JPH03251541A - 血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、心不全、急性心筋梗塞、高血圧症等の疾患の
治療に有用な血管拡張剤に関する。

［従来の技術］ 心不全、急性心筋梗塞、高血圧症等の循環器疾患に対し
、血管拡張剤を用いる療法が有用であることはよく知ら
れている。

これら血管拡張剤は、作用する血管系から太きく次の３
つに分けられる。

（１）主として動脈系を拡張する薬剤。例えば、ヒドラ
ラジン、フェントラミン、カルシウム拮抗剤にフエジピ
ン、ベラパミル等）。

（２）主として静脈系を拡張する薬剤。例えば、ニトロ
グリセリンや硝酸イソソルビＦ等のニトロ化合物又は亜
硝酸塩。

（３）動・静脈両方をほぼ均等に拡張する薬剤。

例えば、ニトロプルシド、α、ブロッカ−（プラゾシン
等）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤。

また、これらの薬剤の作用機序は、末梢血管平滑筋への
直接作用（ヒドララジン、ニトロ化合物、ニトロプルシ
ド）、交感神経系を介した血管収縮の抑制（α１ブロッ
カ−）、血管平滑筋細胞へのカルシウムイオンの流入抑
制（カルシウム拮抗剤）等であることも知られている。

上記の薬剤は症状や血行動態の変化に応じて使い分けら
れ、それぞれ高い臨床的価値をもっている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記の血管拡張剤のうち、ニトロプルシドは血管拡張作
用が強く、速効的な利点をもつが、半減期が短かいため
定量輸液装置を用いて注意深く点滴投与しなければなら
ない不便さがある。また、時として過度な血圧低下に陥
る問題点もある。

本発明はニトロプルシドと類似の血管拡張作用を有する
が過度な血圧低下を引起こす等の副作用がなくしかも使
いやすい血管拡張剤を提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはＩｇＥのＦｃ領域由来のペプチド又はそれ
と類似するペプチドを種々合成し、それらの抗アレルギ
ー活性をはじめとする種々の薬理活性を鋭意検討してい
たところ、抗アレルギー活性を示すペプチドの中に意外
にもニトロプルシドと類似した血管拡張作用を示すもの
があることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の式ＣＩ） Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ〔
Ｉ　）（ただし、ＡｓｐはＬ−アスパラギン酸残基、Ｓ
ｅｒはＬ−セリン残基、Ｇｌｙはグリシン残基、ＬｙＳ
はＬ−リジン残基を示す）で表されるペンタペプチド又
はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
血管拡張剤に関するものである。

上記のＨ−Ａｓｐ−５ｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−
ＯＨは本発明者らによって抗アレルギー剤としての有用
性とともに、見出された新規なペプチドである（特開平
１−３１６３９８号）。

上記のペンタペプチドは特開平１−３１６３９８号明細
書に記載したように、常法どおり固相法によっても製造
できるし、また特願平１−２５８３６６号明細書に記載
したとおり、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ただし、Ｂｏｃは
ｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す）で表されるグリ
シン誘導体とＨ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｂｚｌ　（ただし、
Ｚはベンジルオキシカルボニル基、Ｂｚｌはベンジル基
を示す）で表されるし一リジン誘導体を、脱水縮合させ
てＢｏＣ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−０Ｂｚｌとし、酸
でＢｏＣ基を外し、これにＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−０Ｈで表されるし一アスパラギン酸誘導体を加え、脱
水縮合させてＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）　−Ｇｌｙ
−Ｌｙｓ　（Ｚ）−０Ｂｚｌとし、酸でＢｏＣ基を外し
、これにＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨで表されるし一セリン誘
導体を加え、脱水縮合させてＢｏｃ−８ｅｒ−Ａｓｐ　
（ＯＢｚｌ）−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−０Ｂｚｌとし
、酸でＢｏＣ基を外し、Ｚ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ
で表されるし一アスパラギン酸誘導体を加え、脱水縮合
させたのち、接触還元することによっても得られる。

Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨで
表されるペンタペプチドの薬学的に許容される塩として
は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、
クエン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機
酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩
、アンモニウム塩等が挙げられる。

上記の薬学的に許容される塩は、合成の最終工程で保護
基を外したのちに、塩酸、酢酸等の酸を加え、又は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を加え相当する
塩とすることもできるし、式Ｃｌ−１で表されるペンタ
ペプチドを単離したのち、上記と同様に酸又は塩基を加
えて塩とすることもできる。

本発明の血管拡張剤は経口的又は非経口的に投与するた
めの形態を適宜にとりうる。代表的な投与方法としては
経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋肉内、吸入ま
たは鼻腔内経路を含む種々の経路により投与することが
できる。

これらの投与方法では、本発明の血管拡張剤は種々の薬
学的製剤の形態で投与されうる。これらの薬学的製剤の
形態としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、トローチ剤、半割、シロップ剤、クリーム
剤、軟膏剤、ハツブ剤、注射剤、懸濁剤、吸入剤、エア
ロゾール剤などがある。また他の血管拡張剤、その他の
医薬と共に二重層錠、多重層錠などとすることもできる
。

