JPH07206678A - 卵管閉塞治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の式： 【化１】 で示される (2R,4R)−4-メチル-1-[N²-(3-メチル-1,2,
3,4−テトラヒドロ-8−キノリンスルホニル)-L-アルギ
ニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、または薬
理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む卵
管閉塞治療剤。 【効果】 卵管閉塞による不妊の治療に有効であり、外
科的手術や体外受精法にかわる卵管閉塞の薬物療法が可
能になるので有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、卵管閉塞による不妊の
治療に有用な卵管閉塞治療剤に関するものである。

【従来の技術】卵管閉塞は、卵管の疎通性が極端に低下
するか、あるいは卵管の疎通性が完全に失われたれた状
態をいい、不妊の主たる原因の一つである。

【０００２】このような卵管閉塞を伴う卵管閉塞症のう
ち、卵管間質部閉塞症が最も普通に観られる疾患であ
り、その治療には、通常、マイクロサージェリーによる
子宮内卵管移植術または子宮卵管吻合術、あるいは体外
受精による胚移植法が行われている。一般的には、外科
的治療法より良好な術後成績を与える胚移植法が優先し
て行われている。

【０００３】しかしながら、外科的手術療法や体外受精
法による卵管閉塞の治療法は、患者に多大な身体的およ
び精神的負担を強いるため、このような従来の治療法に
かわり、卵管閉塞症に対して有効な薬物療法の確立が求
められていた。卵管間質部閉塞症に対してホルモン療法
が奏効する場合もあるが、その適用範囲は卵管子宮内膜
症に限定されており、一般的な薬物療法とはいえなかっ
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、卵管
閉塞による不妊の薬物療法に有用な卵管閉塞治療剤を提
供することを目的としている。

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、従来、血液凝固阻止作
用を有することが知られていた下記の式（Ｉ）：

【０００５】

【化２】 の化合物を有効成分として含む医薬組成物が、卵管閉塞
の治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに
至った。すなわち本発明は、上記の式で示される(2R,4
R)−4-メチル-1-[N²-(3-メチル-1,2,3,4−テトラヒドロ
-8−キノリンスルホニル)-L-アルギニル]-2-ピペリジン
カルボン酸、その水和物、または薬理学的に許容される
それらの塩を有効成分として含む卵管閉塞治療剤を提供
するものである。

【０００６】本発明の卵管閉塞治療剤に含有される上記
の式（Ｉ）の化合物は、特公昭61-48829号公報の表１中
に化合物番号６として記載されているとおり、公知の化
合物である。この化合物は、例えば特公昭61-48829号公
報の実施例に記載されている方法により、容易に製造す
ることができる。なお、上記の公告公報には、上記式
（Ｉ）の化合物が哺乳動物体内のトロンビンに対して特
異性の高い阻害効果を有し、血栓症の治療および予防、
あるいは血小板凝集阻止剤として有用であることが示唆
されているが、この化合物が卵管閉塞治療剤として有用
であることは、示唆ないし教示されていない。

【０００７】本発明の卵管閉塞治療剤の有効成分として
は、遊離形態の上記化合物を用いてもよいが、その任意
の水和物、あるいは、上記化合物またはその任意の水和
物の生理的に許容される塩を用いることもできる。これ
らのうち、上記化合物の一水和物を用いることが好まし
い。なお、一水和物は、一般名「アルガトロバン」とし
て臨床上使用されている物質である。

【０００８】薬理学的に許容される塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ
ニウム塩、アミン類等の塩基付加塩、あるいは、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩等の鉱酸塩、あるいは、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸
塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスル
ホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、10−カンファース
ルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。

【０００９】上記の式（Ｉ）の化合物は４個の不斉炭素
を有するが、ピペリジン部の２個の不斉炭素の立体配置
およびアルギニン部の１個の不斉炭素の立体配置は固定
されている。従って、上記の式（Ｉ）の化合物には、キ
ノリン環の３位メチル基の立体配置に基づく２種の光学
異性体が存在するが、本発明の卵管閉塞治療剤の有効成
分としては、これらの各光学異性体、該光学異性体の任
意の混合物、あるいはラセミ体のいずれを用いてもよ
い。

【００１０】本発明の卵管閉塞治療剤の投与形態は特に
制限されず、経口的・非経口的に投与することができ
る。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により
静脈内に投与すればよい。また、卵管内に局所注入する
投与形態も好ましい。本発明の卵管閉塞治療剤として、
有効成分である式（Ｉ）の化合物をそのまま用いてもよ
いが、通常は、有効成分である式（Ｉ）の化合物に対し
て、必要により、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物を加えて、当業者に周知な形態の製剤として提供され
るべきである。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物
としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、
結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基
剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、
安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができ
る。

【００１１】経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
又はシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に
適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、
吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。卵管内に
局所注入する場合には、注射剤あるいは点滴剤の形態の
製剤を用いればよい。

【００１２】経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に
適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、
デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシ
メチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結
合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢
剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリ
エチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハ
ードファット等の基剤を用いることができる。

【００１３】また、フロン，ジエチルエーテル、又は圧
縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビ
ニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレ
ン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシ
ート等の基布等の製剤用添加物を用いて製剤を製造して
もよい。注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用
蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あ
るいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補
助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトール、グ
リセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は
有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加してもよ
い。

【００１４】なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分
とする血栓溶解剤（点滴剤）が、すでに臨床において使
用されているので（一般名「アルガトロバン」；商品名
「ノバスタン」：三菱化成株式会社製造、東京田辺製薬
株式会社販売）、本発明の卵管閉塞治療剤として、上記
市販製剤をそのまま用いることができる。

