PT2148681E - Moduladores seletivos da progesterona no tratamento da hemorragia uterina - Google Patents

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PT2148681E
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C J M Fauser Bartholomeus
Loumaye Ernest
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Preglem Sa
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Description

DESCRIÇÃO
"MODULADORES SELETIVOS DA PROGESTERONA NO TRATAMENTO DA HEMORRAGIA UTERINA"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento e/ou na prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher com necessidade do mesmo, em que a referida mulher sofre de um distúrbio de coagulação e possui um endométrio saudável, e em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hemorragia uterina quando anormal pode dar azo a anemia significativa e pode até mesmo ser fatal. Causas anatómicas, tais como os fibroides, os pólipos, o carcinoma do endométrio ou a hiperplasia do endométrio, resultantes de terapêutica prolongada com estrogénios sem oposição merecem tratamentos específicos como progestinas ou cirurgia, como curetagem, ressecção endoscópica ou histerectomia.
Os distúrbios de hemorragia uterina disfuncional (hemorragia uterina disfuncional ou anormal, metrorragia e menorragia, hipermenorreia) são formas de hemorragia patológica que não são atribuíveis a alterações orgânicas no útero (tal como, por exemplo, o carcinoma do endométrio, os miomas, os pólipos, etc.), a distúrbios da coagulação sistémica, ou a uma gravidez patológica (por exemplo, gravidez ectópica, aborto iminente) [American College of Obstetricians and Gynecologists, 1982]. Tais distúrbios são mais frequentes após a puberdade ou antes da menopausa. 0 tratamento é médico, usando estrogénios e progestinas. Se o tratamento não for bem-sucedido e se o paciente não desejar preservar a sua fertilidade, pode ser realizada uma histerectomia ou uma ablação endometrial. Outro grupo de pacientes nos quais é um desafio clinico controlar a hemorragia uterina anormal são pacientes com distúrbios graves da coagulação. Estes distúrbios da coagulação resultam de (1) deficiência da proteína pró-coagulante devido a defeito genético (por exemplo, hemofilia ou doença de von Willebrand) ou deficiência funcional (por exemplo, deterioração da função hepática), (2) trombocitopenia provocada pela diminuição da produção de megacariócitos pela medula óssea (por exemplo, leucemia), sequestro esplénico ou aumento da destruição de plaquetas (por exemplo, coagulação intravascular disseminada), (3) aplasia da medula óssea resultante de tratamentos oncológicos, tais como a quimioterapia e a irradiação total do corpo, e (4) tratamento inadequado de anticoagulação.
Estas condições são difíceis de gerir, porque a hemorragia pode ser muito grave e, muitas vezes, estes pacientes têm uma condição geral deteriorada com, por exemplo, imunodeficiência em leucemia ou aplasia da medula óssea. Para tentar controlar a hemorragia são usados tratamentos específicos, tais como a transfusão de plaquetas, a transfusão de sangue e a administração de fator de coagulação. Os estrogénios e as progestinas também são usados com relativo sucesso e possíveis efeitos secundários. Para evitar a hemorragia grave antes da quimioterapia, também foi relatado ser útil, em alguns casos, a indução de castração reversível, por administração prolongada de um agonista da GnRH. A intervenção cirúrgica nestes pacientes com estado geral alterado e imunodeficiência é um risco.
Irá atender uma necessidade médica muito significativa o ser capaz de tratar clinicamente pacientes com condições agudas, tais como a fase aguda da leucemia, ou tratar ou prevenir a hemorragia uterina durante a fase aguda da aplasia da medula óssea iatrogénica, ou tratar ou prevenir a hemorragia uterina em pacientes sob terapia anticoagulante, para as condições que proíbem a utilização de estrogénios e/ou de progestinas (por exemplo, condições tromboembólicas).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento e/ou na prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher com necessidade do mesmo, em que a referida mulher sofre de um distúrbio de coagulação e possui um endométrio saudável, e em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183. A invenção também contempla um kit para o tratamento e/ou prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher que sofre de um distúrbio de coagulação e, em que a referida mulher tem um endométrio saudável, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, opcionalmente com reagentes e/ou instruções para uso, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB- 4183.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento e/ou na prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher com necessidade do mesmo, em que a referida mulher sofre de um distúrbio de coagulação e possui um endométrio saudável, e em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183.
