KR20040007499A - 약제 및 약제 키트 - Google Patents

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Abstract

고안압병 및 녹내장에 대하여 보다 높은 안압강하 작용을 갖는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물을 조합시킨 약제가 우수한 안압강하를 나타내며, 고안압병이나 녹내장의 치료에 유용한다.

Description

약제 및 약제 키트{Medicines and Medicinal Kits}
현재의 고안압병 및 녹내장의 치료 방법은, 안압강하를 목적으로 한 약물의 점안(eye drop) 또는 내복투여가 주류를 이루고 있다. 이 중에서, 점안투여에 있어서는, 말레이산티모롤, 염산카르테오롤, 염산베프노롤, 염산베탁소롤 등의 β-차단약제, 에프네프린, 염산디피베프린 등의 교감신경 자극제, 염화피로카르핀, 카르바콜 등의 부교감신경 자극제, 부나조신 등의 α차단제, 니프라디롤 등의 αβ차단제, 이소프로필 우노프로스톤, 나타노프로스트 등의 프로스탄글란딘 유도체 등의 치료약이 사용되어지고 있으며, 또한, 내복투여에 있어서는, 아세타조라미드, 메타조라미드, 디클로페나미드 등의 탄산탈수효소저해제 등이 치료약으로서 사용되어지고 있다.
많은 경우에, 이들 치료약 1제 만으로는, 충분히 안압을 조절할 수 없는 병예가 많아, 각종의 치료약을 2제 이상 병용하여 투여하는 것이 대분분의 경우이다.그러나, 치료약의 병용에 의해서도 안압강하 작용이 현저하지 않은 경우가 있어, 이와 같은 경우에는 약제의 선택에 큰 어려움이 있다.
따라서, 본 발명은, 고안압병이나 녹내장에 대하여 보다 높은 안압강하 작용을 가진 약제를 제공하며, 특히 종래의 복수 약제의 병용에 의해서도 안압강하 작용이 현저하지 않은 경우에 대해서도 유효한 약제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명은, 고안압병(ocular hypertension) 및 녹내장의 치료약으로서의 프로스타글란딘 화합물과 일산화질소(이하, 'NO'라 약칭) 공여성 화합물을 혼합한 약제에 관한 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하고자 검사를 행하여, 약제로서 프로스타글란딘 화합물과 NO공여성 화합물에 착안하여 연구를 진행하였다.
상기 약제 중에서, 프로스타글라딘 화합물은, 단독으로 안압강하 작용을 가지고 있는 것이 이미 알려져 있는 화합물이지만, 이의 작용 메카니즘은 아직 충분히 해명되지 않고 있다. 일반적으로는 포도막강막 유량의 증가에 의한 것으로 알려져 있으며, 그 이유로서는 몇 가지 가설이 제기되고 있다.
그 중 하나는, 포도막강막 유출 경로인 모양체 평활근섬유의 세포간극이 프로스타글라딘 F2α에 의해 분비된 MMP에 의해 분해되어 확대됨에 의해 유출저항이 감소하고, 유출량이 증대한다고 하는 설이다(Lutjen-Drecoll E and Tamm E, Exp. Eye. Res 47,761-769 1988). 한편, 모양체 평활근이 이완하고, 세포간극이 확대됨으로써 유출저항이 감소하며, 유출량이 증대한다는 보고도 있다(Poyer JF, Inv.Opht. Vis. Sci 36, 2461-2465 1995).
상기 프로스타글라딘에 관하여, 본 발명자들은 이하의 보고에 주목하였다.
즉, 프로스타글란딘 화합물(특히 프로스타글란딘 F2α유도체)이 프로스타글란딘 수용체와 결합함으로써, 포스포리파아제 A2가 자극되어, 생체막 인지질로부터 아라키돈산이 생성 유리된다. 상기 아라키돈산은 클로로옥시게나아제에 의해 프로스타글란딘 G2로 전환되고, 이들로부터 각종 내인성 프로스타글란딘으로 전환된다. 이때 생성되는 프로스타글란딘 E2와 프로스타글란딘 F2α에 의해 모양체근이 이완하여, 포도막강막 유출량을 증가시켜, 결과적으로는 안압이 강하된다고 한다(Y. K. Sardar, Exp. Eye. Res. 63, 305, 1996 외).
한편, NO 공여성 화합물에 대해서도 안압강하 작용을 가진 것이 이미 알려져 있으며, 그의 작용기작에 대해서는, 유리된 일산화질소가 구아닐산 시클라아제를 활성화하고, 이 활성화에 의해 시클릭 GMP가 증가하고(S. A. Waldman et al, J.Biol. Chem 259, 5946, 1984), 그 결과 안압강하 작용이 발현된다(J.A. Nathanson et al, Invest. Ophthal. Vis. Sci. Abstr. 29, 323, 1988)고 한다.
