JPH0283319A - 虚血後の心筋機能不全の改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は虚血後の心筋機能不全の改善剤、更に詳しくは
、哺乳動物にその虚血性発作中または発作の前もしくは
直後に投与することにより、心筋機能不全（たとえば収
縮性機能不全または再潅流損傷）を改善せしめ、心臓機
能の回復を増強する、薬効成分としてトロンボキサンＡ
２拮抗剤（またはトロンボキサンＡ２　　レセプタ拮抗
剤ともいう）から成る改善剤に関する。

心臓における血流の減退は、心臓の機能不全を起こし、
またその減退が非常に厳しいと、細胞死を招く。心臓発
作中の早期の冠状動脈血流の回復は、血栓崩壊、機械的
および外科的関与の出現および改善を臨床的に実現せし
める。たとえば、血栓崩壊またはこれに伴う一時的な虚
血による血流の早期回復は、起りつつある細胞死の程度
（梗塞形成）を防止あるいは軽減しつるが、なお再潅流
が起ると、ある程度の心機能不全あるいは細胞死（気絶
心筋症ともいう）を招く。従って、心臓の再潅流機能を
防護する手段を発見することは、臨床上極めて価値があ
るといえる。

再燃流中心臓から放出するトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ
　）は生理的な効果を有し、心筋機能に悪影響を及ぼす
と思われ、すなわち、ＴＸＡは虚血後の収縮性機能不全
の一因となる〔ホウフト（Ｈｏｅｆｔ）Ａらの「Ｒｅｓ
、　Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、　１９８６　Ｊ　（１８６，３５
〜４６頁９．１トロンボキサン・シンセターゼ抑制剤に
よる一時的虚血の心筋層の保護’　（ＵＫ−３８４８５
）、およびシュロア（Ｓｃｈｒｏｒ　）　・Ｋらのｒ　
Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　１９８６」（
８７，６３１〜６３７頁）、１トロンボキサンレセプタ
の選択的拮抗剤による急性心筋虚血の治療”（ＢＭ−１
３１７７）参照〕。

上記ホウフトらおよびシュロアらの文献によれは、ＴＸ
Ａ抑制剤あるいは拮抗剤がある幾つかの実験モデルにお
いて厳しい虚血を縮小しつることを説明しているが、こ
れらの化合物の虚血後の機能回復に対する作用の生理機
構はなお知られていｆ、ｆい、、たとえば、ＴＸＡは虚
血中並びに再血流中に放出し、従ってＴＸＡ拮抗剤は冠
状動脈閉塞中および／または再潅流中に作用すると思わ
れるしンユミツツ（Ｓｃｈｍｉｔｚ）・Ｊ−Ｍらのｒ　
Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ。

１９８５Ｊ（５７，２２３〜２３１頁）、１心筋虚血の
イヌモデルにおける血管プロスタグランジンおよびトロ
ンボキサン生成１　ミッチェル（Ｍｉｃｈａｅｌ　）　
・Ｌ−Ｈらのｒ　Ｃ１ｒｃ、　Ｒｅｓ、　　１９８６　
Ｊ（５９，４９〜５５頁）、１心筋虚血：心リンパの血
小板およびトロンボキサン濃縮並びにイブプロフェンお
よびプロスタサイクリンの効果１参照）。

発明の構成と効果 本発明は明晩動物の虚血後の心筋機能不全を治療して心
臓機能を改善する薬剤を提供するものであり、その治療
法は、再潅流中またはその前後に、治療に有効量のトロ
ンボキサンＡ２　拮抗剤を、たとえば経口もしくは非経
口またはカテーテルで全身投与し、心筋閉塞および再潅
流の期間中の心臓機能に対するトロンボキサンの虚血後
の悪影響を軽減することによる。

ここで、「再潅流」とは閉塞の解除および血流の再開を
指称する。

本発明において、トロンボキサンＡ２拮抗剤は、冠状動
脈閉塞期間および再潅流期間の雨期間中または再潅流期
間中のみに投与した場合、虚血後の収縮性機能を改善す
ることにより、心臓の虚血後の機能を改善することがわ
かった。かがる虚血後の心臓機能の改善は、収縮性機能
不全の減少や組織壊死の減少によって証明される。