【００１５】本発明の卵管閉塞治療剤は、種々の原因に
よって惹起される完全あるいは不完全卵管閉塞に対して
奏効し、卵管の疎通性を回復させる作用を有する。本発
明の卵管閉塞治療剤は、例えば４年未満の短期不妊症
例、あるいはそれ以上の長期にわたる不妊症例のいずれ
にも有用である。好ましくは、４年未満の短期不妊症例
に用いることができる。本発明の卵管閉塞治療剤の適用
症としては、例えば、卵管間質部閉塞（卵管起始部閉
塞）、卵管峡部閉塞、卵管膨大部閉塞等を挙げることが
できるが、本発明の卵管閉塞治療剤の適用症はこれらに
限定されることはない。卵管の一部分または両側、ある
いは卵管全体の疎通性が極端に低下するか、あるいは疎
通性が完全に失われた卵管閉塞状態は、すべて本発明の
卵管閉塞治療剤の適用対象となる卵管閉塞症である。

【００１６】本発明の卵管閉塞治療剤は、卵管閉塞以外
の合併症の治療のために用いられる他の薬剤と併用して
もさしつかえない。このような薬剤としては、例えば、
抗生物質、抗菌剤、抗炎症剤、ホルモン剤等を挙げるこ
とができる。また、本発明の卵管閉塞治療剤を、卵管内
カテーテルを用いて卵管内に注入する場合には、従来か
ら不妊の治療のために卵管内に注入されている、パコー
ル処理済み精液、メチレンブルー、インジゴカルミン、
炭酸ガス等と併用することができる。

【００１７】本発明の卵管閉塞治療剤の投与量は特に制
限されないが、投与形態、年齢、体重、症状等に応じて
適宜選択すればよい。例えば、静脈内投与の場合には、
成人１日あたり、有効成分量として 0.1〜50 mg/Kg、好
ましくは 0.4〜3 mg/Kg を投与すればよい。また、卵管
内に注入する場合には、5 〜20 mg 程度をテフロンカテ
ーテル等を通して注入すればよい。本発明の卵管閉塞治
療剤は１日あたり１回もしくは数回に分けて投与しても
よく、投与期間も、年齢、症状等に応じて任意に定める
ことができる。なお、本発明の卵管閉塞治療剤の急性毒
性は、約150 mg/Kg 以上（マウス、i.v.）であり、従来
より、抗血液凝固剤（点滴剤）として臨床で用いられて
いるとおり、極めて安全性が高い薬剤である。

【００１８】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されること
はない。以下、本実施例において、卵管閉塞例に対する
子宮鏡下薬物療法を子宮鏡卵管疎通術という。

【００１９】（対象）双鳳会山王クリニックにおいて19
92年５月から1993年４月までの１年間に行った子宮卵管
造影で、卵管間質部（起始部）閉塞と診断された19例を
子宮鏡卵管疎通術の対象とした。上記19例のうち、不妊
期間が４年以上の者（９例）を長期不妊群とし、不妊期
間が４年未満の者（10例）を短期不妊群とした。長期不
妊群および短期不妊群の平均年齢は、それぞれ32±4.5
(Mean±S.E.) および30±3.4(Mean±S.E.) であり、両
者に有意差は認められなかった。

【００２０】（子宮鏡卵管疎通術）子宮鏡卵管疎通術
は、子宮鏡卵管通水検査法（Hysteroscopic Hydrotubat
ionTest: HHT; 可世木久幸ら：子宮鏡下卵管機能検
査、産婦人科の実際、40巻、1145頁、1991年）の方法に
準じて行った。

【００２１】ヒステロファイバースコープ（オリンパ
ス：HYF-P)を用いて子宮腔内の卵管子宮口を確認した
後、テフロンカテーテル（オリンパス：PR22-SV)を卵管
子宮口に5-10mm挿入した。続いて、20％インジゴカルミ
ン溶解生理食塩水10mlをテフロンカテーテルに注入し
た。さらに、本発明の卵管閉塞治療剤（商品名「ノバス
タン」として東京田辺製薬から販売されている点滴用ア
ルガトロバン製剤：式Ｉの化合物の一水和物10mgを20ml
中に含む）５mg（10ml) を卵管内に注入した。その後、
再度20％インジゴカルミン溶解生理食塩水10mlをテフロ
ンカテーテルに注入した。

【００２２】子宮鏡卵管疎通術の評価法は、子宮腔への
色素逆流が認められなかった者を卵管疎通成功と判定
し、術後に妊娠に至った者を妊娠成功と判定した。ま
た、上記の評価基準により、長期不妊群と短期不妊群の
比較を行った。

【００２３】（結果）長期不妊群９例のうち、子宮鏡卵
管疎通術に成功し、卵管の再疎通を示した者は３例であ
り、成功率は33％であった。また、短期不妊群では、10
例中８例が子宮鏡卵管疎通術により卵管再疎通に成功
し、成功率は80％であった。一方、長期不妊群９例のう
ち、子宮鏡卵管疎通術施行後に妊娠した者は１例であ
り、妊娠率は11％であった。また、短期不妊群10例で
は、術後に妊娠に至ったものは３例であり、妊娠率は30
％であった。子宮鏡卵管疎通術成功例における妊娠率
は、長期不妊群が33％(1/3) 、短期不妊群が37.5％(3/
8) であり、両者に差異は認められなかった。

【００２４】

【発明の効果】本発明の卵管閉塞治療剤は、卵管閉塞に
よる不妊の治療に有効であり、本発明により外科的手術
や体外受精法にかわる卵管閉塞の薬物療法が可能になる
ので有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式： 【化１】 で示される (2R,4R)−4-メチル-1-[N²-(3-メチル-1,2,
   3,4−テトラヒドロ-8−キノリンスルホニル)-L-アルギ
   ニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、または薬
   理学的に許容されるそれらの塩を有効成分として含む卵
   管閉塞治療剤。