JPH0248527A - 心筋虚血および／または再潅流中の心筋細胞壊死抑制ならびに心筋機能改善用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は心筋虚血および／または古層流中の心筋細胞壊
死抑制ならびに心筋機能改善用組成物、更に詳しくは、
心臓機能の回復を増大する有効なカリウム管活性剤から
成り、心筋虚血および／または再潅流中の哺乳動物の心
筋細胞壊死を抑制したり、心筋機能を改善したりする組
成物に関する。

従来技術と発明が解決しようとずろ課題心臓における血
流低下は、この器官の機能不全を誘引し、昔しい場合は
細胞死をもたらず。心臓発作中初期の冠血流の回復は、
血栓溶解剤、機械的手段または外科的処置などの出現ま
たは改良により臨床上可能となりつつある。たとえば、
血栓溶解またはこれに付随する一時的虚血による血流の
初期回復は細胞死（梗塞形成）の発生を防止したりある
いはその程度を緩和しうるが、再点流ではなお、ある程
度の心不全もしくは細胞死（以下、心筋昏倒と称するこ
とらある）をもたらす。従って、心臓の再凛流機能ある
いは細胞生存力を防護しうる手段の発見は、臨床上極め
て価値かある。

最近、Ｎ、Ｓ、タックのｒＴ　ＩＰＳＪ（９：２１．１
９８８年）、“カリウム管の薬理学およびその治療潜在
力”に、新規な化合物の、標識カリウム管活性剤（ＰＣ
Ａ）が記載されている。タックは、「治療に用いられる
多くの薬物か作用する細胞部位では膜に＋管の調節が行
なわれるものと思われ」、また「新しいタイプの薬物に
よるに′″管の開口は、それらの過分極化能によって細
胞が弛緩されるために、各種ｊＴ−滑筋か弛緩すること
によると思われる」と教示している。

かかろＰＣＡ薬物または化合物の具体例としては、（＋
）−２−ンアノ−！−（４−ピリジル）−３（＋、２．
１−トリメヂルプ［ｌピル）グアニジン〔以下、ピナン
ジル（＋）ｉｎａｃｉｄｉｌ）と称す〕および（±）６
−ノアノー３．１−ノヒトロ−２，２−ジメチル−トラ
ンス−４−（２−オキソ−１−ピロリノル）　−２０−
ヘンゾ［ｂ］−ビラン−３−オール〔以下、クロマカリ
ム（ｃｒｏｍａｋａｌ　ｉｍ）またはＢｒ’（Ｌ３４９
１５と称ず〕が挙げられる。

カリウム管活性剤では有るが、ＰＣＡ活性が実質的に弱
い化合物の具体例としては、Ｎ−（２ヒドロキンエチル
）ニコチンアミドニトレートエステル〔以下、ニコラン
ジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）と称す〕お上び６−アミ
ノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキン−２−イミノ−
４−ピペリジノピリミジン〔以下、ミノキシジル（ｍｉ
ｎｏｘｉｄｉｌ）と称す〕が挙デられる。

上記ＰＣＡ化合物は血圧を低下せしめ、このため血圧降
下剤として有用である。

Ｎ、イマイらのｒｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎＪ（７７ニア
　０５　、１９８８年）、“急性心筋梗塞形成による目
覚めた犬の心筋血流および梗塞大きさに対するニトロプ
ルシドおよびピナンジルの比較効果”には、冠血管拡張
剤であるピナシジルは虚血心筋への血流または梗塞大き
さのいずれに対してら効果を有しない旨記載されている
。Ｇ、Ｊ　　グロスらのｒＪ、ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕ
ｌａｒ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＪ（Ｉ　Ｏ（増
補８）：５７６−８４．１９８７年）、“虚血−再ａ流
心筋の代謝状態および機能回復に対するニコランジル、
ニトログリセリン、ニコチン酸および５Ｇ−８６の比較
効果”に、１５分の冠閉塞の萌および該閉塞中にニコラ
ンジルおよびニコチン酸を注入すると、３時間の再凛流
期間中に心筋区域機能の重要な回復改善（ＳＳ％、ｄｔ
、／ｄｔ）がなされるが、再潅流中のニコランジル処置
に伴って、血流は虚血領域と非虚血領域間で血流はより
均質に分配する旨記載されている（Ｓ８３頁参照）。ニ
コランジルの虚血後の機能改善は多分、そのニトレート
様作用（たとえばニトログリセリンに類似）に基づくも
ので、カリウム管活性剤としてのその弱い潜在力に基づ
くものでないと考えられる（Ｎ、タイラのｒＪ、Ｃａｒ
ｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙｊ（Ｉ　Ｏ（増補８）５ｌ−９９，１９８７年）、”
ニコランジルと通常ニトレート類との作用様式および機
構における類似点および相違点の概要”参照〕。