Tal como é aqui utilizado, "um(a)" significa "pelo menos um(a)" ou "um(a) ou mais".
Tal como é aqui utilizado, o termo "compreende" é geralmente utilizado no sentido de incluir, isto é, permitir a presença de uma ou mais caracteristicas ou componentes.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade eficaz para melhorar, tratar ou prevenir os sintomas, doenças ou distúrbios num mamífero, ou prolongar a sobrevivência do sujeito a ser tratado.
Os termos "tratamento e/ou prevenção" referem-se tanto a tratamento terapêutico como a medidas profiláticas ou preventivas. As mulheres em necessidade de tratamento incluem aquelas que já sofrem de hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação, bem como aquelas em que é para ser prevenido o referido distúrbio. Assim, o sujeito a ser aqui tratado pode ter sido diagnosticado como tendo o referido distúrbio ou pode estar predisposto ou suscetível ao referido distúrbio. 0 termo "modulador seletivo do recetor da progesterona" representa uma classe de ligandos do recetor da progesterona que exerce efeitos clinicamente relevantes seletivos do tecido de agonista, antagonista ou agonista / antagonista (misto) parciais da progesterona em vários tecidos-alvo da progesterona, numa situação in vivo, dependendo da ação biológica estudada (Smith CL e O'Malley BW, 2004, Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators em
Endocr Rev 25: 45-71).
Tal como é aqui utilizado, "um antagonista do recetor da progesterona" ou "um antagonista da progesterona" refere-se a um composto ou agente que inibe a atividade do recetor da progesterona. "Administrar", tal como se aplica na presente invenção, refere-se ao contacto de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista da progesterona, um modulador seletivo do recetor da progesterona ou um metabolito ativo do mesmo, ao sujeito, de preferência uma mulher.
Tal como é aqui utilizado, "hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação" refere-se a uma categoria de distúrbios de hemorragia uterina diferentes de distúrbios de hemorragia uterina disfuncional. 0 endométrio de pacientes que sofrem de hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação é saudável. Para além disso, estes pacientes não respondem de forma sistemática à terapia padrão, tal como o tratamento de progestina, ao contrário dos pacientes que sofrem de hemorragias resultantes de distúrbios de hemorragia uterina disfuncional. Essa é provavelmente a razão pela qual os pacientes que sofrem de hemorragia uterina excessiva resultante foram excluídos do tratamento com o modulador seletivo do recetor da progesterona, descrito por Chwalsz Christopher et al., na patente US 6 451 780 Bl, indicando que, para os especialistas são necessárias outras abordagens terapêuticas como as disponíveis atualmente.
Surpreendentemente, os requerentes mostraram que é possivel tratar e/ou prevenir a hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista da progesterona, um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, a uma mulher que sofre destes distúrbios.
Este modulador seletivo do recetor da progesterona para utilização no tratamento e/ou na prevenção da hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação, controla a hemorragia uterina durante um período de até 6 meses ou é iniciado antes da indução de trombocitopenia / aplasia para prevenir a hemorragia uterina grave e, é continuado durante todo o período de sintomas. 0 antagonista da progesterona e o modulador seletivo do recetor da progesterona mostraram ser muito bem tolerados. A administração de PA / modulador seletivo do recetor da progesterona não está associada com os efeitos metabólicos adversos observados com estrogénios e progestinas, nem com os sintomas de castração induzidos pela terapia com o agonista da GnRH.
Os antagonistas da progesterona e o modulador seletivo do recetor da progesterona têm mostrado parar a hemorragia uterina no espaço de alguns dias em condições orgânicas, tais como fibroides no útero, muito provavelmente através de um efeito direto no endométrio. Foi feita referência ao uso do modulador seletivo do recetor da progesterona na hemorragia uterina disfuncional, embora até agora não tenham sido publicados dados. Todas estas condições são atribuíveis à perturbação local da integridade do endométrio.
