientes suelen tener un estado general deteriorado, por ejemplo, con inmunodeficiencia en la leucemia o la aplasia medular. Para intentar controlar la hemorragia se usan tratamientos espedficos como la transfusion de plaquetas, la transfusion de sangre y la administracion de factor de coagulacion. Los estrogenos y progestagenos tambien se usan con relativo exito y posibles efectos secundarios. Tambien se ha publicado que la induccion de castracion reversible mediante la administracion sostenida de un agonista de GnRH es util en algunos casos para prevenir la hemorragia grave antes de la quimioterapia. La intervencion quirurgica en estos pacientes con estado general alterado e inmunodeficiencia es un riesgo.
La capacidad de tratar medicamente a pacientes con afecciones agudas tales como la fase aguda de la leucemia, o tratar o prevenir la hemorragia uterina durante la fase aguda de la aplasia medular yatrogena, o tratar o prevenir la hemorragia uterina en pacientes en terapia anticoagulante para afecciones que protuben el uso de estrogenos y/o progestagenos (p. ej., afecciones tromboembolicas), cumplira con una necesidad medica muy significativa.
Sumario de la invencion
La presente invencion tiene que ver con un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que lo necesita, en el que dicha mujer padece un trastorno de la coagulacion y tiene un endometrio sano, y en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 and CDB-4183.
La invencion tambien contempla un kit para el tratamiento y/o la prevencion de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que padece un trastorno de la coagulacion y dicha mujer tiene un endometrio sano que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, opcionalmente con reactivos y/o instrucciones para su uso, y en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se relaciona con un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que lo necesita, en el que dicha mujer padece un trastorno de la coagulacion y tiene un endometrio sano, y en el que dicho
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modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolite activo se selecciona entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183.
Tal como se usa en el presente documento, "un", "uno(a)" significa "al menos uno(a)" o "uno(a) o mas".
Tal como se usa en el presente documento, el termino "comprender" se usa generalmente en el sentido de incluir, es decir, permitir la presencia de uno o mas aspectos o componentes.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" es una cantidad eficaz para mejorar, tratar o prevenir los smtomas, enfermedades o trastornos en un mairnfero, o prolongar la supervivencia del sujeto que se esta tratando.
Los terminos "tratar y/o prevenir" se refieren tanto al tratamiento terapeutico como profilactico o a medidas preventivas. Estas mujeres con necesidad de tratamiento incluyen a las que ya padecen hemorragia uterina excesiva resultante de un trastorno de la coagulacion, asf como a aquellas en las que hay que prevenir dicho trastorno. De este modo, el sujeto que se va a tratar en el presente documento puede haber sido diagnosticado de dicho trastorno o puede estar predispuesto o ser sensible a dicho trastorno.
La expresion "modulador selectivo del receptor de progesterona" representa una clase de ligandos del receptor de progesterona que ejerce efectos agonistas, antagonistas, o antagonistas/antagonistas parciales (mixtos) de progesterona selectivos de tejido clmicamente relevantes, sobre diversos tejidos diana de progesterona en una situacion in vivo, dependiendo de la accion biologica estudiada ((Smith CL and O'Malley BW, 2004, Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators in Endocr Rev 25:45-71.)
Tal como se usan en el presente documento, un "antagonista del receptor de progesterona" o un "antagonista de progesterona" se refieren a un compuesto o agente que inhibe la actividad del receptor de progesterona.
"Administrar", tal como se aplica en la presente invencion, se refiere a poner en contacto una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de progesterona, un modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo, al sujeto, preferentemente una mujer.
Tal como se usa en el presente documento "hemorragia uterina excesiva resultante de un trastorno de la coagulacion" se refiere a una categona de trastornos por hemorragia uterina diferentes de los trastornos por hemorragia uterina funcional. El endometrio de las pacientes que padecen hemorragia uterina excesiva, resultante de un trastorno de la coagulacion, esta sano. Ademas, estas pacientes no responden de forma sistematica a la terapia convencional tal como el tratamiento con progestageno, al contrario que las pacientes que padecen hemorragias resultantes de trastornos por hemorragia uterina funcional. Probablemente esta es la razon por la cual, las pacientes que padecen hemorragia uterina excesiva resultante se han excluido del tratamiento modulador selectivo del receptor de progesterona descrito por Chwalsz Christopher y col., en la Patente de EE.UU. 6.451.780 B1, indicando que, para los expertos, son necesarios otros planteamientos ademas de los disponibles actualmente.
