JP2000086518A - 血管攣縮の予防・治療剤 - Google Patents
血管攣縮の予防・治療剤Info
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- JP2000086518A JP2000086518A JP10256427A JP25642798A JP2000086518A JP 2000086518 A JP2000086518 A JP 2000086518A JP 10256427 A JP10256427 A JP 10256427A JP 25642798 A JP25642798 A JP 25642798A JP 2000086518 A JP2000086518 A JP 2000086518A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 血管攣縮の予防・治療剤を提供する。
【解決手段】 (2R,4R)-4-メチル-1-[N2((RS)-3-メチル
-1,2,3,4- テトラヒドロ-8- キノリンスルホニル)-L-ア
ルギニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、また
は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする血管
攣縮の予防・治療剤。 【効果】 本発明の血管攣縮の予防・治療剤は、くも膜
下出血に伴う脳血管攣縮、さらにはくも膜下出血術後の
血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状改善に対する効果
を有し、種々の血管攣縮、特に脳血管攣縮等の予防およ
び／または治療に有効であると考えられる。
-1,2,3,4- テトラヒドロ-8- キノリンスルホニル)-L-ア
ルギニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、また
は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする血管
攣縮の予防・治療剤。 【効果】 本発明の血管攣縮の予防・治療剤は、くも膜
下出血に伴う脳血管攣縮、さらにはくも膜下出血術後の
血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状改善に対する効果
を有し、種々の血管攣縮、特に脳血管攣縮等の予防およ
び／または治療に有効であると考えられる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のN2- アリールス
ルホニル-L- アルギニンアミド類、その水和物、または
薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする、血管
攣縮の予防・治療剤に関する。
ルホニル-L- アルギニンアミド類、その水和物、または
薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする、血管
攣縮の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】血管攣
縮は血管内腔の狭小化で、血腫から放出される種々の攣
縮物質により引き起こされると考えられている。特に脳
動脈瘤の破裂等により引き起こされる脳血管攣縮は、神
経の脱落症状を呈したり、死に至ることがある。脳血管
攣縮が臨床的に問題となるのは、局所脳血流が低下して
神経脱落症状を呈する場合で、くも膜下出血患者の20〜
40％に発生し、DIND(delayed ischemicneurological de
ficits)と呼ばれている。この病態に対しては多方面か
ら種々のアプローチが試みられているが、現在のところ
脳血管攣縮を確実に予防する方法はなく、また起こった
場合も確実な治療法がないのが現状である。
縮は血管内腔の狭小化で、血腫から放出される種々の攣
縮物質により引き起こされると考えられている。特に脳
動脈瘤の破裂等により引き起こされる脳血管攣縮は、神
経の脱落症状を呈したり、死に至ることがある。脳血管
攣縮が臨床的に問題となるのは、局所脳血流が低下して
神経脱落症状を呈する場合で、くも膜下出血患者の20〜
40％に発生し、DIND(delayed ischemicneurological de
ficits)と呼ばれている。この病態に対しては多方面か
ら種々のアプローチが試みられているが、現在のところ
脳血管攣縮を確実に予防する方法はなく、また起こった
場合も確実な治療法がないのが現状である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、血管攣縮
を有効に予防・治療する薬剤を提供するべく検討を重ね
てきた結果、特定のN2- アリールスルホニル-L- アルギ
ニンアミド類、その水和物、または薬学的に許容される
それらの塩が優れた効果を有することを初めて見出し、
本発明を完成するに至った。
を有効に予防・治療する薬剤を提供するべく検討を重ね
てきた結果、特定のN2- アリールスルホニル-L- アルギ
ニンアミド類、その水和物、または薬学的に許容される
それらの塩が優れた効果を有することを初めて見出し、
本発明を完成するに至った。
【０００４】すなわち本発明の要旨は、(2R,4R)-4-メチ
ル-1-[N2((RS)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8- キ
ノリンスルホニル)-L-アルギニル]-2-ピペリジンカルボ
ン酸、その水和物、または薬学的に許容されるそれらの
塩を有効成分とする血管攣縮の予防・治療剤に存する。
ル-1-[N2((RS)-3-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-8- キ
ノリンスルホニル)-L-アルギニル]-2-ピペリジンカルボ
ン酸、その水和物、または薬学的に許容されるそれらの
塩を有効成分とする血管攣縮の予防・治療剤に存する。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明薬剤の有効成分となる化合物は、下記式にて表さ
れ、
本発明薬剤の有効成分となる化合物は、下記式にて表さ
れ、
【０００６】
【化１】
【０００７】特公昭61-48829号、同 1-35000号公報等に
記載されている通り、公知の化合物である。従ってこの
