JPH03246229A - 血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、心不全、急性心筋梗塞、高血圧症等の疾患の
治療に有用な血管拡張剤に関する。

［従来の技術］ 心不全、急性心筋梗塞、高血圧症等の循環器疾患に対し
、血管拡張剤を用いる療法が有用であることはよく知ら
れている。

これら血管拡張剤は、作用する血管系から大きく次の３
つに分けられる。

（１）主として動脈系を拡張する薬剤。例えば、ヒドラ
ラジン、フェントラミン、カルシウム拮抗剤にフエジピ
ン、ベラパミル等）。

（２）主として静脈系を拡張する薬剤。例えば、ニトロ
グリセリンや硝酸イソソルビド等のニトロ化合物又は亜
硝酸塩。

（３）動・静脈両方をほぼ均等に拡張する薬剤。

例えば、ニトロプルシド、α１ブロッカ−（プラゾシン
等）、アンジオテンシン変換酵素阻害剤。

また、これらの薬剤の作用機序は、末梢血管平滑筋への
直接作用（ヒドララジン、ニトロ化合物、ニトロプルシ
ド）、交感神経系を介した血管収縮の抑制（α１ブロッ
カ−）、血管平滑筋細胞へのカルシウムイオンの流入抑
制（カルシウム拮抗剤）等であることも知られている。

上記の薬剤は症状や血行動態の変化に応じて使い分けら
れ、それぞれ高い臨床的価値をもっている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記の血管拡張剤のうち、ニトロプルシドは血管拡張作
用が強く、速効的な利点をもつが、半減期が短かいため
定量輸液装置を用いて注意深く点滴投与しなければなら
ない不便さがある。また、時として過度な血圧低下に陥
る問題点もある。

本発明はニトロプルシドと類似の血管拡張作用を有する
が過度な血圧低下を引起こす等の副作用がなくしかも使
いやすい血管拡張剤を提供するものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはＩｇＥのＦｃ領域由来のペプチド又はそれ
と類似するペプチドを種々合成し、それらの抗アレルギ
ー活性をはじめとする種々の薬理活性を鋭意検討してい
たところ、抗アレルギー活性を示すペプチドの中に意外
にもニトロプルシドと類似した血管拡張作用を示すもの
があることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は次の式ＣＩ） Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−ＯＨＣＩ　］（ただし、
ＡＳｐはＬ−アスパラギン酸残基、ＳｅｒはＬ−セリン
残基を示す）で表されるトリペプチド又はその薬学的に
許容される塩を有効成分として含有する血管拡張剤に関
するものである。

上記のＨ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−ＯＨは本発明者ら
によって抗アレルギー剤としての有用性とともに、見出
された新規なペプチドである（特願平１−２５６８７０
号）。

上記のトリペプチドは特願平１−２５６８７０号明細書
に記載したとおり、Ｂｏｃ−５ｅｒ−ＯＨ（ただし、Ｂ
ｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す）で表され
るし一セリン誘導体とＨ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−０Ｂ
ｚｌ　（ただし、Ｂｚｌはベンジル基を示す）で表され
るし一アスパラギン酸誘導体を、脱水縮合させてＢｏｃ
−５ｅｒ−Ａｓｐ　（ＯＢｚｌ）−０Ｂｚｌとし、次い
で酸でＢｏｃ基を外し、これにＺ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）
−０Ｈ（ただし、Ｚはベンジルオキシカルボニル基を示
す）で表されるし一アスパラギン酸誘導体を加え、脱水
縮合させ、次いで接触還元することによって得られる。

しかしながら、ここに述べた製法は一例であって、他の
製法によっても製造しうろことは明かであろう。

Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−ＯＨで表されるトリペプ
チドの薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマー
ル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等
が挙げられる。

上記の薬学的に許容される塩は、合成の最終工程で保護
基を外したのちに、塩酸、酢酸等の酸を加え、又は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を加え相当する
塩とすることもできるし、式ＣＩ）で表されるトリペプ
チドを単離したのち、上記と同様に酸又は塩基を加えて
塩とすることもできる。

本発明の血管拡張剤は経口的又は非経口的に投与するた
めの形態を適宜にとりうる。代表的な投与方法としては
経口、直腸、皮膚透過、皮下、静脈内、筋肉内、吸入ま
たは鼻腔内経路を含む種々の経路により投与することが
できる。

これらの投与方法では、本発明の血管拡張剤は種々の薬
学的製剤の形態で投与されうる。これらの薬学的製剤の
形態としては、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤、散剤、トローチ剤、半割、シロップ剤、クリーム
剤、軟膏剤、パップ剤、注射剤、懸濁剤、吸入剤、エア
ロゾール剤などがある。また他の血管拡張剤、その他の
医薬と共に二重層錠、多重層錠などとすることもできる
。

さらに錠剤の場合には必要に応じて通常の剤皮を施し、
例えば糖衣錠、腸溶被錠とすることもできる。

錠剤、顆粒剤、散剤などの固体製剤とする場合は、製剤
化に当って公知の添加剤、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ
糖、結晶セルロース、コーンスターチ、リン酸カルシウ
ム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク等を添加することができ
る。