Sorprendentemente, los solicitantes han demostrado que es posible tratar y/o prevenir la hemorragia uterina excesiva resultante de un trastorno de la coagulacion mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista de progesterona, un modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo a una mujer que padece estos trastornos.
Este modulador selectivo del receptor de progesterona para su uso en el tratamiento y/o prevencion de la hemorragia uterina excesiva resultante de un trastorno de la coagulacion, controla la hemorragia uterina durante un periodo de hasta 6 meses, o se inicia antes de inducir trombocitopenia/aplasia para evitar la hemorragia uterina grave y se continua a lo largo del periodo sintomatico. Se ha demostrado que un antagonista de progesterona y un modulador selectivo del receptor de progesterona se toleran bien. La administracion de AP/modulador selectivo del receptor de progesterona no esta asociada con los efectos metabolicos adversos observados con estrogenos y progestagenos, ni con los smtomas de la castracion inducidos por la terapia con agonista de GnRH.
Se ha demostrado que los antagonistas de progesterona y un modulador selectivo del receptor de progesterona detienen la hemorragia uterina en un plazo de unos cuantos dfas en afecciones organicas tales como fibroma uterino, muy probablemente a traves de un efecto directo sobre el endometrio. Se ha hecho referencia al uso de un modulador selectivo del receptor de progesterona en la hemorragia funcional uterina, aunque no se ha publicado ningun dato hasta ahora. Todas estas afecciones son atribuibles a una alteracion local de la integridad del endometrio. Bastante sorprendentemente, se ha encontrado que los moduladores selectivos del receptor de progesterona seleccionados entre CDB-2914 y CDB-4124 son capaces de reducir y detener la hemorragia uterina en pacientes con endometrio sano, pero coagulacion alterada.
El modulador selectivo del receptor de progesterona para el uso de la invencion tambien considera la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un metabolito activo de CD-2914 o CDB-4124. Un "metabolito activo" es un producto producido a traves del metabolismo del organismo de un compuesto especificado o una sal del mismo y que presenta la misma actividad biologica que el compuesto especificado. Los metabolitos activos de un modulador selectivo del receptor de progesterona pueden identificarse usando tecnicas rutinarias conocidas en la tecnica, y sus actividades determinarse usando analisis tales como los que se describen en el presente documento Dichos
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metabolites pueden producirse, por ejemplo, como resultado de la oxidacion, reduccion, hidrolisis, amidacion, desamidacion, esterificacion, desesterificacion, escision enzimatica, y similares, del antagonista de progesterona o del modulador selectivo del receptor de progesterona seleccionados. En la tabla 1 siguiente se muestran metabolites activos de CDB-2914 y CDB-4124:
Modulador selectivo del receptor de progesterona
Metabolito activo
CDB-4124
CDB-4453
CDB-2914
CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183
De acuerdo con la presente invencion, el modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolite activo del mismo se administrara, preferentemente a diario, por via oral durante un pertedo de 1 a 180 dfas. Durante este periodo de tratamiento, la administracion puede detenerse si la afeccion que condujo a la hemorragia uterina se ha corregido, p. ej., correccion de la trombocitopenia o interrupcion del tratamiento anticoagulante.
De forma alternativa, el modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo se administrara, cada dos dfas, una vez a la semana o una vez al mes, preferentemente, como una administracion unica
Normalmente, el modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo se administrara durante los picos de hemorragia o durante la menstruacion en una cantidad suficiente para tratar y/o prevenir la hemorragia uterina excesiva que resulta de un trastorno de la coagulacion.
Normalmente, el modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo se administra a una dosis diaria entre 0,1 y 1000 mg. Sin embargo, la dosis apropiada dependera del antagonista de progesterona, del modulador selectivo del receptor de progesterona, o del metabolito activo del mismo. En el caso de que el modulador selectivo del receptor de progesterona sea CDB 2914, se administrara a una dosis diaria entre 1 y 15 mg, lo mas preferentemente entre 5 y 10 mg y aun mas preferentemente a 10 mg (al dfa).
El modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo para su uso en el procedimiento tal como se describe en el presente documento, estan habitualmente en forma de una composicion farmaceutica que puede contener uno o mas vehteulos farmaceuticamente aceptables, tales como excipientes, vehteulos y/o agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos dentro de la preparacion, la cual puede usarse farmaceuticamente.
Los vehteulos, excipientes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables son atoxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, y otros acidos organicos; antioxidantes incluyendo acido ascorbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; fenol, orbencilalcohol butilico; parabenos de alquilo tales como parabeno de metilo o propilo; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipeptidos de bajo peso molecular (menos de alrededor de 10 restos); protemas, tales como seroalbumina bovina, gelatina, o inmunoglobulinas; polfmeros hidrofilos tales como polivinilpirrolidona; aminoacidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacaridos, disacaridos, y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA; azucares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal, tales como sodio; complejos metalicos (p. ej., complejos de protema-Zn); y tensioactivos no ionicos tales como TWEEN®, PLURONICS® o polietilenglicol (PEG).
La forma de administracion de la composicion farmaceutica puede ser sistemica o topica. Por ejemplo, la administracion de dicha composicion puede ser por diversas vfas parenterales, tales como las vfas vaginal, rectal, subcutanea, intravenosa, intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intrauterina, intranasal, transdermica, bucal o por medio de un dispositivo implantado, y tambien puede dispensarse por medios peristalticos. Preferentemente, la forma de administracion de la composicion farmaceutica que comprende el modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo de mismo es mediante administracion oral, seguida de la via vaginal.
Una variacion de la presente invencion tambien preve una composicion farmaceutica adecuada para la liberacion retardada y controlada del modulador selectivo del receptor de progesterona tal como se define en la presente invencion. El modulador selectivo del receptor de progesterona, puede incorporarse, por ejemplo, en una matriz de polfmero biocompatible permitiendo la liberacion retardada y controlada. Todos los polfmeros biocompatibles, bien conocidos por los expertos en la tecnica, son posibles candidatos para su uso en la presente invencion. Los anillos vaginales o los dispositivos intrauterinos tambien son opciones consideradas. Pueden prepararse preparaciones de liberacion sostenida. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberacion sostenida incluyen matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el antagonista de progesterona o el modulador selectivo del receptor de progesterona, matrices que estan en forma de artteulos moldeados, p. ej., pelteulas, o microcapsulas. Los ejemplos de matrices de liberacion sostenida incluyen poliesteres, hidrogeles, por ejemplo,
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poli(2-hidroxietil-metacrilato), o poli(vinilalcohol), polilactidas (documento U.S. Pat. N°. 3.773.919), copoKmeros de acido L-glutamico y [gamma] etil-L-glutamato, acetato de etilen-vinilo no degradable, copoKmeros degradables de acido lactico-acido glicolico tales como LUPRON DEPOT(TM) (microesferas inyectables compuestas de copolfmero de acido lactico-acido glicolico y acetato de leuprolida), y acido poli-D-(-)-3-hidroxibutmco.
Las formulaciones a usar para la administracion in vivo han de ser esteriles. Esto se realiza facilmente, por ejemplo, mediante filtracion a traves de membranas de filtracion esteriles.
Se entiende que la dosificacion adecuada del modulador selectivo del receptor de progesterona, o de un metabolito activo del mismo de la presente invencion, dependera de la edad, del estado de salud, y del peso de la mujer que lo necesita, del tipo de tratamiento simultaneo, si lo hay, y de la naturaleza del efecto deseado.
La forma de dosificacion apropiada dependera de la enfermedad, del modulador selectivo del receptor de progesterona, o de un metabolito activo del mismo y del modo de administracion; las posibilidades incluyen comprimidos, capsulas, pastillas para chupar, pfldoras, pastas dentales, supositorios, inhalantes, soluciones, pomadas, depositos parenterales, anillos vaginales y sistemas de dispensacion intrauterina. En los casos en los que el modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo se incluye en una solucion, la formulacion puede contener agentes de suspension, como por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, entre otros.