일반적으로, 안압강하 작용을 가진 물질을 복수 조합하여도, 그 효과가 크고 개선되는 것은 아니다. 그러나, 본 발명자들은, 프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물과의 조합에 있어서는, NO 공여성 화합물로부터 유리되는 일산화질소가, 구아닐산 시클라아제 활성작용 뿐만 아니라, 시클로옥시게나아제의 활성화 작용도 가지며(D. Salvemini, et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 7240, 1993), 이러한 시클로나아제의 활성화가 프로스타글란딘 화합물의 안압강하 작용기작에 있어서의 아라키돈산의 전환을 강화하여, 안압강하 작용을 현저히 증가시킬 것이라는 가설하에서 본 연구를 행하였다. 그 결과, 실제로 그러한 조합이 높은 안압강하 작용을 나타내는 것을 확인한 후, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물을 포함하는 약제를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 고안압병 또는 녹내장의 치료 및/또는 예방에 사용하는 상기 약제를 제공하기 위한 것이다.
고안압병이나 녹내장은 난치성의 것이 많고, 종래 사용되고 있던 안압강하를 목적으로 한 약제로는 완전히 치유할 수 없는 병례로 많이 보고되고 있다. 또한, 이들의 약제를 복수 조합하여 사용하는 다양한 시험도 행해지고 있지만, 그 결과는 단독으로 사용하는 경우와 크게 다르지 않던가, 근소한 차이가 있는 정도여서 병상의 치유에 크게 기여하는 현저한 효과를 얻을 수는 없었다.
이에 대하여, 본 발명자는 프로스타글라딘 화합물과 NO 공여성 화합물을 조합시킴으로써, NO 공여성 화합물로부터 유리되는 일산화질소가 프로스타글란딘 화합물의 안압강하 작용기작에 있어서의 아라키돈산의 전환을 강화하여, 안압강하 작용을 현저하게 증가시켜, 상대적으로 높은 안압강하 작용을 나타냄으로써, 통상의 고안압병이나 녹내장의 환자나, 종래의 복수의 약제의 병용에 의해서도 안압강하 작용이 현저하지 않은 환자에 대하여서도 유효한 약제이다.
본 발명의 약제에 있어서 이용되는 프로스타글란딘 화합물이란, 약학적으로허용되어진 모든 프로스타글란딘, 이의 유도체 및 이의 유사체를 의미하며, 유도체 중에서는 이들의 약학적으로 허용된 에스테르 및 염을 포함한다.
이러한 프로스타글란딘 화합물의 예로서는, 천연의 프로스타글란딘인 프로스타글라딘 (이하, 「PG」라 약칭한다) D1, PGE1, PGE2, PGE3, PGF1α, PGF2α , PGF3α , PGG2, PGH2, PGI2, PGI3등이나, 트롬복산A2, 라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤, PGF2α1-이소프로필에스테르, PGF2α이소프로필에스테르-15-프로피온염, 15-데옥시 PGF2α등을 예로들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 있어서는, 이러한 프로스타글란딘 화합물을 1종 또는 2종 이상 사용할 수도 있다.
본 발명의 약제에 있어서, 바람직한 것으로서 사용되는 프로스타글란딘 화합물은, 상기 중에서 프로스타글란딘F2α유도체이며, 구체적으로는 PGF2α, 라타노프로스트, 이소프로필 우노프로스톤이 특히 바람직한 예로 들 수 있다.
본 발명의 약제에 있어, 프로스타글란딘 화합물의 바람직한 배합량은, 전 조성에 대하여 0.0001-0.05 w/v% 이며, 더욱 바람직하게는, 0.001-0.01 w/v% 이다.
한편, 본 발명의 약제에 있어서 사용되는 NO 공여성 화합물이란, 생체내에서 NO(일산화질소)를 유리하는 화합물을 가르친다. 이러한 NO 공여성 화합물의 예로서는, 니프라디롤, 니트로글리세린, 초산이소소르비드, 니트로프루시드나트륨, N-니트로소아세틸페니실라민, 3-모르포리노-시드노니민염산염, S-니트로소-N-아세틸-DL-페니실라민(SNAP), S-니트로소글루타티온, 4-페닐-3-프록산카르보니트릴, 아르기닌, 아질산나트륨 등을 예로들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서는, 이러한 NO 공여성 화합물을 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 NO 공여성 화합물 중에서, 특히 바람직한 것으로는, 니프라디롤를 예로 들 수 있다. 이러한 니프라디롤은, NO를 유리하는 작용 이외에, α, β차단효과를 가진 것으로 알려져 있으며, 이들의 효과가 고안압병이나 녹내장의 치유에 더욱 바람직한 효과를 주는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 약제에 있어, NO 공여성 화합물의 바람직한 배합량은, 전 조성에 대하여 0.01 - 5 w/v% 이며, 보다 바람직하게는, 0.1 - 1.0 w/v % 이다.