本発明で使用しうるトロンボキサンＡ２拮抗剤としては
、スニットマン（ＳｎｉＳｎｌｔ　）らのＵ、Ｓ。

特許第４５３７９８１号に開示の７−オキサビシクロヘ
プタンおよび７−オキサビシクロヘプテン化合物、特に
〔ＬＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β（ｌＥ、３Ｒ，４
Ｓ）、４α））−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、ナカネ
らのＵ、Ｓ、特許第４４１６８９６号に開示の７−オキ
サビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁
体、特に（ＩＳ−［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α］
）−７−［３−［（２−（フェニルアミノ）カルボニル
〕ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ［：２．
２．１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、ナカネ
らのＵ。

Ｓ、特許第４６６３３３６号に開示の７−オキサビシク
ロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類縁体、特
に（ＩＳ−（１β、２α（５Ｚ）、３α、４β））−７
−［３−［（（［（１−オキソブチル）アミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸およびその対
応テトラゾールや、〔ＩＳ−［１α、２β（Ｚ）、３β
、４α）］−７−（３−［〔〔〔（４−シクロへキシル
−１−オキソブチル）アミノ〕アセチル〕アミン〕メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１３ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸、ウィッチ（Ｗｉｔｔｅ　）ら
のＵ、　Ｓ。

特許第４２５８０５８号に開示のフェノキシアルキルカ
ルボン酸類、特に４−（２−（ベンゼンスルファミド）
エチル］フェノキシ酢酸（ＢＭＩ　３１７７、ベーリン
ガー・マンハイム）、ウィッチらのＵ、Ｓ、特許第４４
４３４７７号に開示のスルホンアミドフェニルカルボン
酸類、特に４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンア
ミド）エチル〕フェニル酢酸（８Ｍ１３５０５、ベーリ
ンガー・マンハイム）、Ｕ、Ｓ、特許第４７５２６１６
号に開示のアリールチオアルキルフェニルカルボン酸類
、特に４−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニル
）プロピル）フェニル酢酸が挙げられる。

また本発明での使用に好適な他のトロンボキサンＡ２抑
制剤としては、これらに限定されるものではないが、（
Ｅ）−５−（［［（ピリジニル）〔３−（１−リフルオ
ロメチル）フェニル〕メチレン〕アミノ〕オキシ〕ペン
タン酸（別名Ｒ６８０７０、ジャンセン・リサーチ・ラ
ボラトリーズ）、３−（１−（４−クロロフェニルメチ
ル）−５−フルオロ−３−メチルインドール−２−イル
〕−２，２−ジメチルプロピオン酸（（Ｌ−６５５２４
０、メルク−７０スト）、ｒ　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ。

Ｊ　（１３５（２）　、　１９３頁、１９８７年３月１
７日）〕、５　（Ｚ）−７−（（２，４，５−シス〕−
４−（２−ヒドロキシフェニル）−２−トリフルオロメ
チル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘプテン酸［（
ＩＣ１１８５２８２）、［Ｂｒｉ【、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｔ　　９０　（Ｐｒｏｃ、　５ｕｐｐｌ　）　
　Ｊ　（２２８アブストラクト、１９８７年３月〕り、
５（Ｚ）−７−［２゜２−ジメチル−４−フェニル−１
，３−ジオキサン−シス−５−イル］ヘプテン酸［（Ｉ
ＣＩ１５９９９５）、ｒ　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　　８６　（Ｐｒｏｃ。