Las formulaciones intranasales utiles del modulador selectivo del receptor de progesterona, o de un metabolito activo del mismo pueden contener un estabilizante y un tensioactivo. Entre los tensioactivos farmaceuticamente aceptables estan los derivados de aceite de ricino polioxietilenado, tales como polioxietilen-glicerol-tricinoleato, tambien conocido como aceite de ricino polioxil 35 (CREMOPHOR EL), o aceite de ricino polioxil 40 hidrogenado (CREMOPHOR RH40) ambos disponibles de BASF Corp.; monoesteres de acido graso de polioxietilen(20)sorbitano, tales como monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano (TWEEN 80), monoestearato de polioxietileno (TWEEN 60), monopalmitato de polioxietilen(20)sorbitano (TWEEN 40), o monolaurato de polioxietilen(20)sorbitano (TWEEN 20) (todos disponibles de ICI Surfactants of Wilmington, Del.); poligliceril esteres, tales como poligliceril oleato; y aceite de palma polioxietilado (LABRAFIL, disponible de Gattefosse Corp.). Preferentemente, el tensioactivo estara entre alrededor de 0,01 y 10 % en peso de la composicion farmaceutica. Entre los estabilizadores farmaceuticamente utiles estan antioxidantes tales como sulfito sodico, metabisulfito sodico, tiosulfato sodico, formaldehido sulfoxilato sodico, dioxido de azufre, acido ascorbico, acido isoascorbico, tioglicerol, acido tioglicolico, clorhidrato de cistema, acetilcistema, palmitato de ascorbilo, hidroquinona, galato de propilo, acido nordihidroguayaretico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, alfa tocoferol y lecitina. Preferentemente, el estabilizador estara entre alrededor de 0,01 y 5 % en peso de la composicion farmaceutica.
Las suspensiones tambien pueden incluir agentes quelantes tales como acido etilen diamino tetraacetico, sus derivados y sales del mismo, dihidroxietil glicina, acido cftrico y acido tartarico entre otros. Ademas, la fluidez apropiada de una suspension puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos, tales como los mencionados previamente.
Las formas de dosificacion solidas para la administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificacion solidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o vehuculo inerte farmaceuticamente aceptable, tal como citrato sodico o fosfato dicalcico y/o (a) cargas o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y acido silfcico; (b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arabiga; (c) humectantes tales como glicerol; (d) agentes disgregantes tales como agar, carbonato calcico, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos y carbonato sodico, (e) agentes retardadores de solucion tales como parafina; (f) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; (g) agentes humectantes, tales como alcohol cetflico y monoestearato de glicerol; (h) absorbentes tales como caolm y arcilla de bentonita; e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, lauril sulfato sodico y mezclas de los mismos. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, la forma de dosificacion tambien puede comprender agentes tamponadores.
Las composiciones solidas de tipo similar tambien pueden emplearse como cargas en capsulas rellenas de gelatina dura o blanda usando excipientes tales como lactosa o azucar de leche asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificacion solidas de comprimidos, capsulas, pfldoras y granulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como el recubrimiento enterico y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y tambien pueden ser de una composicion tal que liberen el(los) principio(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias polimericas y ceras.
Las formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los principios activos, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados de manera comun en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol,
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alcohol tetrahidrofurfunlico, polietilenglicoles y esteres de acido graso de sorbitano y mezclas de los mismos.
La presente invencion tambien preve el uso del modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolite activo del mismo, en una forma de sal farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Tambien se consideran sales formadas con aminas farmaceuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos basicos tambien forman sales farmaceuticamente aceptables, p. ej., sales de adicion de acido. Por ejemplo, los atomos de piridonitrogeno pueden formar sales con acido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes basicos tales como grupo amino tambien forman sales con acidos mas debiles. Ejemplos de acidos adecuados para la formacion de sal el clorddrico, sulfurico, fosforico, acetico, dtrico, oxalico, malonico, salidlico, malico, fumarico, sucdnico, ascorbico, maleico, pamoico, metanosulfonico y otros acidos carboxflicos y minerales bien conocidos para los expertos en la tecnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del acido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solucion basica acuosa diluida tal como NaOH, carbonato potasico, amoniaco y bicarbonato sodico acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades ffsicas, tales como la solubilidad en disolventes polares, pero las sales de acidos y de bases son equivalentes por otra parte a sus respectivas formas de base libre para los fines de la invencion.