化合物は、特公昭61-48829号、同 1-35000号公報等に記
載の方法により、容易に製造することができる。なお、
上記の公告公報には、上記式の化合物がほ乳動物体内の
トロンビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、血栓
症の治療および予防、あるいは血小板凝集阻害剤として
有用であることが示唆されているが、この化合物が血管
攣縮の予防・治療剤として有用であることについては、
示唆ないし教示されていない。
記載されている通り、公知の化合物である。従ってこの
化合物は、特公昭61-48829号、同 1-35000号公報等に記
載の方法により、容易に製造することができる。なお、
上記の公告公報には、上記式の化合物がほ乳動物体内の
トロンビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、血栓
症の治療および予防、あるいは血小板凝集阻害剤として
有用であることが示唆されているが、この化合物が血管
攣縮の予防・治療剤として有用であることについては、
示唆ないし教示されていない。
【０００８】本発明の血管攣縮の予防・治療剤の有効成
分としては、遊離形態の上記化合物を用いても良いが、
その任意の水和物もしくは溶媒和物、あるいは上記化合
物またはその任意の水和物もしくは溶媒和物の薬学的に
許容される塩を用いることもできる。本発明において
は、特に上記化合物の一水和物を用いることが好まし
い。
分としては、遊離形態の上記化合物を用いても良いが、
その任意の水和物もしくは溶媒和物、あるいは上記化合
物またはその任意の水和物もしくは溶媒和物の薬学的に
許容される塩を用いることもできる。本発明において
は、特に上記化合物の一水和物を用いることが好まし
い。
【０００９】薬学的に許容される塩としては、例えば、
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウ
ム塩、アミン塩等の塩基付加塩、あるいは塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等の鉱酸塩、あるいは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩、10- カンファースルホン酸塩等の
有機酸塩を挙げることができる。
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウ
ム塩、アミン塩等の塩基付加塩、あるいは塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩
等の鉱酸塩、あるいは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩、10- カンファースルホン酸塩等の
有機酸塩を挙げることができる。
【００１０】本発明の血管攣縮の予防・治療剤の投与形
態は特に制限されず、経口的、非経口的に投与すること
ができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴
等により静脈内、くも膜下腔内あるいは髄腔内に投与す
ればよい。本発明の血管攣縮の予防・治療剤は、有効成
分として上記式の化合物をそのまま使用してもよいが、
好ましくは、有効成分である上記式の化合物に対して、
適宜の薬理学的および製剤学的に許容し得る添加物を加
え、当業者に周知な形態の製剤として提供される。薬理
学的および製剤学的に許容し得る添加物としては、例え
ば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、および粘着剤等を用いることができる。
態は特に制限されず、経口的、非経口的に投与すること
ができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴
等により静脈内、くも膜下腔内あるいは髄腔内に投与す
ればよい。本発明の血管攣縮の予防・治療剤は、有効成
分として上記式の化合物をそのまま使用してもよいが、
好ましくは、有効成分である上記式の化合物に対して、
適宜の薬理学的および製剤学的に許容し得る添加物を加
え、当業者に周知な形態の製剤として提供される。薬理
学的および製剤学的に許容し得る添加物としては、例え
ば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、および粘着剤等を用いることができる。
【００１１】経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
またはシロップ剤等を挙げることができる。非経口的に
投与する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐
剤、吸入剤、または貼布剤等を挙げることができる。経
口投与、あるいは経皮または経粘膜投与に適する製剤に
は、薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物として、例
えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、ま
たは結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセル
ロース、デンプン、またはカルボキシメチルセルロース
カルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等の結合
剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢
剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリ
エチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、または
ハードファット等の基剤を用いることができる。また、
フロン、ジエチルエーテル、または圧縮ガス等の噴射
剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコー
ル、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン
等の粘着剤；木綿布またはプラスチックシート等の基布
等の製剤用添加物を用いて製剤を製造しても良い。
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