さらに錠剤の場合には必要に応じて通常の剤皮を施し、
例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもできる。

錠剤、顆粒剤、散剤などの固体製剤とする場合は、製剤
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等を添加することができ
る。

半固体製剤とする場合は、植物性ワックス、ミクロクリ
スタリンワックス、脂肪例えばタローラノリンなどの材
料を添加することができる。

液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩化ナトリウム
、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチレングリコール、エチ
ルアルコールなどの材料を添加することができる。

式〔Ｉ〕で表されるペプチドの投与量は、患者の年令、
体重、症状などにより適宜増減することができるが、経
口投与の場合の投与量は１日当たり０．０１〜１０ｍｇ
／ｋｇ、非経ロ投与の場合の量は１日当たり１０〜１，
０００μｇ／ｋｇである。

［実施例］ 以下の実施例において、式ＣＩ）で表されるペプチドの
血管拡張作用及び血圧・心拍数等循環器系への影響を示
し、このペプチドがニトロプルシドと類似の作用を有す
る血管拡張剤として利用されることを説明する。

（実施例１） 式〔Ｉ〕で表されるペプチド（Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ）の血管拡張作用体重２．
５〜３Ｋｇの雄の家兎の胸部大動脈を摘出し、幅４ｍｍ
、長さ２５〜３０ｍｍの大動脈ラセン条片標本を作成し
た。Ｔｙｒｏｄｅ液１０ｍ１中、３７±１’Ｃで９５容
量％酸素及び５容量％炭酸ガスの混合ガスを通気しなが
ら大動脈ラセン条標本を２ｇ重の負荷をかけて懸垂し、
１ｈ保って安定させた。次いで塩化カリウムを最終濃度
が１０４ｍＭとなるように、又はノルエピネフリンを最
終濃度が１０−’Ｍとなるよう加えて血管収縮を惹起さ
せ、それぞれに式ＣＩ）のペプチドＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ
−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨを累積投与して、血管
の弛緩反応を観察した。なお、比較薬剤としてはニトロ
プルシド（ナトリウム塩）及びベラパミルを用いた。

第１表及び第２表は、それぞれ塩化カリウムで収縮させ
た血管及びノルエピネフリンで収縮させた血管を用いた
ときの、式ＣＩ）のペプチド及び比較薬剤の血管拡張作
用を弛緩率で表した結果である。

第２表　ノルエピネフリンで惹起した血管収縮に対する
式ＣＩ）のペプチド及び比較薬剤の作用 第１表　カリウムで惹起した血管収縮に対する式ＣＩ）
のペプチド及び比較薬剤の作用ベラパミル　　０　　４
．６　２０，６　４７，１　６８．６ベラバミル ？、１　６８，３　９７．１　１００ ００ 以下金白 第１表及び第２表の結果から、式ＣＩ）のペプチドはカ
リウムで引き起こした血管収縮に対してほとんど弛緩作
用を示さないが、ノルエピネフリンで引き起こした血管
収縮に対しては用量依存的に弛緩作用を示し、その作用
はベラパミルよりもニトロプルシドに類似していること
がわかった。

（実施例２） 式ＣＩ）で表されるペプチド（Ｈ−Ａｓｐ−８ｅｒ−Ａ
ｓｐＧｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ）の循環器系へ及ぼす影響式
［１）で表されるペプチドの循環器系へ及ぼす影響を調
べるため、本ペプチドをラットの静脈内に投与して血圧
、心拍数及び心電図を観察した。

体重３００〜３５０ｇのウィスタ系雄ラットをウレタン
（１，５ｇ／Ｋｇ静注）で麻酔したのち、左側大腿動脈
に挿入したカニユーレからトランスジューサを介して動
脈圧を測定し、また心拍数は心電図（第■誘導）のＲ波
をトリガーとして心拍数量針により測定した。

なお、本ペプチドはラットの体重ＩＫｇ当り３０ｍｇを
生理食塩水に溶かし大腿静脈から投与した。第１図は本
ペプチドを投与したのちのラットの血圧（平均血圧）及
び心拍数を示したグラフである。

投与直後から血圧の降下が起こり、１分後で血圧は最小
値（投与前の平均血圧に比べ１１％減少）を示した。し
かし投与３分後には投与前の血圧を回復した。いっぽう
、心拍数は投与直後に８％減少し、その減少は６０分間
持続した。また心電図では、投与直後にＱＴ間に軽度の
延長が認められたものの、ＱＲ８の幅は変化がなかった
。

［発明の効果コ 式〔Ｉ〕で表されるペプチドはニトロプルシドと類似の
血管拡張作用を示す。本発明により、血管拡張剤として
過度な血圧低下等の副作用がなく、しかも使いやすい薬
剤を提供することができた。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式〔 I 〕 Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−ＯＨ〔
   I 〕（ただし、ＡｓｐはＬ−アスパラギン酸残基、Ｓ
   ｅｒはＬ−セリン残基、Ｇｌｙはグリシン残基、Ｌｙｓ
   はＬ−リジン残基を示す）で表されるペンタペプチド又
   はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する
   血管拡張剤。