Se preve que todas las sales de acidos y de bases dichas sean sales farmaceuticamente aceptables dentro del alcance de la invencion y todas las sales de acidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invencion.
De forma alternativa, o adicional, sera evidente que la composicion farmaceutica puede administrarse sola o en combinacion con otros tratamientos, terapias o agentes, bien de forma simultanea, o bien de forma secuencial, dependiendo de la afeccion que se va a tratar. Por ejemplo, el modulador selectivo del receptor de progesterona o un metabolito activo del mismo en el procedimiento de la invencion pueden administrarse en asociacion con un estrogeno, bien de forma simultanea, o bien de forma secuencial. Esta asociacion puede permitir, en ciertas condiciones, aumentar el control de la hemorragia al tiempo que se reduce al mmimo la exposicion al estrogeno.
Otro objetivo de la presente invencion es proporcionar el uso de un modulador selectivo del receptor de progesterona seleccionado entre CDB-2914 y CDB-4124, o de un metabolito activo del mismo seleccionado entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de la hemorragia uterina excesiva resultante de un trastorno de la coagulacion, en una mujer que padece un trastorno de la coagulacion y dicha mujer tiene un endometrio sano.
La presente invencion tambien considera un kit para tratar y/o prevenir la hemorragia uterina excesiva en una mujer que padece un trastorno de la coagulacion y dicha mujer tiene un endometrio sano que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, opcionalmente con reactivos y/o instrucciones para su uso, y en la que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CBD- 3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183.
En general, el kit comprende un envase y una etiqueta o prospecto en el mismo o asociado con el envase. Los envases apropiados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas, etc. Los envases pueden estar formados por una variedad de materiales tales como vidrio o plastico. El envase lleva el modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo de la invencion, que es eficaz para tratar y/o prevenir la hemorragia uterina excesiva resultante de un trastorno de la coagulacion y puede tener un puerto de acceso esteril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa de solucion intravenosa o un vial que contiene un tapon perforable mediante una aguja de inyeccion hipodermica o un dispositivo de pulverizacion de aerosol). La etiqueta o prospecto indica que la composicion se usa para tratar la afeccion de la invencion.
De forma alternativa, o adicional, el kit puede comprender, ademas, un segundo (o tercer) envase que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (ABPI), solucion salina tamponada con fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Puede incluir ademas otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
Los expertos en la tecnica apreciaran que la invencion descrita en el presente documento es susceptible de variaciones y modificaciones diferentes de las espedficamente descritas. Debe entenderse que la invencion incluye todas las dichas variaciones y modificaciones sin desviarse del espmtu o caractensticas esenciales de la misma. La invencion tambien incluye todas las etapas, aspectos, composiciones y compuestos a los que se hace referencia o se indican en esta memoria descriptiva, de forma individual o colectiva, y a cualquiera o a todas las combinaciones o a cualquiera de dos o mas de dichas etapas o aspectos. La presente divulgacion debe considerarse, por tanto, en todos los aspectos, como ilustrada y no restrictiva, indicando las reivindicaciones adjuntas el alcance de la invencion, y se preve que la misma abarque todos los cambios sujetos al significado y rango de equivalencia.
La descripcion anterior se entendera de forma mas completa con referencia a los siguientes ejemplos. Dichos ejemplos son, sin embargo, ejemplares de los procedimientos para poner en practica la presente invencion.
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Ejemplos Ejemplo 1:
Una mujer pospuberal de 19 anos consulta por fiebre, infecciones, hemorragia uterina, petequia y disnea. Los analisis identifican anemia (Hb 7,8 g/dl), recuento leucocitario normal (RBC: 8657 celulas/jl) y trombocitopenia (plaquetas: 13.476 celulas/mm3). Se realiza una biopsia de medula osea que muestra una medula osea hipercelular, con una infiltracion monomorfica de hemoblastos leucemicos y una marcada reduccion de los elementos normales de la medula osea. Se confirma un diagnostico de leucemia linfoide aguda.