Surpreendentemente, verificou-se que os moduladores seletivos do recetor da progesterona selecionados de CDB-2914 e CDB-4124 são capazes de reduzir e parar a hemorragia uterina em pacientes com um endométrio saudável, mas com coagulação alterada. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona para uso da invenção também considera a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um metabolito ativo de CDB-2914 ou CDB-4124. Um "metabolito ativo" é um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto especificado ou sal do mesmo e, que exibe a mesma atividade biológica que o composto especificado. Os metabolitos ativos de um modulador seletivo do recetor da progesterona podem ser identificados utilizando técnicas de rotina conhecidas na tecnologia e, as suas atividades podem ser determinadas usando testes tais como os aqui descritos. Tais metabolitos podem resultar, por exemplo da oxidação, redução, hidrólise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e semelhantes do antagonista da progesterona administrado ou do modulador seletivo do recetor da progesterona. Os metabolitos ativos de CDB-2914 e CDB-4124 são mostrados na tabela 1 que se segue:
De acordo com esta invenção, o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, será administrado, de preferência diariamente, por via oral durante um periodo de 1 a 180 dias. Durante este periodo de tratamento, a administração pode ser interrompida se a condição que conduz a hemorragia uterina foi corrigida, por exemplo, correção de trombocitopenia ou interrupção do tratamento de anticoagulação.
Alternativamente, o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, será administrado em dias alternados, uma vez por semana ou uma vez por mês, de preferência como uma administração única.
Normalmente, o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, será administrado durante os picos de hemorragia ou durante o periodo menstrual, numa quantidade suficiente para tratar e/ou prevenir a hemorragia uterina excessiva que resulta de um distúrbio da coagulação.
Normalmente, o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado numa dose diária entre 0,1 e 1000 mg. No entanto, a dosagem apropriada dependerá do antagonista da progesterona, do modulador seletivo do recetor da progesterona ou do metabolito ativo do mesmo. No caso de o modulador seletivo do recetor da progesterona ser CDB 2914, será administrado numa dose diária entre 1 e 15 mg, mais preferencialmente entre 5 e 10 mg e ainda mais preferencialmente a 10 mg (por dia). O modulador seletivo do recetor da progesterona ou um metabolito ativo do mesmo, para utilização no método tal como é aqui descrito, está geralmente sob a forma de uma composição farmacêutica que pode conter um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como excipientes, transportadores e/ou auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente.
Os transportadores, excipientes ou estabilizadores aceitáveis não são tóxicos para os destinatários nas dosagens e concentrações empregues, e incluem tampões tais como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes incluindo o ácido ascórbico e a metionina; conservantes (tais como o cloreto de octadecildimetilbenzilamónio, o cloreto de hexametónio, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de benzetónio, o fenol, o álcool butilo orbenzilico, os alquil parabenos tais como o metil ou propilparabeno, o catecol, o resorcinol, o ciclohexanol, o 3-pentanol e o m-cresol); polipéptidos de baixo peso molecular (menos do que cerca de 10 residuos) ; proteínas tais como a albumina do soro, a gelatina ou as imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tais como a polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como a glicina, a glutamina, a asparagina, a histidina, a arginina ou a lisina; monossacáridos, dissacáridos e outros hidratos de carbono incluindo a glicose, a manose ou as dextrinas; agentes quelantes tais como o EDTA; açúcares tais como a sacarose, o manitol, a trealose ou o sorbitol; contraiões formadores de sais tais como o sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de Zn - proteína); e/ou tensioativos não iónicos tais como o TWEEN®, o PLURONICS® ou o polietilenoglicol (PEG). A forma de administração da composição farmacêutica pode ser sistémica ou tópica. Por exemplo, a administração de uma tal composição pode ser por diversas vias parentéricas tais como a vaginal, a retal, a subcutânea, a intravenosa, a intradérmica, a intramuscular, a intraperitoneal, a intrauterina, a intranasal, a transdérmica, a bucal ou através de um dispositivo implantado, e também pode ser entregue por meios peristálticos. De preferência, a forma de administração da composição farmacêutica que compreende o modulador seletivo do recetor da progesterona ou um metabolito ativo do mesmo é por administração oral, seguida pela via vaginal.