発明の構成と効果 本発明は、心筋細胞壊死、虚血損傷および／または再凛
流損傷を軽減または消失させるのに有効なカリウム管活
性剤から成ることを特徴とする哺乳動物の心筋虚血およ
び／または再潅流中の心筋細胞壊死抑制ならびに心筋機
能我身用組成物を提供するものである。すなわち、哺乳
動物に対し、治療と有効量の効力のあるカリウム管活性
剤を、再潅流の萌、その途中または後に全身投与、たと
えば経口もしくは非経口投与、またはカテーテルで投与
することにより、心筋虚血および／またはＩＴ）ａ流中
の心筋細胞壊死を抑制したり、心筋機能を改存して、心
臓機能を改善することかできる。

なお、「再潅流」とは、閉塞の解除および血流の再開を
指称する。

本発明によれば、有効なカリウム管活性剤は、冠閉塞期
間および再潅流期間の雨期間中にまたは再潅流のみの期
間中に投与した場合、心筋虚血中およびその後の心臓作
動を改善することがわかった。かかる心臓作動の改善は
、収縮機能不全の軽減および組織壊死の減少（乳酸脱水
素酵素の放出によって認定）から明らかである。

本発明で好適に用いられるカリウム管活性剤は、後記の
ラット門脈における自発的機械的活性のｆ「効な抑制効
果、すなわち、ＩＣ５０（最大抑制率５０％）が２μＭ
以下を示すしのである。かかる好適なカリウム管活性剤
の具体例としては、ｒｃ５゜約０．１２ａＭのクロマカ
リムおよびＩＣ５ｏ約Ｏ１５μＭのピナシジルか挙げら
れる。

本発明による治療を行う場合、哺乳動物（たとえばサル
、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等）に対ずろカリウム管活
性剤の投与は、冠閉塞の期間中および／または再ａ流の
期間中および／またはｒＪｆｉ、＋ｍ発作か終ったすぐ
後（たとえば虚血後１〜２時間以内）に実施することか
できる。

カリウＪ・百活性剤は、経口もしくは非経口投与などの
全身投与をｉテいうるが、たとえば動脈血管造影法ある
いは対内注射により、冠動脈へカテーテルで局所投与す
ることか好ましい。

カリウム管活性剤の投与ｍに関し、該薬物を動脈血管造
影法または対内注射で投与する場合、その用量は通常、
約０．００１〜３０ｍ９／に９／１回治療、好ましくは
約０．５〜２５　ｒｘ９／に９／　１回冶療である。治
療の回数は、虚血発作の長さや正常な心臓機能を得るた
めの１１′￥浦流の経過に盾づく。

通常、収縮機能不全か続く限り、１日当り１〜５回の治
療が必要である。

カリウム管活性剤を血管造影法または対内注射で投与す
べき場合、通常のビヒクル（たとえば蒸留水、食塩水、
リンゲル液）または他の通常の担体に配合する。

またカリウム管活性剤を、通常の列形、たとえば錠剤、
カプセル剤、エリキシル剤または注射液の形状に調剤す
ることができる。またかかる列形にあっては、必要な担
体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（た
とえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム）などを含ませてよい
。経口用列形か好ましいが、非経口剤形ら同様に十分満
足な結果が得られる。

かかる全身処方に関し、上記全身投′チ用列形において
、１日当り約５〜２５００ｍｙ、好ましくは約ｌＯ〜２
０００π２の１回用潰または２〜４回の分割用量で、正
常な心臓機能が回復するのに十分な期間にわたって投与
すればよい。

なお、添付図面において、 第１図は、ラット門脈における自発的活力発現の抑制を
示す累積濃度応答曲線のグラフ、第２図は、自発的収縮
の′Ｍ度の影響を示す累積濃度応答曲線のグラフ、 第３図は、ビヒクル、ニコランジルおよびピナンノルの
それぞれの、拡張終期圧（ＦＤＰ）、再、伴流機能およ
び乳酸脱水素酵素（Ｌ、　Ｄ　Ｔ（）放出のグラフ、お
よび 第４図は、ビヒクルおよび濃度１μ〜１．７μＭのクロ
マカリム（Ｂ　Ｒ１，、３゜１９１５）のそれぞれの、
乳酸脱水素酵素（Ｌ　Ｄ　Ｉ−１’）放出および回層流
機能のグラフである。