５ｕｐｐｌ　）　Ｊ　（８０８アブストラクト、１９８
５年１２月））、Ｎ、Ｎ’−ビス［７−（３−クロロベ
ンゼンアミノスルホニル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−イソキノリル〕ジスルホニルイミド［（ＳＫＦ
８８０４６）、ｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ　Ｊ
　（２５（３）１１６アブストラクト、１１７アブスト
ラクト１９８３年８月）〕、〔１α（Ｚ）−２β、５α
〕−（＋）−７−［５−［［（１，１’−ビフェニル）
−４−イル〕メトキシ３−２−＜４−モルホリニル）−
３−オキソシクロペンチル〕−４−ヘプテン酸（（ＡＨ
２３８４８、グラクツ）、［Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎＪ
　（７２（６）、１２０８頁、１９８５年１２月）］、
レバロールファン（１ｅｖａｌｌｏｒｐｈａｎ　）アリ
ルプロミド［（ＣＭ３２１９１、サンフイ）、［Ｌｉｆ
ｅＳｃｉ、Ｊ（３１（２０〜２１　）、２２６１頁、１
９８２年１１月１５日）〕、（〕Ｚ、２−エンドー３−
オキソ−７−（３−アセチル−２−ビシクロ〔２，２，
１）へブチル−５−へブタ−３２−エノン酸・４−フェ
ニルチオセミカルバゾン［（ＥＰＯ９２、ニシンバラ大
学）、［Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｊ（
８４（３）、５９５頁、１９８５年３月）〕が挙げられ
る。

本発明改善剤を用いて治療を行うには、哨乳動物（たと
えばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に対し、冠状
動脈閉塞の期間中および／または再潅流の期間中および
／または虚血性発作の終了からすぐ後に、たとえば虚血
後１〜２時間以内にトロンボキサンＡ２拮抗剤を投与す
る。

トロンボキサンＡ２　拮抗剤をたとえば経口または非経
口で全身投与されてもよいが、好ましくはカテーテルを
用いたとえば動脈リンパ造影または府内注射でトロンボ
キサンＡ２拮抗剤を冠状動脈に局所投与する。

トロンボキサンＡ２拮抗剤の投与量に関し、該薬物を動
脈リンパ造影または府内注射で投与する場合、１回の処
置当り約０．１〜３０■／ｋＱ、好ましくは約０．５〜
２５Ｑ／ｋｑの用量で選定すればよい。処置の回数は、
虚血発作の長さおよび正常な心臓機能を達成する再濯流
の進行に依存する。通常、収縮性機能不全が続いている
間は、１日当り１〜５回の処置が必要である。

トロンボキサンＡ２　拮抗剤をリンパ造影または府内注
射で投与すべき場合、該薬物を通常のビヒクル（たとえ
ば蒸留水、塩水、リンゲル液）あるいは通常の担体に調
合すればよい。

またトロンボキサンＡ２拮抗剤を、錠剤、カプセル剤、
エリキシル剤また注射液剤などの通常の剤型で投与して
もよい。これらの剤型は、必要な担体物質、賦形剤、潤
滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増、量刑（たとえばマンニトー
ル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または重亜
硫酸ナトリウム）などを配合してもよい。経口剤型が好
ましいが、非経口剤型も十分満足な結果が得られる。

かかる全身投与において、正常な心臓機能を回復させる
のに十分な期間にわたり、約５〜２５０ｏ　ｍｙ、好ま
しくは約１０〜２０００■の単一もしくは分割用量で１
日当り１回または２〜４回に分けて、上記剤型で投与す
ることができる。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ トロンボキサンＡ２拮抗剤を府内注射、動脈リンパ造影
または静脈注射で投与するのに用いる、下記組成の注射
液を以下の手順で調製する。

組成 〔ＬＳ−［，１α、２β（５Ｚ）、３β、４α））−７
−［３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニル〕ヒド
ラジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２゜２．１〕
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸（ＳＱ　２９５４
８　）　　　　　　　　　・−＝・−・２５００１１！
９メチルパラベン　　　　　　・・・・・・・・・　　
　５　Ｑプロピルパラベン　　　　　・・・・・・・・
・　　　１１’１９塩化ナトリウム　　　　　　　・・
・・・・・・　　２５ｙ注射用水（十分量）　　　　　
　　　　　　５６上記トロンボキサンＡ９　拮抗剤、防
腐剤および塩化ナトリウムを３ｅの注射用水に溶解し、
次いて容肴を５ｇに調整する。溶液を殺菌フィルターで
濾過し、これを殺菌バイアルに無菌的に充填し、次いで
バイアルを殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルの含有す
る注射液濃度は、７５ｍ９の活性成分／１５０ｍ１！で
ある。