Uma variante da presente invenção também prevê uma composição farmacêutica apropriada para libertação retardada e controlada do modulador seletivo do recetor da progesterona, tal como definido na presente invenção. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona pode, por exemplo, ser incorporado numa matriz de polímero biocompatível permitindo libertação retardada e controlada. Todos os polímeros biocompatíveis, bem conhecidos pelos peritos na tecnologia, são potenciais candidatos para serem usados na presente invenção. Os anéis vaginais ou os dispositivos intrauterinos também são opções contempladas.
Podem ser elaboradas preparações de libertação sustentada. Os exemplos adequados de preparações de libertação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos, que contêm o antagonista da progesterona ou o modulador seletivo do recetor da progesterona, matrizes estas que estão na forma de artigos modelados, por exemplo filmes ou microcápsulas. Os exemplos de matrizes de libertação sustentada incluem os poliésteres, os hidrogéis (por exemplo, o poli (2-hidroxietil-metacrilato) ou o poli (álcool vinílico)), os poliláctidos (patente US n.° 3 773 919), os copolímeros de ácido L-glutâmico e [gama] etil-L-glutamato, o acetato de etileno - vinilo não degradável, os copolímeros degradáveis de ácido láctico - ácido glicólico tais como LUPRON DEPOT(TM) (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido láctico - ácido glicólico e acetato de leuprolida) e o ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
As formulações a utilizar para administração in vivo devem estar estéreis. Isto é facilmente alcançado, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis.
Entende-se que a dosagem adequada do modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, da presente invenção será dependente da idade, da saúde e do peso da mulher com necessidade do mesmo, do tipo de tratamento simultâneo, se existir, e da natureza do efeito desejado. A forma de dosagem apropriada irá depender da doença, do modulador seletivo do recetor da progesterona, ou de um metabolito ativo do mesmo, e do modo de administração; as possibilidades incluem tabletes, cápsulas, pastilhas, comprimidos, pastas dentárias, supositórios, inaladores, soluções, pomadas, depósitos parentéricos, anéis vaginais e sistemas de entrega intrauterinos. Nos casos em que o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é incluído numa solução, a formulação pode conter agentes de suspensão, como por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar - ágar e goma adragante ou misturas destas substâncias, entre outros.
As formulações intranasais úteis do modulador seletivo do recetor da progesterona, ou de um metabolito ativo do mesmo, pode conter estabilizadores e tensioativos. Entre os tensioativos farmaceuticamente aceitáveis estão os derivados de óleo de rícino polioxietileno, tais como o polioxietileno - glicerol - triricinoleato, também conhecido como óleo de rícino polioxilo 35 (CREMOPHOR EL) ou óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40 (CREMOPHOR RH 40), ambos disponíveis em BASF Corp.; os ésteres de mono-ácidos gordos de polioxietileno (20) sorbitano, tais como o monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (TWEEN 80), o monoestearato de polioxietileno (TWEEN 60), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitano (TWEEN 40) ou o monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano (TWEEN 20) (todos disponíveis em ICI Surfactants of Wilmington, Del.); os ésteres de poliglicerilo, tais como o oleato de poliglicerilo; e o óleo de caroço polioxietilado (LABRAFIL, disponível em Gattefosse Corp.). De preferência, o tensioativo estará, em peso, entre cerca de 0,01 % e 10 % da composição farmacêutica. Entre os estabilizadores farmaceuticamente úteis estão os antioxidantes tais como o sulfito de sódio, o metabissulfito de sódio, o tiossulfato de sódio, o formaldeído sulfoxilato de sódio, o dióxido de enxofre, o ácido ascórbico, o ácido isoascórbico, o tioglicerol, o ácido tioglicólico, o cloridrato de cisteína, a acetil cisterna, o palmitato de ascorbilo, a hidroquinona, o propil gaiato, o ácido nordihidroguaiarético, ο hidroxitolueno butilado, o hidroxianisol butilado, o alfa-tocoferol e a lecitina. De preferência, o estabilizador estará, em peso, entre cerca de 0,01 % e 5 % da composição farmacêutica.