実験例Ａ 本発明での使用に好適な“有効”カリウム管活性剤の同
定のインビトロスクリーンのデザイン・方法 溶液： １１８．４（ｍＭ単位、以下間し）のＮａ（’Ｊ！、　
４７）ＫＣＱ、、１．２のＫｌ（２ＰＯ，，１，２ｉニ
ア）ＭｇＳＯ４，２５のＣａ　ＣＱ　ｔ、２５．０のＮ
ａＨＣＯｓおよび１１．７のグルコースを含有する重炭
酸塩緩衝生理学的塩溶液（ＰＳＳ）を使用する。４Ｍ−
ＫＣＣストックから適当量のＫＣＣを加えて、ＫＣ（！
ａ度を変えたＰＳＳを調製する。Ｃａ　ＣＱ　ｔを除去
し、かっ１．ＯｍＭの〔エチレンビス（オキノエチレン
ニトリロ）〕テトラ酢酸（ＥＧＴＡ）を加えて、カル７
ウムの無いＰＳＳを調製する。全ての溶液を９５％０，
１５％ＣＯ２で曝気して叶■を７４とする。実験は３７
℃で行う。

なお、試験化合物のストック溶液は、毎日調製した。化
合物は水またはＤＭＳＯに溶解した。

組織調製： 生後約１４ａ間の正常血圧の雄ラット（ウィスター・キ
ョート）をＣＯ、で殺し、直ちに胸大動脈と門脈を取出
し、冷ＰＳＳに入れる。管腔から血液をリンスし、付着
した結合組織を注意して取出す。各大動脈から約４ｍｍ
幅のリングを切り取る。

管腔にワイヤを挿入し、ＰＳＳでぬらした濾紙の上にリ
ングをゆっくりところがせて、内皮を機械的に除去する
。大動脈リングを、組織ホルダーに付属したステンレス
鋼の組織ワイヤに取付ける。

肛門から約２ｃｍに延びる門脈の無傷区域を、組織ボル
ダ−の縦方向に取付けろ。組織を個々の２０ｘＱ器官室
につるし、組織長さの調節用ミクロメータおよびグラス
（Ｇ　ｒａｓｓ）Ｆ　Ｔ　、　０３力変換器と接続する
。グラス・モデル（Ｇ　ｒａｓｓ　　Ｍｏｄｅｌ）　７
　Ｄポリグラフで機械的応答を記録する。

試験化合物は以下の通りである。

表１（血管拡張剤の基本作用機構） ル、ミノギンノル、ミノキンジ ル硫酸塩、５Ｑ３２８４４、（ト ランス）−４−アミノ−３，４ ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２ ２−ジメチル−２８−１−ベン ゾピラン−６−カルボニトリル グアニル酸　　Ｎａニトロプルシド、ニコラン実験記録
： ラット門脈区域を１〜２時間の平衡状態期間にわたり、
０．５９の前負荷まで徐々に伸張する。自発的けいれん
の頻度および高さが安定すると、プロプラノロール（ｌ
μＭ）を加え、試験化合物の累積濃度応答曲線を得る。

けいれん高さおよび頻度の一定状態の減少が、次の濃度
が加わる前に到達する。

効果の評価： けいれんのピークで、門脈区域による活力発現が認めら
れる。活力に対する各化合物の効果を、化合物が無い場
合の活力と比較して評価する。５０％の最大抑制力が得
られる濃度で、ＩＣ５゜値を測定する。さらに、薬物添
加後５分のけいれん回数をかぞえ、基底（試験化合物な
し）からの割合変化を測定して、けいれんの相対頻度を
測定する。

次に、けいれん頻度の抑制率％で、効果を評価する。デ
ータは平均値±ＳＥＭで示す。

結果 ラット門脈における応答： カリウム管活性剤は濃度に依存して、ラット門脈におけ
る自発的機械的応答を抑制する（表１および第１図参照
）。門脈における自発的機械的活動は、大動脈のフェニ
レフリン収縮の場合よりしクロマカリムおよびビナンジ
ルに対する敏感性か少し人キリ、門脈はニコランジルお
よびニド（！ブルント・ナトリウＪ・に対・ｔ’　ａ　
敏感性か小さい。加えて、ニトロプルノド・ナトリウム
は１１００Ｉｚ以下の濃度においてら、けいれん高さを
完全には抑制しなかっ）為　８−ブロモ環式ＧＭＰ、　
　ミノキシジル、クロマカリム代謝産物およびＳＯ２２
８４４に対する応答の敏感性は、２つの組織において同
じである。