実施例２ 虚血後の収縮性機能不全を改善するのに用いる注射液を
実施例１の記載に従って調製するが、但し、用いるトロ
ンボキサンＡ２　拮抗剤はＵ、Ｓ、特許第４２５８０５
８号に開示のフェノキシアルキルカルボン酸の、４−（
２−（ベンゼンスルファミド）エチル〕フェノキシ酢酸
である。

実施例３ 府内注射、動脈リンパ造影または静脈注射でトロンボキ
サンＡ２拮抗剤を投与するのに用い、トロンボキサンＡ
２　拮抗剤としてＣｌ５−［１β、２α（５Ｚ）、３α
、４β〕］−７−〔３−〔〔〔〔（ｌ−オキソヘプチル
）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビ
シクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸（ＳＱ３０７４１）を含有する注射液を、実施例１
の記載に従って調製する。

実施例４ 虚血後の収縮性機能不全を改善するのに用いる注射液を
実施例１の記載に従って調製するが、但し、用いるトロ
ンボキサンＡ２　拮抗剤は〔ＩＳ−〔１〈α、２くβ（
Ｚ）、３＜β、４くα）］−７−［３−［［［（４−シ
クロへキシル−１−オキツブチル）アミノ］アセチル〕
アミン〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）
ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸である。

実施例５ 経口投与に好適なトロンボキサンＡ２拮抗剤を含む製剤
を以下に示す。

４００　！１９のトロンボキサンＡ２拮抗剤をそれぞれ
含有する１０００個の錠剤を、下記成分から調製する。

成分 （ＩＳ−〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β））−７−
（３−［［［（（ｔ−オキンヘプチル）アミノ〕アセチ
ル〕アミン〕メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，
１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０７
４１）　　　　　・・・・・・・・・４００ｙコーンス
ターチ　　　　　　　　・・・・・・・・・　５０．９
ゼラチン　　　　　　　　　　・・・・・・・・・　７
．５ｙアビセル（Ａｖｉｃｅｌ　）　（微結晶セルロー
ス）・・・・・・・・・　２５，９ ステアリン酸マグネシウム　　・・・・・・・・・　２
．５ｇ上記トロンボキサンＡ２　拮抗剤およびコーンス
ターチを、ゼラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥
、粉砕して微粉末とする。アビセル、次いでステアリン
酸マグネシウムを粗砕しながら混和する。次いで、これ
をタブレット成形機にて打錠し、４００１ｑの活性成分
をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を得る。

実施例６ ＴＸＡ拮抗剤、たとえば［ｌ５１１α、２β（５Ｚ）、
３β、４α））−７−［３−４［２−（フェニルアミノ
）カルボニル］ヒドラジノ〕メチル〕−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸（ＳＱ２９５４８）の、虚血後の収縮機能に対する、
１１１冠状動脈閉塞および再潅流期間中、および（２）
再血流単独期間中の効果を判定するため、以下に示す実
験を行う。

方法 雑種の成犬にベンドパルビタール・ナトリウム（３０１
Ｒ９／　ｋＱ　、　ｉ、ｖ、　）を用いて麻酔をかける
（１０〜１５■）。右の頚動脈にミクロ−チップカテー
テル変換器（Ｍｉｌｌａｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　
）を挿入して、大動脈の血圧を測定する。右の大腿動脈
にカテーテルを入れ、血液ガスの測定値の血液を採取す
る。左の、大腿静脈にカテーテルを挿入し、薬物注入お
よび麻酔補給を行う。