As suspensões também podem incluir agentes quelantes tais como o ácido etileno diamina tetra-acético, os seus derivados e sais, a dihidroxietil glicina, o ácido citrico e o ácido tartárico, entre outros. Para além disso, pode ser mantida a fluidez apropriada de uma suspensão, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento tais como a lecitina, através da manutenção do tamanho de particula requerido no caso de dispersões e através do uso de tensioativos, tais como os mencionados anteriormente.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes, comprimidos, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente ou transportador inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como o citrato de sódio ou o fosfato dicálcico e/ou (a) enchimentos ou diluentes tais como os amidos, a lactose, a sacarose, a glicose, o manitol e o ácido silicico; (b) ligantes tais como a carboximetilcelulose, os alginatos, a gelatina, a polivinilpirrolidona, a sacarose e a acácia; (c) humidificantes tais como o glicerol; (d) agentes desintegrantes tais como o ágar - ágar, o carbonato de cálcio, o amido de batata ou de tapioca, o ácido alginico, certos silicatos e o carbonato de sódio; (e) solução de agentes retardantes tais como a parafina; (f) aceleradores de absorção tais como os compostos de amónio quaternário; (g) agentes molhantes tais como o álcool cetilico e o monoestearato de glicerol; (h) absorventes tais como o caulino e a argila de bentonite; e (i) lubrificantes tais como o talco, o estearato de cálcio, o estearato de magnésio, os polietilenoglicóis sólidos, o lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, tabletes e comprimidos, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
Também podem ser empregues composições sólidas de um tipo semelhante como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina mole e dura, utilizando excipientes tais como a lactose ou o açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
As formas de dosagem sólidas de tabletes, cápsulas, comprimidos e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimento entérico e outros revestimentos bem conhecidos na tecnologia de formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição, de tal forma que libertem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem liquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Para além dos compostos ativos, as formas de dosagem liquidas podem conter diluentes inertes vulgarmente utilizados na tecnologia tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsionantes tais como o álcool etilico, o álcool isopropílico, o carbonato de etilo, o acetato de etilo, o álcool benzilico, o benzoato de benzilo, o propilenoglicol, o 1,3-butilenoglicol, a dimetilformamida, os óleos (em particular, os óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, ricino e sésamo), o glicerol, o álcool tetra-hidrofurfurílico, os polietilenoglicóis e os ésteres de ácido gordo de sorbitano e misturas dos mesmos.
Esta invenção também prevê a utilização do modulador seletivo do recetor da progesterona, ou de um metabolito ativo do mesmo, numa forma de sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de tais sais podem incluir os sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, ouro e prata. Também estão contemplados os sais formados com aminas farmaceuticamente aceitáveis tais como o amoníaco, as alquilaminas, as hidroxialquilaminas, a N-metilglucamina e semelhantes. Certos compostos básicos também formam sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição de ácido. Por exemplo, os átomos de pirido-azoto podem formar sais com um ácido forte, enquanto os compostos que têm substituintes básicos tais como grupos amino também formam sais com ácidos mais fracos. Os exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são o clorídrico, o sulfúrico, o fosfórico, o acético, o cítrico, o oxálico, o malónico, o salicílico, o málico, o fumárico, o succínico, o ascórbico, o maleico, o pamóico, o metanossulfónico e outros ácidos minerais e carboxílicos bem conhecidos dos peritos na tecnologia. Os sais são preparados por contacto da forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado, para produzir um sal do modo convencional. As formas de base livre podem ser regeneradas tratando o sal com uma solução de base aquosa diluída apropriada tal como o NaOH aquoso diluído, o carbonato de potássio, o amoníaco e o bicarbonato de sódio. As formas de base livre diferem um pouco das suas formas salinas respetivas em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas por outro lado, os sais de ácido e base são equivalentes às suas formas de base livre respetivas para os fins da invenção.
Todos esses sais de ácido e base destinam-se a ser sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da invenção e, todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins da invenção.