表■（各種血管拡張剤によるラ−／　ト門脈での自発的
機械的活動の抑制） クロマカリム ビナンジル ニコランジル　　　　　　　　　　５．１ミノキンジル
　　　　　　　　　１５０ＳＱ３２８４４　　　　　　
　　　３８ニトロプルシド・ナトリウム　　　０．０４
２１′８−ブロモ環式ＧＭＰ　　　　　　４３注） ａ：りＯマカリムおよびビナンジルを除く全働筋の４つ
の累積濃度応答曲線の弔均値士ＳＥＭ（Ｎ＝５） ｂ：５０％の最大抑制率が達成されるときのＩＣ５ｎニ
トロブルンド・ナトリウム以外の試験化合物は濃度に依
存して、けいれん高さを低下させるのに必要なほぼ同じ
濃度で、けいれん頻度を低下する。ニトロプルシド・ナ
トリウムは濃度の増加に伴ってけいれん頻度を高める。

門脈の自発的機械的活動は、ペースメーカーが付随する
脱分極に応答して、電位依存力ルンウム管の開口によっ
て生じると思われる。従って、門脈は電位依存管でのカ
リウム管活性剤による過分極の影響を研究するのに良好
なモデルを提供する。

カリウム管活性剤の抑制効果には、けいれん頻度の付随
低下と共にけいれん高さの用猜依存低下を包含する。活
動の減少は、ペースメーカーの脱分極効果を妨げて、電
位依存カルシウム管の有効な巡断に導くカリウム管活性
剤の過分極作用に基づくものと思われる。またこの過分
極は、平滑筋膜か閾値に到達するのに必要な時間を増大
せしめ、これによってけいれん頻度を低下させる。クロ
マカリム、ピナンジル、ミノキンジルおよび５Ｑ３２８
４４は、大動脈お上び門脈において同じ効力を示す。ニ
トレート特性を持つカリウム管活性剤のニコランジル、
およびニトロプルノド・ナトリウｌえの効力の減少によ
り、グアニル酸ツクラーゼは大動脈より門脈の弛緩にお
けろ機能性が少ないことが示されろ。興味のある点は、
ニド〔１プルシド・ナトリウムが実際に、けいれん高さ
の低ＦとＪ（にけいれん頻度の増大を起すことである。

グアニル酸サイクラーゼの活性化を迂回４−る８−ブ〔
ｌモ環式Ｇ　Ｍ　Ｐは、２つの血管において同じ効力を
示し、かつけいれん頻度および高さを低下する。

結論 すいれん高さの抑制は、試験化合物の活性を賦活するカ
リウム管の指標である。

第１図に、ラット門脈における自発的活動発現の抑制を
示す累積濃度応答曲線が示されている。

クロマカリム（・）とピナンノル（■）は実質的に効力
が等しく、これに対してニコランジル（ム）、８ブロモ
環式ＧＭＰ（８−ＢｒｃＧＭＰと略す）（ロ）、５Ｑ３
２８４４（○）およびミノキシジル（◆）の効力が記載
されている。なお、ニトロプルノド・ナトリウム（Ｎａ
ＮＰと略す）（◇）は、１００μＭの濃度でも活動発現
を６０％以上に抑制することはできなかった。第２図に
、自発的収縮の頻度の影響を示す累積濃度応答曲線が示
されている。ここでの記号は、第１図の場合と同じであ
る。ニトロプルノド・ナトリウムを除いて、全ての化合
物は濃度に関連して、収縮頻度を低下せしめる。データ
は各ラットの４つの血管の平均値±ＳＥＭでプロットし
た。

本発明の目的を達成するため、使用しうる有効なカリウ
ム管活性剤としては、ラット門脈での自発的機械的活動
の抑制において２μＭ以下のＩＣ５゜を何するクロマカ
リムおよびビナンジルが含まれ、それぞれ５．１μＭお
よび１５０μＭのＩＣ５，を有するニコランジルおよび
ミノキンジルは除かれる。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例１ ビナンジルを紅白注射、動脈血管造影法または静脈注射
て投与ずろのに用いる注射液を以下の丁順で製造する。