各被険動物には、呼吸正常を維持するため、挿管して人
工呼吸を行う。次いで左胸部を切開し、クレードル（ｃ
ｒａｄｌｅ　）に６膜を形成する。左前方下行冠状動脈
（ＬＡＤ）の第１枝の近接部を分離し、そのまわりに絹
糸を結ぶ。動物に府内注射（ｉ、ｃ、　）を行うのに、
ＬＡＤの糸から離れた位置にベント２７の針をつけたカ
テーテルを挿入する。左心房にカテーテルを挿入し、色
素を注射する（実験の終点の危険領域を測定）。Ｌ　Ａ
　Ｄ　潅流領域の分節短縮（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ　ｓｈ
ｏｒｔｅｎｉｎｇ　）を、該領域の心内膜下に移植した
超音波圧電結晶を用いて測定する。結晶はペアで約１０
ｆｌ離して設置する。

そして、動物を４つの群に分ける。１群にはＬＡＤ閉塞
の１５分前から始めて食塩水を注射（ｉ、ｖ。

）する（ｎ＝９）。２群にはＬＡＤ閉塞の１５分前から
始めて、ＴＸＡ拮抗剤（ＳＱ２９５４８）を注射（ｉ、
ｖ、　）するＣ　０．２　ＯＮ／ｋＱ＋０．２０１１９
７ｋＱ／　ｈｒ　、　ｎ＝　７　）。３群には再血流の
１分前から始めて５Ｑ２９５４８を注射（ｉ、ｃ、）す
る（０．２０　Ｎ９／ｋＱ＋　０．２　Ｑ／ｋＱ／　ｈ
ｒ　、　ｎ　＝　７　）。４群には再潅流の１分前から
始めて食塩水を注射（ｉ、ｃ、　）する（ｎ＝１１）。

対象とするＴＸＡ拮抗剤は薬効の強い、オグレトリイ（
０ｇ１ｅｔｒｅｅ　）　−Ｍ、Ｌ、らの「Ｊ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　１９８５　Ｊ
　（２３４，４３５〜４４１頁）、ａ新規選択性トロン
ボキサン拮抗剤、５Ｑ２９５４８の薬理作用”に記載の
選択性ＴＸＡ／プロスタグランジンエンドパーオキシド
拮抗剤（ＳＱ２９５４８）である。使用したこのＴＸＡ
拮抗剤の用量では、ＴＸＡレセプタの９９％以上の遮断
に有効であった〔グロバー（Ｇｒｏｖｅｒ　）　・Ｇ、
　Ｊ、らの「Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　　１９８６　Ｊ
（７４（５ｕｐｐｌ　ＩＩ　）、３４８（アブストラク
ト））、１トロンボキサンレセプタ拮抗剤５Ｑ２９５４
８のイヌにおける梗塞大きさへの効果°参照〕。ＬＡＤ
を１５分間絹糸で閉塞し、そして閉塞を解除し、再潅流
を５時間行う。閉塞前、閉塞中および再潅流期間中の血
行動態および分節短縮データを集める。実験の終りに、
動物のそのままの血圧でリンゲルのラクテートを用いて
ＬＡＤの潅流を行いながら、左心房のカテーテルにブル
ーバイオレット色素を注射して、危険領域を測定する。

すなわち、心臓を摘出し、次いで心臓の透過度をトレー
スし、プラニメーターを用いて関係領域を計算して、危
険領域を測定する。

次に、テロウクス−Ｐらの「Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　
　１９７６Ｊ（５３，３０２〜３１４頁）、′急性冠状
動脈閉塞中の意識のあるイヌの局所心筋機能およびモル
ヒネ、プロプラノロール、ニトログリセリンおよびリド
カインに対する応答６、シムシャク（Ｓｈｉｍｓｈａｋ
　）　−Ｔ、Ｍ、らの［Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｒｅ
ｓ、　１９８６Ｊ（２０，６２１〜６２６頁）、′意識
のあるイヌの虚血後の再潅流心筋の収縮機能の回復：新
しい抗狭心剤の影響“の記載に従って、分節短縮データ
を標準に合せる。心臓の拡張終期長さ（ＥＤＬ）および
収縮終期長さ（ＥＳＬ　）を測定し、下記式から分節短
縮率（３３％）を算出する。