Em alternativa, ou adicionalmente, irá tornar-se evidente que a composição farmacêutica pode ser administrada sozinha ou em combinação com outros tratamentos, terapêuticas ou agentes, simultaneamente ou sequencialmente, dependendo da condição a ser tratada. Por exemplo, o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, no método da invenção pode ser administrado em associação com um estrogénio, quer simultaneamente quer sequencialmente. Em certas condições, esta associação pode permitir aumentar o controlo da hemorragia, minimizando a exposição ao estrogénio.
Um outro objeto da presente invenção é proporcionar a utilização de um modulador seletivo do recetor da progesterona selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, ou um metabolito ativo dos mesmos selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183 para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção da hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação, numa mulher que sofre de um distúrbio de coagulação e, em que a referida mulher tem um endométrio saudável. A presente invenção também contempla um kit para o tratamento e/ou prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher que sofre de um distúrbio de coagulação e, em que a referida mulher tem um endométrio saudável, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, opcionalmente com reagentes e/ou instruções para uso, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183.
De um modo geral, o kit compreende um recipiente e uma etiqueta ou folheto informativo no recipiente ou associado com o mesmo. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, etc. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. 0 recipiente contém o modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, da invenção, que é eficaz para o tratamento e/ou prevenção da hemorragia uterina excessiva resultante de um distúrbio de coagulação e, pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco que possui uma rolha que pode ser perfurada por uma agulha de injeção hipodérmica ou um dispositivo de pulverização de aerossol). A etiqueta ou folheto informativo indica que a composição é utilizada para o tratamento da condição da invenção.
Em alternativa, ou adicionalmente, o kit pode compreender ainda um segundo (ou terceiro) recipiente que compreende um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponizada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Pode ainda incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
Os peritos na tecnologia irão apreciar que a invenção aqui descrita é suscetível a variações e modificações para além das que são especif icamente aqui indicadas. É para ser entendido que a invenção inclui todas essas variações e modificações sem se afastar do espirito ou características essenciais da mesma. A invenção também inclui todos as etapas, caracteristicas, composições e compostos referidos ou indicados nesta especificação, individualmente ou coletivamente, e quaisquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das referidas etapas ou características. A presente divulgação é, portanto, para ser considerada em todos os aspetos ilustrados e não restritiva, sendo o âmbito da invenção indicado pelas reivindicações anexas, e destinam-se a ser aqui abrangidas todas as alterações que estejam dentro do significado e gama de equivalência. A descrição precedente irá ser melhor compreendida com referência aos exemplos que se seguem. No entanto, tais exemplos são exemplificativos de métodos de realização da presente invenção. EXEMPLOS Exemplo 1:
Uma mulher pós-púbere de 19 anos está em consulta para febre, infeções, hemorragia uterina, petéquias e dispneia. 0 exame ao sangue identifica anemia (Hb 7,8 g/dl), contagem normal de leucócitos (WBC 8657 células/μΐ) e trombocitopenia (plaquetas: 13, 476 células/mm3) . É realizada uma biópsia de medula óssea que mostra uma medula óssea hipercelular, com uma infiltração monomórfica de blastos leucémicos e uma redução marcada em elementos normais da medula óssea. É confirmado um diagnóstico de leucemia linfocitica aguda. A paciente é submetida a transfusão de sangue e de plaquetas para corrigir a anemia e o distúrbio de coagulação. No mesmo dia, a paciente começa a tomar 10 mg/dia de CDB2914. A hemorragia uterina melhorou rapidamente e, 5 dias após o inicio do tratamento a hemorragia é interrompida. Nesse dia a Hb é de 9,9 g/dl, a WBC é de 6345 células/μΐ e a contagem de plaquetas é de 42.000 células/mm3. A paciente continua a tomar, por via oral, 10 mg/dia de CDB2914 para controlar a hemorragia uterina anormal. Com a exceção de algumas manchas de sangue, a paciente permanece em amenorreia (ausência de hemorragia uterina), apesar de vários episódios de trombocitopenia relacionada com as suas condições e ciclos de quimioterapia.