灰分 ビナンジル　　　　　　　　　　・・・・・５０肩９メ
チルパラベン　　　　　　　　　・・・　５ｍｙプロピ
ルパラベン　　　　　　　　・・・・・　＞ｍｙ塩化ナ
トリウム　　　　　　　　・・・・・２５ｇ注射用水（
十分量）　　　　　　　・・・・・・　５ｔ：１１記ピ
ナンノル、保σ剤および塩化ナトリウムを３Ｑの注射用
水に溶解し、次いて全容量を５＋２とする。溶液を殺菌
フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、殺菌
ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、１５０ｕｆ２の注射
液当り７５＋ｇの活性成分濃度を含有する。

この注射液は、冠閉塞中および／または再潅流期間中に
投与すると、冠閉塞中の心筋壊死を抑制したり、心臓機
能を改善するのに好適に使用できる。

実施例２ 実施例１において、使用ずろカリウム管活性剤がクロマ
カリムである以外は同様にして、虚血および／または再
潅流中の心筋細胞壊死を抑制したり、心筋機能を改善す
るのに用いる注射液を製造する。

実施例３ 心筋虚血および再潅流中の心筋細胞壊死を抑制したり、
心筋機能を改善するのに用いられ、経口投与に好適にピ
ナシジル製剤を以下に示す。

５０ｕのピナシジルをそれぞれ含有する１０００個の錠
剤を下記成分から製造する。

成分 ピナシジル コーンスターチ ゼラチン ・・・・・　５０ ７．５ アビセル（Ａｖｉｃｅｌ、微結晶セルロース）・・・・
・２５ ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・２．５上記ビ
ナノノルおよびコーンスターチをゼラチンの水溶液と混
合し、混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセ
ル、次いてステアリン酸マグネシウムを粗砕しなから混
和する。これをタブレゾト成形機にて打錠し、５０．ｕ
の活性成分をそれぞれ含ａ、１−る１０００個の錠剤を
形成する。

実施例４ 実施例３にむいて、ピナンジルの代わりにクロマカリム
を用いる以外は同様にして、心筋虚血および再ａ流中の
心筋細胞壊死を抑制したり、心筋機能を改善「るのに用
いる錠剤を製造する。

実施例５ 心筋虚血および再潅流中の心筋細胞壊死および心臓機能
に対するピナシジル、クロマカリムおよびニコランジル
の効果を評価するため、以下に示す実験を行った。

友人 虚血後の壊死および機能に対するカリウム管活性剤のピ
ナンノルおよびＢＲＬ３４９１５（クロマカリム）の効
果を評価するため、単離し、緩衝剤で潅流したラットの
心臓を用い、全ての実験において、雄のスプラーグーダ
ウレイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａ實ｅｌｙ）ラット
（４５０〜５５０９）を使用する。ラットに３０　、ｏ
／ｋｇ（ｉ、ｐ、）のベントバルヒタール・ナトリウム
で麻酔をかける。ラットに管を挿入し１、■ヘパリン（
１０００ｕ／に９）で処置する。機械的に通気しながら
、大動脈に逆方向カニユーレを挿入して、その場でラッ
トの心臓をａ流ずろ。次いで心臓を切除し、直ちにラン
ゲルドルフ（Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆ「）装置に移し、そ
こでクレブス−ヘンセライト（Ｋ　ｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ
ｓｅｌｅｉｔ）緩衝剤（１，２５ｍＭのＣａｃＱｔ）に
より一定圧力（８０ｍｍＨｇ）下で潅流する。

次に金属カニユーレに取付けた食塩水充填ラテックスバ
ルーンを左心室に挿入し、左心室収縮期おいて発現圧力
（Ｌ　Ｖ　Ｄ　Ｐ）測定用のスタットハム（ＳＬａｔｈ
ａｍ）圧力変換器に接続する。心臓を１５分間平衡状態
とし、このとき拡張終期圧（ＦＤＰ）を５ｍｍＨｇに調
整し、これを５分間維持する。次いで、虚血曲機能、薬
物投与前機能（ＨＩｔＸＬＶＤＰ／１０００）、心拍数
、および冠血胤（体外電磁ｄジｎプローブ、カロリナ・
メディカル・エレクトロニクス、Ｎ、Ｃキング）を測定
する。