またはシロップ剤等を挙げることができる。非経口的に
投与する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐
剤、吸入剤、または貼布剤等を挙げることができる。経
口投与、あるいは経皮または経粘膜投与に適する製剤に
は、薬理学的、製剤学的に許容し得る添加物として、例
えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、ま
たは結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセル
ロース、デンプン、またはカルボキシメチルセルロース
カルシウム等の崩壊剤または崩壊補助剤；ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、またはゼラチン等の結合
剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の滑沢
剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリ
エチレングリコールまたは酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、または
ハードファット等の基剤を用いることができる。また、
フロン、ジエチルエーテル、または圧縮ガス等の噴射
剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコー
ル、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン
等の粘着剤；木綿布またはプラスチックシート等の基布
等の製剤用添加物を用いて製剤を製造しても良い。
【００１２】注射あるいは点滴用に適する製剤には、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤または
溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基または有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加
しても良い。
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成し得る溶解剤または
溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基または有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加
しても良い。
【００１３】なお、上記（Ｉ）式で表される化合物の
内、(2R,4R)-4-メチル-1-[N2((RS)-3-メチル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-8- キノリンスルホニル)-L-アルギニル]-
2-ピペリジンカルボン酸 一水和物を有効成分とする抗
トロンビン剤または抗血栓剤（注射剤）が、既に臨床上
使用されているので（一般名「アルガトロバン」；商品
名「ノバスタン」、三菱化学株式会社製造、東京田辺製
薬株式会社販売、または商品名「スロンノン」、三菱化
学株式会社原体製造、第一製薬株式会社製造販売）、本
発明の血管攣縮の予防・治療剤として、上記市販製剤を
そのまま使用することもできる。
内、(2R,4R)-4-メチル-1-[N2((RS)-3-メチル-1,2,3,4-
テトラヒドロ-8- キノリンスルホニル)-L-アルギニル]-
2-ピペリジンカルボン酸 一水和物を有効成分とする抗
トロンビン剤または抗血栓剤（注射剤）が、既に臨床上
使用されているので（一般名「アルガトロバン」；商品
名「ノバスタン」、三菱化学株式会社製造、東京田辺製
薬株式会社販売、または商品名「スロンノン」、三菱化
学株式会社原体製造、第一製薬株式会社製造販売）、本
発明の血管攣縮の予防・治療剤として、上記市販製剤を
そのまま使用することもできる。
【００１４】本発明の血管攣縮の予防・治療剤の投与量
は特に制限されず、投与形態や、患者の年齢、血管攣縮
の程度や症状、体重等の条件に応じて適宜選択すること
ができる。例えば静脈内投与の場合には、成人１日あた
り、有効成分量として0.1 〜50mg/kg 、好ましくは0.4
〜 3mg/kg を投与すれば良い。本発明の血管攣縮の予防
・治療剤は、好ましくは脳血管攣縮の予防・治療剤とし
て、より好ましくはくも膜下出血に伴う脳血管攣縮、く
も膜下出血術後の血管攣縮ならびにこれに伴う種々の脳
虚血症状の改善に用いることができる。
は特に制限されず、投与形態や、患者の年齢、血管攣縮
の程度や症状、体重等の条件に応じて適宜選択すること
ができる。例えば静脈内投与の場合には、成人１日あた
り、有効成分量として0.1 〜50mg/kg 、好ましくは0.4
〜 3mg/kg を投与すれば良い。本発明の血管攣縮の予防
・治療剤は、好ましくは脳血管攣縮の予防・治療剤とし
て、より好ましくはくも膜下出血に伴う脳血管攣縮、く
も膜下出血術後の血管攣縮ならびにこれに伴う種々の脳
虚血症状の改善に用いることができる。
【００１５】
【発明の効果】本発明の血管攣縮の予防・治療剤は、種
々の血管攣縮、特に脳血管攣縮に対して効果を有する。
より具体的には、くも膜下出血に伴う脳血管攣縮、さら
にはくも膜下出血術後の血管攣縮およびこれに伴う脳虚
血症状改善に対する予防・治療薬として有用である。
々の血管攣縮、特に脳血管攣縮に対して効果を有する。
より具体的には、くも膜下出血に伴う脳血管攣縮、さら
にはくも膜下出血術後の血管攣縮およびこれに伴う脳虚
血症状改善に対する予防・治療薬として有用である。
【００１６】
【実施例】次に、本発明を実施例によって更に具体的に
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例に限定されるものではない。 実施例１ 1994〜1997年までに急性期破裂脳動脈瘤根治術を受けた
症例38例を対照群とし、1997〜1998年の根治術後にアル
ガトロバンの投与を受けた14例をアルガトロバン群とし
た。
説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実
施例に限定されるものではない。 実施例１ 1994〜1997年までに急性期破裂脳動脈瘤根治術を受けた
症例38例を対照群とし、1997〜1998年の根治術後にアル