Decorridos 3 meses, a paciente entra em remissão, a Hb é de 13,1 g/dl, a contagem de leucócitos é normal, a contagem de plaquetas é de 176.000 células/mm3. A biópsia de medula óssea confirmou a normalização. O tratamento com CDB2914 é interrompido e é restaurada a hemorragia menstrual normal.
Exemplo 2:
Uma mulher de 31 anos de idade está em consulta para pneumonia. A paciente relata uma história recente de suores noturnos e perda de peso. A radiografia do tórax mostra adenopatias mediastinais significativas e é realizada uma avaliação completa para linfoma. O diagnóstico é de doença de Hodgkin em estádio III. A condição da paciente indica quimioterapia (MOPP) e radiação prolongada. O principal risco da terapia proposta é a supressão da medula óssea. Isto coloca a paciente em risco de vida por exposição a infeções graves e septicemia, mas também está associado com trombocitopenia grave e hemorragia difusa, incluindo hemorragia uterina.
Antes de iniciar o tratamento especifico para a doença de Hodgkin e, por forma a evitar a hemorragia uterina, são administrados à paciente, por via oral, 10 mg/dia de CDB2914. Após o inicio da quimioterapia e da radiação, é registada supressão da medula óssea grave e a paciente é internada na unidade asséptica. Apesar da trombocitopenia grave, a paciente permanece em amenorreia. A administração de CBD2914 é mantida enquanto não estão normalizados os parâmetros de coagulação.
Em ambos os casos, a redução da hemorragia permitiu a redução da transfusão de plaquetas e de volume total de sangue transfundido.
Exemplo 3:
Uma mulher de 42 anos de idade, fumadora moderada, com um IMC de 32, é tratada com terapia anticoagulante para um episódio de embolia pulmonar resultante de uma trombose venosa profunda numa perna. Apesar do esforço para adaptar a sua terapia de anticoagulação, as suas menstruações são fortes (menorragia) e duram até duas semanas. A sua Hb é de 9,2 g/dl. A ecografia transvaginal, a biópsia de endométrio e a histeroscopia não revelam uma condição subjacente que possa estar a causar a menorragia. A condição tromboembólica da paciente exclui qualquer terapia com estrogénios ou progestinas.
Dada a ausência de efeito pró-trombótico e metabólico negativo do modulador seletivo do recetor da progesterona, são administradas à paciente, por via oral, 25 mg/dia de Proellex® (CDB). A hemorragia uterina foi interrompida após alguns dias, e a paciente permaneceu com amenorreia durante as 12 semanas da terapia de anticoagulação. A Hb da paciente regressou progressivamente ao normal (> 12 g/dl).
Após ter sido interrompida a terapia de anticoagulação o Proellex® é interrompido, e as pacientes retomaram as suas menstruações normais.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 6451780 Bl, Chwalsz Christopher [0015] • US 3773919 A [0027]
Documentos de não patente citados na descrição • SMITH CL; O'MALLEY BW. Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators. Endocr Rev, 2004, vol. 25, 45-71 [0012]

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso no tratamento e/ou na prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher com necessidade do mesmo, em que a referida mulher sofre de um distúrbio de coagulação e possui um endométrio saudável, e em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183. 2. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o distúrbio de coagulação é selecionado a partir do grupo que compreende a hemofilia, a doença de von Willebrand, a deterioração da função hepática, a trombocitopenia, a leucemia, a coagulação intravascular disseminada, a aplasia da medula óssea ou o tratamento de anticoagulação inadequada. 3. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações 1 e 2, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado ao longo de um período de 1 a 180 dias.
  2. 4. O modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações de 1 a 3, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado durante os picos de hemorragia ou durante a menstruação. 5. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações de 1 a 4, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado diariamente, em dias alternados, uma vez por semana ou uma vez por mês. 6. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações de 1 a 5, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado numa única administração. 7. 0 modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações de 1 a 6, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado numa dose diária entre 0,1 e 1000 mg.
  3. 8. O modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com a reivindicação 7, em que o modulador seletivo do recetor da progesterona é CDB2914 e é administrado numa dose diária entre 5 e 15 mg.
  4. 9. O modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações de 1 a 8, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado simultaneamente ou sequencialmente, em associação com um estrogénio.