い−）たん活線（ｂａｓｅｌ　１ｎｅ）測定を行うと、
心臓を４つのグループに分ける（それぞれｎ＝４〜６）
。

グループｌ：ビヒクル受容心臓、グループ２：１゜ｌＯ
または１００μＭのピナシジル受容心臓、グループ３：
ｌよたは７μＭのＢＲＬ３４９１５、グループ４・１．
ＩＯまたは１００μＭのニコランジル受容心臓。各心臓
に潅流緩衝器でそれぞれの処置を１０分間行い、このと
き時間関数および流量パラメーターを再度測定する。次
に、潅流を２５分間停＋ｈＬ、て、すべての心臓を完全
な虚血状聾と４−ろ。次いて、通常の非薬物処置緩衝剤
で再、清流を始める。再潅流を３０分間維持し、このと
き時間流量および機能パラメーターを再度測定する。

再ａｔ＆流出液への乳酸脱水素酵素（ＬＤ）−［）放出
を測定するが、これは心筋細胞死または壊死の測定であ
る。再４流、拘縮の緩和（低拡張終期圧）およびＬ　Ｉ
）　Ｉ−１放出中の機能回復により、虚血の厳しさを判
定する。

結果 使用した化合物の全てはカリウム管活性剤であることが
示され、それらの効力の順位は以下の通りである。ＢＲ
Ｌ３４９１５＞ビナンジル〉ニコランジル。このことは
第１および２図に示され、該図において、自発的に収縮
するモルモットの門脈は、本発明で用いるカリウム管活
性剤によって弛緩されている。けいれん高さの抑制は、
カリウム管がこれらの化合物の活性を賦活４−る指標で
ある。

ピナンジルは１および１００μＭ濃度で、顕著な抗虚血
活性を全く示さず、１００μＭ用１ては、毒性作用の傾
向（機能上虚血低下ｒＷｒに）が現われる。

ＩＯμＭａ度で、ピナシジルは有意的に虚血後の心機能
を改存し、かつ再准流の拡張終期圧（ＦＤＰ）を低下せ
しめる（拘縮）。これらのデータは第３図に示される。

ピナシジルは使用用量において、乳酸脱水素酵素（ＬＤ
Ｈ）放出で認められるように、有１色的には壊死を低下
仕しめないが、その軽減傾向はある。ニコランジルは、
その使用用量のいずれにおいてしその効果は認められず
、１０μＭＯ）ニコランジルのデータは第３図に示され
る。第、１図において、７μＭのクロマカリム（ＢＲＬ
３４９１５）の同じデータが示されている。この場合、
再潅流およびＬ　Ｄ　Ｈ放出中の心筋機能は改善され、
これによって、壊死は低下する。従って、有効なカリウ
ム管活性剤のピナシジルおよびクロマカリムは厳しい虚
血を低ド仕しめ、かつ虚血後の機能回復を改善すること
かできる。このことは、冠動脈バイパスや＋に植手術並
びに他の冠再疎通を受けている低音にとって８■要であ
る。また、このことは、多種の狭心症の場合と同様な一
時的虚血のエピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）を受けている
患行にとってら重要である。

【図面の簡単な説明】

第１〜４図は本発明による薬理効果を示すグラフであっ
て、第１図はラット門脈における自発的活動発現の抑制
を示す累積濃度応答曲線のグラフ、第２図は自発的収縮
の頻度の影響を示す累積濃度応答曲線のグラフ、第３図
はビヒクル、ニコランジルおよびピナシジルのそれぞれ
の、拡張終期圧（ＦＤＰ）、再池流機能および乳酸脱水
素酵素（ＬＤＨ）放出のグラフ、および第、１図はビヒ
クルおよび濃度ｌμＭ、７μＭのクロマカリム（ＲＲＬ
３４９１５）のそれぞれの、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）
放出および再凛流機能のグラフである。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーボレイテゾド 代理　人　弁理士　青　山　葆　外１名ＦＩＧ、　１ ０−Ｍ ：！崖　（−１０ＱＭＩ ＦＩＧ、　２ １０１、ＩＭ 主重つλｂ儂１艷　ｆｌａｇ　Ｍｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、心筋細胞壊死、虚血損傷および／または再潅流損傷
   の軽減または消失するために有効なカリウム管活性剤か
   ら成ることを特徴とする哺乳動物の心筋虚血および／ま
   たは再潅流中の心筋細胞壊死抑制ならびに心筋機能改善
   用組成物。 ２、動脈血管造影法により、または冠内注射、静脈注射
   もしくは経口投与で投与される請求項第１項記載の組成
   物。 ３、カリウム管活性剤が、ラット門脈における自発的機
   械的活動の抑制を示し、かつ約２μＭ以下のＩＣ＿５＿
   ０を有している請求項第１項記載の組成物。 ４、カリウム管活性剤が、ピナシジルまたはクロマカリ
   ムである請求項第１項記載の組成物。