式： 全てのデータは、平均値±Ｓ、　Ｅ、で表示する。治療
期間中の血行動態を、変動のワンウェイ分析で比較し、
またニュウマンーケウルス（Ｎｅｗｍａｎ　−Ｋｅｕｌ
ｓ　）テストで複合比較を行う。分節短縮は最初の基本
値（ｂａｓｅｌｉｎｅ　ｖａｌｕｅ　）に対する割合で
表わし、治療期間中の比較は、クルスカルーウオリス（
Ｋｒｕｓｋａｌ　−Ｗａｌｌｉｓ　）テストにより、パ
ラメータのないデータについて行う。Ｐ（０，０５の値
は有意差があるものとする。

結果 食塩水およびＴＸＡ拮抗剤（ＳＱ２９５４８）で処置（
ｉ、ｖ、注射）した動物の血行動態データを下記表１に
示す。この表に示す両群の場合、基本条件下での動脈血
圧および心拍数は似ており、実験中の変化はなかった。

動脈血液ガスは、実験を通じてイヌの正常範囲内に維持
する。

ＬＡＤ閉塞および再海流中の分節短縮に対し、ＳＱ２９
５４８　（０，２０ｐｎ９／ｋｑ＋０．２０ｒ１４／ｋ
ｑ／ｈｒ、ローフうで予備治療（ＬＡＤ閉塞の１５分前
にｉ、ｖ、注射）した場合の効果を添付図面第１図に示
す。この図において、ＬＡＤ区域の分節短縮を、基本値
、予備治療（閉塞前）の値の割合で表わす。両群におい
て、ＬＡＤの閉塞は顕著な収縮隆起をもたらす。この閉
塞値は再潅流の１分前に測定した。薬物および食塩水で
処置した両群において、再潅流が起ると、分節短縮は直
ちに基本値の方へ戻る。５〜１５分で、機能は再び著し
く減退し、たとえば食塩水で処置した動物では、分節短
縮はほぼ存在しなくなる。ＳＱ２９５４８で処置した動
物では、食塩水処置動物と比較して、再潅流の５分後か
ら収縮機能の有意な改善が開始する。この改善機能は、
せいぜい測定した再潅流時間で見られる。再海流の５時
間後に、食塩水処置動物の短縮は基本値の２５％に戻る
が、薬物処置動物では約６０％に戻る。第１図では示さ
れていないが、ＬＡＤ閉塞の直前に薬物または食塩水処
置を行いその分節短縮を測定したところ、薬物または食
塩水処置のいずれも分節短縮に対して効果はなかった。

左心室のパーセントの危険領域は、食塩水処置および５
Ｑ２９５４８処置群の場合、両方ともほぼ同じであるこ
とがわかった（それぞれ３０±２％および３０±８％）
。結晶は常に危険領域の中心にある。

第１図から明らかなように、５Ｑ２９５４８の使用によ
って、再潅流機能に重要な改善がもたらされる（　Ｐ＜
０．０．５　）。再潅流の直前に食塩水または５Ｑ２９
５４８で処置（ｉ、ｃ、　）　Ｌ、た動物の血行動態デ
ータを下記表２に示す。基本血圧および心拍数は両群の
場合似ており、実験を通じて変化はなかった。実験を通
じて、動脈血液ガスをイヌの正常範囲内に維持した。