본 발명의 약제는, 점안제 등의 다양한 형태로 될 수 있으며, 프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물과를 혼합하여 하나의 제재로도 할 수 있으며, 또는 각각을 별도로 제조하여 투여시 순차적으로 투여하는 약제 키트 형태로도 할 수 있다.
본 발명 약제의 형태로서, 양자를 한개의 제재에 포함시킨 형태를 채용한 경우에는, 간편하다는 점이 큰 잇점이다. 한편, 별개의 제재로 나눈 경우에는, 약제의 투여 경로의 선택이나, 양자의 투여비의 조절이 가능하다는 잇점이 있다.
본 발명 약제의 가장 바람직한 형태의 하나로서 점안제를 예로 들 수 있다. 이러한 점안제로서는, 프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물을 별개의 용기에 함유된 점안제를 조합시키거나, 프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물을 동일 용기내에 포함시킨 점안제로도 할 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서는, 약제의 형태에 따라 일반적으로 사용되는 기제(base material), 용해제, 용해보조제, 용제, 습윤제, 유화제, 부형제, 점착제, 점도제, 결합제, 보존제, 산화방지제, 안정화제, 계면활성제, 방부제, pH 조절제 등을 적당히 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 예로 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 의해 어떠한 제약을 받는 것은 아니다.
실시예 1
니프라디롤 0.25 w/v% 의 수용액 100mL 와 라타노프로스트 0.005 w/v% 수용액 100mL를 각각 별개로 준비하고, 이들을 조합시켜 하나의 포장으로서 약제 키트로 하였다.
실시예 2
니트로프루시드나트륨 0.1 w/v% 수용액 100mL 와 라타노프로스트 0.005 w/v% 수용액 100mL를 각각 별개로 준비하고, 이들을 조합시켜 하나의 포장으로서 약제 키트로 하였다.
실시예 3, 4
표 1에 나타낸 처방에 따라, 실시예 3 및 4의 약제를 조제하였다.
표 1
실시예 3 실시예 4
니프라디롤 0.25 g라타노프로스트 0.005 g정 제 수 적량 니트로프루시드 0.10 g라타노프로스트 0.005 g정 제 수 적 량
전 량 100 mL 전 량 100 mL
시험예 1
집토끼에 대하여, 5 w/v% 고장식염액 100μL 를 초자체 내에 투여함으로써, 고안압 모델을 작성하였다. 고장식염액을 초자체 내에 투여한 직후에, 여러 점안액을 각각 50μL 점안하고, 60분 후 및 120 분 후의 안압을 측정하였다.
점안액으로서는, 생리식염액, 0.005 w/v% 라타노프로스트 수용액(라타노프로스트), 0.25w/v% 니프라디롤 수용액(니프라디놀), 라타노프로스트와 니프라디롤를 조합시킨 것(실시예1), 0.5 w/v% 인도메타신 수용액(인도메타신)과 라타노프로스트 및 니프라디롤을 조합시킨 것을 사용하였다.
이 때, 니프라디롤과 라타노프로스트를 병용하는 경우는, 먼저 니프라디롤을 점안하고, 5분 후에 라타노프로스트를 점안하였다. 여기에, 인도메타신을 병용하는 경우에는 니프라디롤 점안의 5분 전에 점안하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다. 각 수치는 약제 점안 전의 안압치를 기준으로 하여 그것의 차이로 표시하고, 평균치 ±표준오차를 나타내었다.