  5. 10. O modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, para uso de acordo com as reivindicações de 1 a 9, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, é administrado por via vaginal, retal, subcutânea, intravenosa, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intrauterina, intranasal, transdérmica, ou bucal ou através de um dispositivo implantado.
  6. 11. Um kit para o tratamento e/ou prevenção da hemorragia uterina excessiva numa mulher que sofre de um distúrbio de coagulação e em que a referida mulher tem um endométrio saudável, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador seletivo do recetor da progesterona, ou um metabolito ativo do mesmo, opcionalmente com reagentes e/ou instruções para uso, em que o referido modulador seletivo do recetor da progesterona é selecionado a partir de CDB-2914 e CDB-4124, e o metabolito ativo é selecionado a partir de CDB-4453, CBD-3877, CDB-3963, CDB-3236 e CDB-4183.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090118253A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-07 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating dysfunctional uterine bleeding
US8299050B2 (en) 2008-01-29 2012-10-30 Laboratoire Hra-Pharma Method for treating uterine fibroids
TW201002736A (en) * 2008-04-28 2010-01-16 Repros Therapeutics Inc Compositions and methods for treating progesterone-dependent conditions
TWI477276B (zh) * 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
US8512745B2 (en) 2008-12-08 2013-08-20 Laboratoire Hra Pharma Ulipristal acetate tablets
KR102166867B1 (ko) * 2010-03-22 2020-10-19 앨러간 파마슈티컬스 인터내셔널 리미티드 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들
EP2471537A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-04 PregLem S.A. Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium
EP2545922A1 (en) * 2011-07-12 2013-01-16 PregLem S.A. Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP2822556A1 (en) * 2012-03-07 2015-01-14 Ligand Pharmaceuticals Inc. Steroid hormone and cholesterol pathways as one unified homestatic system
EP2641602A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 PregLem S.A. Method for treating gynecological diseases
WO2013181449A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Repros Therapeutics Inc. Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014070517A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Repros Therapeutics Inc. Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions
EP2931251A1 (en) * 2012-12-14 2015-10-21 Laboratoire HRA Pharma Copper intrauterine device
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
JP2017523138A (ja) 2014-07-29 2017-08-17 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 経皮クリーム
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
EP3394078A4 (en) 2015-12-23 2019-11-27 Oric Pharmaceuticals, Inc. GLUCOCORTICOID RECEPTOR INHIBITORS
US11110103B2 (en) 2015-12-23 2021-09-07 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
CA3009525A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
PL3523315T3 (pl) 2016-10-07 2021-10-18 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitor receptora glukokortykoidowego

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
US5468741A (en) * 1993-05-28 1995-11-21 The Regents Of The University Of California Use of low levels of mifepristone to treat leiomyomata
DE4426601A1 (de) * 1994-07-27 1996-02-01 Schering Ag Verwendung eines Kombinationsproduktes enthaltend einen kompetitiven Progesteronantagonisten und ein Gestagen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung der Endometriose oder des Leiomyomata uteri
AU714959B2 (en) * 1995-02-02 2000-01-13 Schering Aktiengesellschaft Progesterone antagonists for the production of pharmaceutical agents for the treatment of dysfunctional uterine bleeding
ES2152671T3 (es) * 1996-05-01 2001-02-01 Us Gov Health & Human Serv Derivados de progesterona sustituidos en posicion 21 como nuevos agentes antiprogestacionales.
DE602005026290D1 (de) * 2004-07-09 2011-03-24 Population Council Inc Zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung mit progesteron-rezeptormodulatoren
CA2585334C (en) 2004-10-27 2014-05-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole derivatives useful as progesterone receptor modulators

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Publication number Publication date
CA2684450A1 (en) 2008-10-30
CY1117586T1 (el) 2017-04-26
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US20100190758A1 (en) 2010-07-29
SI2148681T1 (sl) 2016-07-29
US8569274B2 (en) 2013-10-29
JP5785392B2 (ja) 2015-09-30
WO2008129396A2 (en) 2008-10-30
JP2010524915A (ja) 2010-07-22
JP2013253098A (ja) 2013-12-19

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