食塩水および５Ｑ２９５４８で処置（ｉ、ｃ、　）　Ｌ
。

た動物（再潅流の１分前に０．２０　ｒＱ／ｋｔｉ＋　
０．２０’９／勿／ｈｒ投与、ｎ＝７）の分節短縮デー
タ（基本値の％で表示）を第２図に示す、再びＬＡＤ閉
塞を行い、再潅流の１分＠（薬物または食塩水注入の直
前）に測定すると、両群に顕著な収縮隆起が起った。再
潅流が起ると、両群において分節短縮は直ちに基本値の
方へ戻る。再潅流の５分後には、食塩水処置動物の機能
が再度減退しはじめ、それが再潅流の１５分後まで続き
、分節短縮は基本値の約１５％であった。５Ｑ２９５４
８処置動物の機能は再油流の１０分後まで良好に維持さ
れ、１０分後の時点で機能は著しく一定値まで低下する
が、その値は各食塩水処置値よりも、さほど重要でない
が、わずかに大きい。この傾向は再潅流の３時間後まで
続行し、３時間後の時点で５Ｑ２９５４８処置動物のＬ
ＡＤ区域の分節短縮は、食塩水処置値と比較して急速に
改善しはじめる。この傾向は実験の終りまで続き、疾患
区域の短縮は基本値の約７０％にまで戻る。この時、機
能は食塩水処置動物の基本値の約２０％に変化する。左
心室のパーセントの危険領域は、食塩水および５Ｑ２９
５４８処置（ｉ、ｃ、　）群の場合、両方とも似ている
ことがわかった（それぞれ３０±７％および２９±２％
）。結晶は常に危険領域の中心にある。

第２図から明らかなように、上記投与規制では、５Ｑ２
９５４８の使用によって、測定時間の数ポイントで、再
潅流機能に重要な改善がもたらされる（来、Ｐ＜０．０
５）。

検討 組織壊死をもたらすほどひどくない短期間の冠状動脈閉
塞でも、再潅流すると、数時間あるいは数日間にわたっ
て持続する重大な収縮性機能不全（心筋気絶）が起る〔
パガニ（Ｐａｇａｎｉ　）・Ｍ、らのｒ　Ｃ１ｒｃ、　
Ｒｅｓ、　１９７８　Ｊ　（４３，８３〜９２頁）１意
識のあるイヌの短期間の虚血および再潅流に対する初期
心筋適ｓ”、ウニイナー（Ｗｅｉｎｅｒ　）・Ｊ、Ｍ、
　　らのｒ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　Ｒｅｓ、　１９
７．６　Ｊ　（１０，６７８〜６８６頁）、“短期間の
冠状動脈閉塞に伴って残る心筋損傷“参照〕。この運動
低下の正確なメカニズムはなお漠然としているが、再潅
流損傷のある種の状態が有害な影響をもたらすものと思
われる。

本発明の研究において、心筋無感覚（ｍｙｏｃａｒｄ　
ｉａｌｓｔｕｎｎｉｎｇ　）に対するＴＸＡ放出の役割
は、選択性ＴＸＡレセプタ拮抗剤である５Ｑ２９５４８
の使用によって判明した。この研究で用いたＳＱ２９５
４８の用量では、ＴＸＡ模擬Ｕ−４６６１９に対する腎
臓および腸間膜動脈括約筋の抑制によって測定されるＴ
ＸＡレセプタの９９％以上を遮断するこ吉がわかった（
前記グロバーらの文献参照）。

この研究で用いた無感覚心筋層のモデルは、以前広く用
いられてきたもので、虚血後の再現機能不全をもたらす
ことが認められる〔ヘインドリツクス（Ｈｅｙｎｄｒｉ
ｃｋｘ　）　・Ｇ、　Ｒ，らのｒ　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　
Ｉｎｖｅｓｔ。

１９７５Ｊ（５６，９７８〜９８５頁〕、１意識のある
イヌにおける短かい冠状動脈閉塞後の局所心筋機能およ
び電気生理学変性１　ヘインドリツクス−Ｇ、Ｒ，らの
ｒ　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　　１９７８　Ｊ
　（２３４、Ｈ６５３〜６５９頁）、′短かい冠状動脈
閉塞後の局所血流の低下および壁厚増大“参照〕０上述
の如く、本研究のＬＡＤの閉塞によって、全群の収縮中
に同程度の受動隆起が生成する。

食塩水処置動物では、再海流が起ると直ちに、収縮機能
が著しく増大するが、またすぐに減少する。そして疾患
区域の機能はゆっくりと改善されるが、後で行う５時間
の潅流期間では決して基本値までに戻ることはない。