표 2
약제 샘플 수 안압변화량 (mmHg)
60 min 120min
생리식염액 6 24.8 ±1.7 16.2 ±1.6
라타노프로스트 6 22.7 ±1.2 9.8 ±1.9
니프라디롤 6 14.7 ±1.7* 7.3 ±1.6*
니프라디롤 + 라타노프로스트(실시예1) 6 5.3 ±3.3**++♭ 1.7 ±2.7**+
인도메타신+니프라디롤+라타노프로스트 6 13.3 ±3.7*+ 8.2 ±1.7*
*:p<0.05, **:p<0.01(Dunnett의 다중비교검정, 생리식염액 점안군과의 비교)
+:p<0.05, ++:p<0.01(Dunnett의 다중비교검정, 라타노프로스트 점안군과의 비교)
♭:p<0.05 (Dunnett의 다중비교검정, 니프라디롤 점안군과의 비교)
시험예 2
집토끼에 대하여, 5 w/v% 고장식염액 100μL 를 초자체 내에 투여함으로써, 고안압 모델을 작성하였다. 고장식염액을 초자체 내에 투여한 직후에, 여러 점안액을 각각 50μL 점안하고, 60분 후 및 120 분 후의 안압을 측정하였다.
점안액으로서는, 0.1 w/v% 니트로프루시드나트륨 수용액(니트로프루시드나트륨), 니트로프루시드나트륨과 0.005w/v% 라타노프로스트 수용액(라타노프로스트)를 조합시킨 것(실시예2) 및 0.5 w/v% 인도메타신 수용액(인도메타신)과 라타노프로스트 및 니트로프루시드나트륨을 조합시킨 것을 사용하였다.
이 때, 니트로프루시드나트륨과 라타노프로스트를 병용하는 경우는, 니트로프루시드나트륨을 점안한 5분 후에 라타노프로스트를 점안하였다. 또한, 인도메타신을 병용하는 경우에는 니트로프루시드나트륨을 점안하기 5분 전에 점안하였다.
그 결과를 표 3에 나타내었다. 각 수치는 약제 점안 전의 안압치를 기준으로 하여 그것의 차이로 표시하고, 평균치 ±표준오차를 나타내었다.
표 3
약제 샘플 수 안압변화량 (mmHg)
60 min 120min
니트로프루시드나트륨 5 18.0 ±2.4 9.4 ±2.5
니트로프루시드나트륨 + 라타노프로스트(실시예2) 5 4.8 ±3.9 -2.8 ±1.3**
인도메타신 + 니트로프루시드나트륨 + 라타노프로스트 5 22.8 ±2.9## 12.4 ±6.3##
**:p<0.01(Dunnett의 다중비교검정, 니트로프루시드나트륨군과의 비교)
##:p<0.01(Dunnett의 다중비교검정, 니트로프루시드나트륨+라타노프로스트 병용군과의 비교)
상기 시험예 1 및 2의 결과로부터, NO 공여성 화합물과 프로스타글란딘 화합물을 조합시킨 것은, NO 공여성 화합물 단독, 프로스타글란딘 화합물 단독의 경우와 비교해도 유의하게 안압의 상승을 억제할 수 있었다. 이러한 병용효과는 인도메타신을 병용하는 것에 의해 소실되었다. 이것은, NO 공여성 화합물과 라타노프로스트 병용시의 안압 상승 억제 작용이 시클로옥시게나아제가 개입하여 발현되고 있는 것을 시사하고 있으며, 라타노프로스트의 포스포리파아제A2 활성화 작용에 근거하는 내인성 아라키돈산의 유도와 NO에 의한 시클로옥시게나아제 활성화 작용이 상승적으로 작용하는 각종 내인성 프로스타글란딘의 생성을 강력히 유도한 결과, 집토끼의 안압강하 작용을 가지고 있다고 알려져 있는 PGE2의 생성을 촉진한 결과에 의한 것이라 생각되어진다.
프로스타글란딘 화합물과 NO 공여성 화합물을 조합시킨 약제는, 각각을 단독으로 사용한 경우와 비교하여 유의하게 안압의 상승을 억제시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제는, 고안압병이나 녹내장의 환자의 치료에 유용한 것이다.

Claims (10)

  1. 프로스타글란딘 화합물과 일산화질소 공여성 화합물을 포함하는 약제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 화합물은, 프로스타글란딘F2α유도체인 약제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 화합물은, 프로스타글란딘F2α, 라타노프로스트 및 이소프로필 우노프로스톤으로 이루어진 군에서 선택되어진 화합물인 약제.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서,
    일산화질소 공여성 화합물은, 니프라디롤인 약제.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    고안압병의 치료 및/또는 예방용 약제인 것을 특징으로 하는 약제.
  6. 제 1항 내지 4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    녹내장의 치료 및/또는 예방용 약제인 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    점안제인 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 프로스타글란딘 화합물을 함유하는 약제와, NO 공여성 화합물을 함유하는 약제를 조합시켜 이루어진 약제 키트.
  9. 제 8항에 있어서,
    고안압병의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 약제 키트.
  10. 제 8항에 있어서,
    녹내장의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 약제 키트.
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