半固体製剤とする場合は、植物性ワックス、ミクロクリ
スタリンワックス、脂肪例えばタローラノリンなどの材
料を添加することができる。

液体製剤とする場合は、添加剤、例えば塩化ナトリウム
、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモンド
油、プロピレングリコール、エチレングリコール、エチ
ルアルコールなどの材料を添加することができる。

式ＣＩ）で表されるペプチドの投与量は、患者の年令、
体重、症状などにより適宜増減することができるが、経
口投与の場合の投与量は１日当たり０．０１〜１０ｍｇ
／ｋｇ、非経ロ投与の場合の量は１日当たりｌＯ〜１，
０００μｇ／ｋｇである。

［実施例］ 以下の実施例において、式ＣＩ）で表されるペプチドの
血管拡張作用及び血圧・心拍数等循環器系への影響を示
し、このペプチドがニトロプルシドと類似の作用を有す
る血管拡張剤として利用されることを説明する。

（実施例１） 式［Ｉ）で表されるペプチド（Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ−ＯＨ）の血管拡張作用 体重２．５〜３Ｋｇの雄の家兎の胸部大動脈を摘出し、
幅４闘、長さ２５〜３０ｍｍの大動脈ラセン条片標本を
作成した。Ｔｙｒｏｄｅ液１０ｍ１中、３７±１℃で９
５容量％酸素及び５容量％炭酸ガスの混合ガスを通気し
ながら大動脈ラセン条標本を２ｇ重の負荷をかけて懸垂
し、１ｈ保って安定させた。次いで塩化カリウムを最終
濃度が１０４ｍＭとなるように、又はノルエピネフリン
を最終濃度が１叶６Ｍとなるよう加えて血管収縮を惹起
させ、それぞれに式〔１）のペプチドＨ−Ａｓｐ−Ｓｅ
ｒ−Ａｓｐ−ＯＨを累積投与して、血管の弛緩反応を観
察した。なお、比較薬剤としてはニトロプルシド（ナト
リウム塩）及びベラパミルを用いた。

第１表及び第２表は、それぞれ塩化カリウムで収縮させ
た血管及びノルエピネフリンで収縮させた血管を用いた
ときの、式ＣＤのペプチド及び比較薬剤の血管拡張作用
を弛緩率で表した結果である。

第１表 カリウムで惹起した血管収縮に対する 式ＣＩＩ のペプチド及び比較薬剤の作用 ベラパミル ７．１ ６８．３ ７ ００ ００ 以下本日 第２表 ノルエピネフリンで惹起した血管収縮に対する式ＣＩ）
のペプチド及び比較薬剤の作用 ベラパミル　　０　　４．６　２０．６　４７．１　６
８．６第１表及び第２表の結果から、式［Ｉ）のペプチ
ドはカリウムで引き起こした血管収縮に対してほとんど
弛緩作用を示さないが、ノルエピネフリンで引き起こし
た血管収縮に対しては用量依存的に弛緩作用を示し、そ
の作用はベラパミルよりもニトロプルシドに類似してい
ることがわかった。

（実施例２） 式〔Ｉ〕で表されるペプチド（Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａ
ｓｐ−ＯＨ）の循環器系へ及ぼす影響 式〔Ｉ〕で表されるペプチドの循環器系へ及ぼす影響を
調べるため、本ペプチドをラットの静脈内に投与して血
圧、心拍数及び心電図を観察した。

体重３００〜３５０ｇのウィスタ系雄ラットをウレタン
（１，５ｇ／Ｋｇ静注）で麻酔したのち、左側大腿動脈
に挿入したカニユーレからトランスジューサを介して動
脈圧を測定し、また心拍数は心電図（第■誘導）のＲ波
をトリガーとして心拍数量針により測定した。

なお、本ペプチドはラットの体重ＩＫｇ当り３０ｍｇを
生理食塩水に溶かし大腿静脈から投与した。第１図は本
ペプチドを投与したのちのラットの血圧（平均血圧）及
び心拍数を示したグラフである。

投与直後から血圧の降下が起こり、１分後で血圧は最小
値（投与前の平均血圧に比べ９％減少）を示した。しか
し投与３分後には投与前の血圧を回復した。いっぽう、
心拍数は投与直後に７％減少し、その減少は６０分間持
続した。また心電図では、投与直後にＱＴ間に軽度の延
長が認められたものの、ＱＲ８の幅は変化がなかった。

［発明の効果］ 式ＣＩ）で表されるペプチドはニトロプルシドと類似の
血管拡張作用を示す。本発明により、血管拡張剤として
過度な血圧低下等の副作用がなく、しかも使いやすい薬
剤を提供することができた。

【図面の簡単な説明】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式〔 I 〕 Ｈ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−ＯＨ〔 I 〕 （ただし、ＡｓｐはＬ−アスパラギン酸残基、Ｓｅｒは
   Ｌ−セリン残基を示す）で表されるトリペプチド又はそ
   の薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血管
   拡張剤。