５Ｑ２９５４８の処置によって、虚血後の収縮機能に重
要な改善が見られる。薬物の予備治療によって、せいぜ
い測定した再潅流時間において機能の改善が起る（なお
、この研究のみが、閉塞寸たは再潅流時間中に５Ｑ２９
５４８が作用しているかどうかを知らせるものではない
）。これまでの研究によれば、ＴＸＡの拮抗作用が閉塞
中に直接的な心臓保護効果を付与すると思われるか（前
記シュロアらの文献参照）、なお興味のある点は、５Ｑ
２９５４８が層流期間中にもその保護効果の一部あるい
は全部を有しつるかどうかを決定することである。再海
流の１分前に注入すると、特、にもつと後の測定時間中
にある程度の機能改善が見られる。機能回復に関する５
Ｑ２９５４８の有益な効果の一部は、再７ｔハ流期間中
に起ると思われるが、その改善は予備治療の場合に見ら
れるほど顕著ではない。このことは、５Ｑ２９５４８が
閉塞および再潅流期間中に有益な効果を発揮しうろこと
を示すものである。

要約 選択性ＴＸＡレセプタ拮抗剤は、虚血後の心臓機能を改
善するように思われる。これをテストするため、虚血お
よび後続再潅流のモデル（こおいて、ＴＸＡ拮抗剤とし
て５Ｑ２９５４８を用いた。

これらモデルの心臓の再潅流中の機能回復を測定したと
ころ、５Ｑ２９５４８は、冠状動脈閉塞および再潅流期
間の両方に投与した場合と、再潅流期間中にのみ投与し
た場合に、心臓機能の回復を顕著に増大することがわか
った。

【図面の簡単な説明】

第１図は心筋無感覚に対するトロンボキサンＡ２拮抗剤
（ＳＱ２９５４８）の効果を示すグラフ、および第２図
は無感覚心筋層に再海流の１分前にトロンボキサンＡ２
　拮抗剤（ＳＱ２９５４８）を投与した場合の効果を示
すグラフである。 特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２拮抗剤およびその医薬的に許
   容しうる担体から成ることを特徴とする哺乳動物の虚血
   後の心筋機能不全の改善剤。 ２、トロンボキサンＡ＿２拮抗剤が、７−オキサビシク
   ロヘプタンまたは７−オキサビシクロヘプテンである請
   求項第１項記載の改善剤。 ３、トロンボキサンＡ＿２拮抗剤が、７−オキサビシク
   ロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体、７−
   オキサビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジ
   ン類縁体、フェノキシアルキルカルボン酸、またはスル
   ホンアミドフェニルカルボン酸もしくはアリールチオア
   ルキルフェニルカルボン酸である請求項第１項記載の改
   善剤。 ４、トロンボキサンＡ＿２拮抗剤が、 〔１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４
   Ｓ），４α〕〕−７−〔３−（３−ヒドロキシ−４−フ
   エニル−１−ペンテニル）−７−オキサビシクロ〔２．
   ２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、 〔１Ｓ−〔１β，２α（５Ｚ），３α，４β〕〕−７−
   〔３−〔〔〔〔（１−オキソヘプチル）アミノ〕アセチ
   ル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．
   １〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸もしくはその
   対応テトラゾール、 〔１Ｓ−〔１α，２β（Ｚ），３β，４α〕〕−７−〔
   ３−〔〔〔〔（４−シクロヘキシル−１−オキソブチル
   ）アミノ〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビ
   シクロ〔２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
   ン酸、 〔１Ｓ−〔１α，２β（５Ｚ），３β，４α〕〕−７−
   〔３−〔〔２−（フエニルアミノ）カルボニル〕ヒドラ
   ジノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２．２．１〕ヘ
   プト−２−イル〕−５−ヘプテン酸、４−（３−（（４
   −クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン酢
   酸、 ４−〔２−（ベンゼンスルファミド）エチル〕フェノキ
   シ酢酸、または ４−〔２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチ
   ル〕フエニル酢酸である請求項第１項記載の改善剤。