La paciente se somete a una transfusion de sangre y plaquetas para corregir la anemia y el trastorno de la coagulacion. El mismo dfa, comienza a tomar 10 mg/dfa de CDB2914. La hemorragia uterina mejoro rapidamente y 5 dfas despues del inicio del tratamiento la hemorragia se detiene. Ese dfa, la Hb es de 9,9 g/dl; el RBC de 6345 celulas/jl; el recuento plaquetario es de 42.000 celulas/mm3
Continua tomando 10 mg/dfa de CDB2914 por via oral para controlar la hemorragia uterina anomala. Excepto por un escaso manchado, permanece en amenorrea (ausencia de hemorragia uterina) pese a varios episodios de trombocitopenia relacionados con sus afecciones y ciclos de quimioterapia.
Despues de 3 meses, alcanza la remision, la Hb es de 13,1 g/dl; el recuento leucocitario es normal, el recuento plaquetario es de 176.000 celulas/mm3 La biopsia de medula osea confirmo la normalizacion, el tratamiento con CDB2914 se interrumpe, y se restaura la hemorragia menstrual regular normal.
Ejemplo 2:
Una mujer de 31 anos consulta por neumoma, Comunica una historia reciente de sudores nocturnos y perdida de peso. La radiograffa toracica muestra adenopatfas mediastmicas significativas y se emprende una evaluacion completa para linfoma. El diagnostico es una enfermedad de Hodgkin de estadio III. Su afeccion indica quimioterapia (MOPP) e irradiacion prolongada. El principal riesgo de la terapia propuesta es la depresion de la medula osea. Esta es potencialmente mortal por exponer al paciente a infeccion y septicemia graves, pero tambien esta asociada con trombocitopenia grave y hemorragia difusa, incluyendo la hemorragia uterina.
A fin de prevenir la hemorragia uterina, antes de iniciar el tratamiento espedfico para su enfermedad de Hodgkin, se le administran 10 mg/dfa de CDB2914 por via oral. Tras el inicio de la quimioterapia y la irradiacion, se registra depresion grave de la medula osea y se ingresa a la paciente en una unidad aseptica. A pesar de la trombocitopenia, el paciente permanece en amenorrea. La administracion de CBD2914 se mantiene mientras no se normalicen los parametros de coagulacion.
En ambos casos, la reduccion de la hemorragia permitio la reduccion de la transfusion de plaquetas y del volumen total de sangre transfundida.
Ejemplo 3:
Una mujer de 42 anos, fumadora moderada, con un IMC de 32 se trata con terapia anticoagulante por un episodio de embolia pulmonar resultante de una trombosis venosa profunda en una pierna. A pesar del esfuerzo para adaptar su terapia anticoagulante, sus menstruaciones son abundantes (menorragia) y duran hasta dos semanas. Su Hb esta en 9,2 gr/dl. La ecograffa transvaginal, la biopsia de endometrio y la histeroscopia no revelan una afeccion subyacente que pueda causar su menorragia.
Su afeccion tromboembolica descarta cualquier terapia con estrogenos o progestagenos.
Dadas, la ausencia de efecto metabolico y protrombotico negativo del modulador selectivo del receptor de progesterona, se le administran 25 mg/dfa de Proellex® (CDB) por via oral. La hemorragia uterina se detuvo despues de unos pocos dfas y la paciente permanece amenorreica durante las 12 semanas de terapia anticoagulante. Su Hb volvio progresivamente a ser normal (> 12 g/dl).
Su tratamiento anticoagulante se ha interrumpido, el Proellex® se ha interrumpido y la paciente ha vuelto a tener menstruaciones normales.

Claims (11)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que lo necesita, en el que dicha mujer padece un trastorno de la coagulacion y tiene un endometrio sano, y en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 y CDB-4183.
  2. 2. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el trastorno de la coagulacion se selecciona del grupo que comprende hemofilia, enfermedad de von Willebrand, deterioro de la funcion hepatica, trombocitopenia, leucemia, coagulacion intravascular diseminada, aplasia medular o tratamiento anticoagulante inadecuado.