ガトロバンの投与を受けた14例をアルガトロバン群とし
た。
【００１７】全例Fisher IIIの症例で、ニカルジピンの
髄注、軽度昇圧、厳重な体液管理を行い、発症後約７〜
８日目に血管写を行った。アルガトロバンの投与は、発
症後５日目より２日間は30mg/day、次いで20mg/dayを５
日間投与した。血管写上の血管攣縮は、Schneck の分類
でdiffuse+severeと定義し、症候性血管攣縮も併せて検
討した。
髄注、軽度昇圧、厳重な体液管理を行い、発症後約７〜
８日目に血管写を行った。アルガトロバンの投与は、発
症後５日目より２日間は30mg/day、次いで20mg/dayを５
日間投与した。血管写上の血管攣縮は、Schneck の分類
でdiffuse+severeと定義し、症候性血管攣縮も併せて検
討した。
【００１８】両群とも発症後３回（day 3-5、7-9 、12
-14 ）、抹消血と髄液のthrombin-antithrombin III co
mplex(TAT)、prothrombin Fragment 1+2(F1+2)、tissue
factor (TF)、tissue factor pathway inhibitor (TFP
I)を測定し、凝固能を検討した。アルガトロバン群で
は、血管写上血管攣縮は１例で、症候性血管攣縮は無か
った。一方対照群では、それぞれ６例、３例であった。
-14 ）、抹消血と髄液のthrombin-antithrombin III co
mplex(TAT)、prothrombin Fragment 1+2(F1+2)、tissue
factor (TF)、tissue factor pathway inhibitor (TFP
I)を測定し、凝固能を検討した。アルガトロバン群で
は、血管写上血管攣縮は１例で、症候性血管攣縮は無か
った。一方対照群では、それぞれ６例、３例であった。
【００１９】アルガトロバン投与後の凝固能の検討で
は、外因系のTFとTFPIは２つの群で差はなく、 TATは投
与群で髄液・血中とも低下し、F1+2では両群とも有意に
低下した。上記の結果より、アルガトロバンはくも膜下
出血根治術後の脳血管攣縮を予防する可能性が示唆され
た。
は、外因系のTFとTFPIは２つの群で差はなく、 TATは投
与群で髄液・血中とも低下し、F1+2では両群とも有意に
低下した。上記の結果より、アルガトロバンはくも膜下
出血根治術後の脳血管攣縮を予防する可能性が示唆され
た。
Claims (5)
- 【請求項１】 (2R,4R)-4-メチル-1-[N2((RS)-3-メチル
-1,2,3,4- テトラヒドロ-8- キノリンスルホニル)-L-ア
ルギニル]-2-ピペリジンカルボン酸、その水和物、また
は薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする血管
攣縮の予防・治療剤。 - 【請求項２】 化合物が、(2R,4R)-4-メチル-1-[N2((R
S)-3-メチル-1,2,3,4- テトラヒドロ-8- キノリンスル
ホニル)-L-アルギニル]-2-ピペリジンカルボン酸一水和
物であることを特徴とする、請求項１に記載の血管攣縮
の予防・治療剤。 - 【請求項３】 血管攣縮が脳血管攣縮であることを特徴
とする、請求項１または２に記載の血管攣縮の予防・治
療剤。 - 【請求項４】 くも膜下出血に伴う脳血管攣縮を改善す
ることを特徴とする、請求項１〜３に記載の血管攣縮の
予防・治療剤。 - 【請求項５】 くも膜下出血術後の血管攣縮およびこれ
に伴う脳虚血症状を改善することを特徴とする、請求項
１〜４に記載の血管攣縮の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10256427A JP2000086518A (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 血管攣縮の予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10256427A JP2000086518A (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 血管攣縮の予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000086518A true JP2000086518A (ja) | 2000-03-28 |
Family
ID=17292522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10256427A Pending JP2000086518A (ja) | 1998-09-10 | 1998-09-10 | 血管攣縮の予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000086518A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008102563A1 (ja) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Next21 K.K. | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
| CN102228426A (zh) * | 2011-06-17 | 2011-11-02 | 天津市炜杰科技有限公司 | 以醇作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液 |
-
1998
- 1998-09-10 JP JP10256427A patent/JP2000086518A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008102563A1 (ja) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Next21 K.K. | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
| CN102228426A (zh) * | 2011-06-17 | 2011-11-02 | 天津市炜杰科技有限公司 | 以醇作为增溶剂的21(r)阿加曲班静脉注射液 |
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