  3. 3. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra a lo largo de un penodo de 1 a 180 dfas.
  4. 4. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra durante picos de hemorragia o durante la menstruacion.
  5. 5. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra a diario, cada dos dfas, una vez a la semana o una vez al mes.
  6. 6. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra en una administracion unica.
  7. 7. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1a 6, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra a una dosis diaria comprendida entre 0,1 y 1000 mg.
  8. 8. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el modulador selectivo del receptor de progesterona es CDB2914 y se administra a una dosis diaria entre 5 y 15 mg.
  9. 9. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra, de forma simultanea o secuencial, en asociacion con un estrogeno.
  10. 10. El modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, se administra por las vfas vaginal, rectal, subcutanea, intravenosa, intradermica, intramuscular, intraperitoneal, intrauterina, intranasal, transdermica, o bucal, o mediante un dispositivo implantado.
  11. 11. Un kit para el tratamiento y/o la prevencion de la hemorragia uterina excesiva en una mujer que padece un trastorno de la coagulacion y dicha mujer tiene un endometrio sano que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador selectivo del receptor de progesterona, o un metabolito activo del mismo, opcionalmente con reactivos y/o instrucciones para su uso, en el que dicho modulador selectivo del receptor de progesterona se selecciona entre CDB-2914 y CDB-4124 y el metabolito activo se selecciona entre CDB-4453, CbD-3877, CDB- 3963, CDB-3236 y CDB-4183.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009061569A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating dysfunctional uterine bleeding
US8299050B2 (en) * 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
TW201002736A (en) * 2008-04-28 2010-01-16 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for treating progesterone-dependent conditions
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
US8512745B2 (en) * 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
JP5894143B2 (ja) * 2010-03-22 2016-03-23 リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗黄体ホルモンの無毒送達のための組成物および方法
EP2471537A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2545922A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-16 PregLem S.A. Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
HRP20211377T1 (hr) 2011-11-23 2022-01-07 Therapeuticsmd, Inc. Prirodne kombinirane hormonske supstitucijske formulacije i terapije
EP2822556A1 (en) * 2012-03-07 2015-01-14 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid hormone and cholesterol pathways as one unified homestatic system
EP2641602A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 PregLem S.A. Method for treating gynecological diseases
NZ702467A (en) 2012-05-31 2016-07-29 Repros Therapeutics Inc Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
CN104755087A (zh) 2012-11-02 2015-07-01 利普生物药剂公司 治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物
TWI669134B (zh) * 2012-12-14 2019-08-21 法商Ｈｒａ實驗製藥股份有限公司 銅子宮內系統
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CA2947767A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
CA2951284A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US11110103B2 (en) 2015-12-23 2021-09-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
US11124537B2 (en) 2015-12-23 2021-09-21 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
EP3394079A4 (en) 2015-12-23 2019-08-21 Oric Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF GLUCOCORTICOIDREZEPTORS
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
JP2019513709A (ja) 2016-04-01 2019-05-30 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． ステロイドホルモン薬学的組成物
KR102237916B1 (ko) 2016-10-07 2021-04-09 오릭 파마슈티칼스, 인크. 글루코코르티코이드 수용체의 억제제

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5468741A (en) * 1993-05-28 1995-11-21 The Regents Of The University Of California Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata
DE4426601A1 (de) * 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
EP0806952B1 (de) * 1995-02-02 2003-04-02 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von kompetitiven progesteronantagonisten für die herstellung von arzneimitteln zur behandlung von dysfunktionellen uterinen blutungen
CA2668824A1 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary Of The Department Of Health And Human Services 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents
BRPI0513141A (pt) * 2004-07-09 2008-04-29 Population Council Inc composição para anel vaginal, e, processo de contracepção a longo prazo
EP1809602B1 (en) * 2004-10-27 2008-10-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives useful as progesterone receptor modulators

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Publication number Publication date
SI2148681T1 (sl) 2016-07-29
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CA2684450A1 (en) 2008-10-30
JP2010524915A (ja) 2010-07-22

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